專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由益母草、水蛭、黃芪等中藥組成的新組方在心腦血管病治療中的應(yīng)用及其制備方法，屬于中藥復(fù)方制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是由益母草、水蛭、黃芪等中藥組成的新組方，對(duì)心腦血管病具有獨(dú)特療效。
背景技術(shù)：
心腦血管病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病。在我國(guó)，心腦血管病患者人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，年齡呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重的威脅著人民的健康和生活。由于目前尚缺乏理想的治療藥物，且化學(xué)藥物的濫用、不良反應(yīng)發(fā)生率高，人們對(duì)回歸大自然的渴望越來(lái)越強(qiáng)烈，更青睞于由天然植物組成的中藥。本發(fā)明結(jié)合中醫(yī)理論和現(xiàn)代藥理研究，將由益母草、水蛭、黃芪等中藥組成的新組方應(yīng)用于心腦血管病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公布了一種以天然植物為原料組成的應(yīng)用于治療心腦血管病的新組合物及其制備方法本發(fā)明所述的治療心腦血管病的藥物及其制備方法是按下述重量配比的原料制成的藥劑益母草1-20份水蛭1-10份黃芪1-20份本發(fā)明所述的一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法，其中益母草，包括益母草提取物；水蛭，包括水蛭提取物；黃芪，包括黃芪提取物。
本發(fā)明所述的一種治療心腦血管疾病的藥物，是指可應(yīng)用于臨床的各種藥物劑型，如注射劑(注射液、注射用粉針劑、大輸液)、丸劑、散劑、片劑、栓劑、顆粒劑、膜劑、膠囊劑、滴丸劑、氣霧劑、微囊劑、膏劑、酒劑、糖漿劑、口服溶液劑。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(1)益母草提取物制備方法①取益母草若干，加3-10倍水煎煮，過(guò)濾，收集濾液；②減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.5，加水稀釋至含水量約為20-50％；③加2-5倍量60-100％乙醇，靜置，過(guò)濾；④減壓回收乙醇，濃縮，過(guò)濾；⑤加入活性炭脫色，得益母草提取物。
(2)水蛭提取物制備方法①取水蛭干燥全體，粉碎成粗粉；用3-10倍量30-90乙醇40-80℃溫浸1-5小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液。
②濃縮濾液，加0.1-1.0％針用活性炭，煮沸，過(guò)濾，收集濾液。
③將上述濾液用微孔濾膜超濾，收集濾液，減壓干燥，得水蛭提取物。
(3)黃芪提取物制備方法①取黃芪，加3-10倍水煮沸1-4小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液；②濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)40-90％，靜置，過(guò)濾，收集濾液；③減壓回收乙醇，加注射用水稀釋，過(guò)濾；④加活性炭，煮沸，過(guò)濾，用2％氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至4-9，煮沸，過(guò)濾，濃縮，干燥，得黃芪提取物。
(4)取益母草提取物、水蛭提取物、黃芪提取物，用一定量的注射用水溶解，過(guò)濾，得藥液。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1益母草5份水蛭1份黃芪10份實(shí)驗(yàn)例2益母草10份水蛭1份黃芪10份實(shí)施例3(1)益母草提取物制備方法①取益母草若干，加8倍水煎煮，過(guò)濾，收集濾液；②減壓濃縮至相對(duì)密度為1.36-1.38，加水稀釋至含水量約為35％；③加3倍量95乙醇，靜置，過(guò)濾；④減壓回收乙醇，濃縮，過(guò)濾；⑤加入0.2％活性炭脫色，得益母草提取物。
(2)水蛭提取物制備方法①取水蛭干燥全體，粉碎成粗粉；用8倍量50％乙醇60℃溫浸2小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液。
②濃縮濾液，加0.5％針用活性炭，煮沸，過(guò)濾，收集濾液。
③將上述濾液用0.45um微孔濾膜超濾，收集濾液，減壓干燥，得水蛭提取物。
(3)黃芪提取物制備方法①取黃芪，加6倍水煮沸1.5小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液；②濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)75％，靜置，過(guò)濾，收集濾液；
③減壓回收乙醇，加注射用水稀釋，過(guò)濾；④加0.15％活性炭，煮沸5min，過(guò)濾，用2％氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至7.5，煮沸，過(guò)濾，濃縮，干燥，得黃芪提取物。
(4)取益母草提取物、水蛭提取物、黃芪提取物，用一定量的注射用水溶解，過(guò)濾，得藥液。
藥理研究本發(fā)明藥物具有益氣活血、祛瘀通絡(luò)之功能，用于治療心腦血管病，如冠心病心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞等。以下通過(guò)藥理試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的藥理作用作進(jìn)一步說(shuō)明(1)小鼠急性腦缺氧實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠60只，體重18-22g，隨機(jī)分成5組，每組12只。設(shè)為空白對(duì)照組、本發(fā)明藥物高中低劑量組(4.0g/kg、2.0g/kg、1.0g/kg)、舒血寧陽(yáng)性對(duì)照組。腹腔給藥7天后，斷頭，記錄小鼠斷頭后張口次數(shù)及喘息時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物與舒血寧均能明顯延長(zhǎng)小鼠斷頭張口次數(shù)及喘息時(shí)間，與空白對(duì)照組比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本發(fā)明藥物高劑量組效果優(yōu)于舒血寧組，中劑量組與舒血寧組相當(dāng)，表明本發(fā)明藥物腹腔給藥后能提高小鼠小鼠耐急性缺氧能力，保護(hù)腦組織缺氧損傷，改善腦能量代謝。(2)體內(nèi)抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)健康家兔30只，體重2.0～2.5kg，雌雄均用，隨機(jī)分成5組，每組6只，即等體積空白溶液組、1.0、2.0、4.0g/kg的本發(fā)明藥物組和1ml/kg的舒血寧注射液組。上述各組均以5.0mL/kg體重經(jīng)耳緣靜脈注射給藥。給藥前取血一次，給藥后10、30、60、90和120min分別取血，制備PRP和PPP，觀察藥物靜脈注射后對(duì)PAF誘導(dǎo)血小板聚集功能的影響。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物靜脈注射后，劑量為1.0mg/kg時(shí)對(duì)PAF誘導(dǎo)的血小板聚集功能無(wú)明顯抑制作用，2.0mg/kg時(shí)，于注射后30和60min明顯抑制PAF引起的血小板聚集，4.0mg/kg時(shí)，于注射后10min起效，于60min達(dá)最大抑制作用，抗PAF作用持續(xù)至90min；1ml/kg的舒血寧注射液的作用特點(diǎn)與4.0mg/kg的本發(fā)明藥物相似。注射后60min，8.0mg/kg(臨床劑量的20倍)本發(fā)明藥物的抗PAF作用強(qiáng)度明顯高于1ml/kg舒血寧注射液組。
(3)電刺激大鼠頸動(dòng)脈血栓形成試驗(yàn)雄性SD大鼠50只，體重190～230g，隨機(jī)分成5組，每組10只，即空白溶液組(等體積)、1.0、2.0、4.0g/kg的本發(fā)明藥物組和1ml/kg的舒血寧注射液組。上述各組均以0.2ml/100g體重腹腔注射(ip)，1次/d，共2次，于末次給藥30min后，應(yīng)用Charlton等方法(Charlton PA，F(xiàn)aint RW，Bent F，Bryans J，Chicarelli-Robinson I，Mackie I，Machin S，Bevan P.Evaluation of a low molecular weight modulator of human plasminogen activatorinhibitor-1 activity.Thrombosis and Haemostasis，1996，75(5)808-15)并加以改良，即用30mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉大鼠，分離左頸總動(dòng)脈，測(cè)定正常血流量；藥物再以0.2mL/100g體重經(jīng)股靜脈注射，10min后置兩根銀制電極于血管兩端，間距0.5cm，電極及血管下襯一絕緣薄膜，通以1.5mA直流電連續(xù)刺激7min，同時(shí)用5MHz點(diǎn)式超聲探頭，連續(xù)測(cè)量刺激部位遠(yuǎn)心端的血流量。從刺激開(kāi)始至血流量為零的時(shí)間間隔，代表血管栓塞時(shí)間(occlusion time，OT)，此為血栓形成時(shí)間。若60min內(nèi)血管仍開(kāi)放，則以60min作為記錄終點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Student t-檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物靜脈注射后，呈劑量相關(guān)性明顯延長(zhǎng)電刺激大鼠頸動(dòng)脈的血栓形成時(shí)間；1ml/kg舒血寧注射液組的血栓形成時(shí)間與4.0mg/kg本發(fā)明藥物的相當(dāng)。
(4)溶栓試驗(yàn)雄性SD大鼠50只，體重240～280kg，隨機(jī)分為5組，每組10只，即等體積的空白溶液組、1.0、2.0、4.0g/kg的本發(fā)明藥物組和1ml/kg的舒血寧注射液組。改良Charlton等方法，即用30mg/kg的戊巴比妥鈉ip麻醉大鼠，分離大鼠左頸總動(dòng)脈，置兩根銀制電極(間距0.8cm)，超聲探針置遠(yuǎn)心端。用電刺激器以2mA的直流連續(xù)刺激大鼠頸動(dòng)脈5min。用超聲波雙向血流儀連續(xù)探測(cè)頸動(dòng)脈血流量。以血流量降低為刺激前的50％作為血栓形成。
根據(jù)Tomihisa等方法(Tomihisa K，Masso K，Seiji K，Hiroshi G，Toichi T，Yoshiki Y，Chuichi K.Thrombolysis with intracoronary administration ofYM866，a novel modified tissue-type plasminogen activator，in a canine model ofcoronary artery thrombosis.Japan J Pharmacol，1993，63(7)319-325)，以刺激結(jié)束后至血流量降低為刺激前的50％所需的時(shí)間定為血栓形成時(shí)間。形成血栓后20min，上述各組分均經(jīng)股靜脈一次性注射，觀察給藥后1h內(nèi)血管再通情況；該段時(shí)間內(nèi)，若血管沒(méi)有再通，則認(rèn)為再通失敗。若再通，則繼續(xù)觀察血管開(kāi)放狀態(tài)1h。以≥50％或≤25％的刺激前血流量者判定為持續(xù)再通或繼后的再栓塞；再通后1h內(nèi)，每只動(dòng)物的頸動(dòng)脈血流量以刺激前血流量為基線可分為≥50％，＞25％至＜50％，和≤25％。頸動(dòng)脈血管開(kāi)放程度分別為(1)持續(xù)栓塞(persistent occlusion，PO)無(wú)再通；(2)再通與再栓塞交錯(cuò)出現(xiàn)(cyclic reflow，CR)；(3)再通后持續(xù)開(kāi)放(persistentpatency，PP)再通后無(wú)再栓塞。
結(jié)果表明，1.0mg/kg本發(fā)明藥物組的栓塞血管與空白溶液組相似，均無(wú)一再通，2.0、4.0mg/kg本發(fā)明藥物組及舒血寧注射液組組的血管再通率分別為30、60和60％；2.0mg/kg本發(fā)明藥物組的血管再栓率為66.7％，4.0mg/kg本發(fā)明藥物組的再栓率與1ml/kg舒血寧注射液組相當(dāng)，均為50％。再通后1h內(nèi)，血管開(kāi)放狀態(tài)表現(xiàn)為，空白溶液組均持續(xù)栓塞；1ml/kg的舒血寧注射液組的血管開(kāi)放狀態(tài)分值與4.0mg/kg4的本發(fā)明藥物組相當(dāng)。
(5)抗心肌缺血實(shí)驗(yàn)Wistar大鼠體重230-270g，雄性50只，隨機(jī)分成5組，分為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、本發(fā)明藥物高中低組(4.0、2.0、1.0g/kg)、舒血寧陽(yáng)性對(duì)照組，腹腔給藥7天后，全部大鼠用20％烏拉坦0.6ml/100g腹腔注射麻醉后從頸背正中央切開(kāi)皮膚，行椎板切開(kāi)術(shù)，術(shù)后縫合肌肉和皮膚，將大鼠仰臥于記錄臺(tái)上，用針形電極插入四肢皮下記錄心電圖，心S-T段、T波、Q-X/Q-T比值作觀察指標(biāo)。從尾靜脈注入生理鹽水PPT(垂體后葉素)2u/kg，20s注射完畢。從注射PPT起30s、1、2、4、6、8與10min時(shí)記錄心電圖。
結(jié)果表明模型對(duì)照組大鼠用PPT后立即出現(xiàn)心率減慢，II、III和avF導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)T波高聳，TIII高度一般在30mv以上；Q-X/Q-T比值增大，一般超過(guò)50％；S-T段上移超過(guò)0.05mv，符合急性心肌缺血心電圖變化。本發(fā)明藥物高中劑量組心電圖S-T段、T波、Q-X/Q-T比值與模型對(duì)照組相比均有顯著的改善(P＜0.05)，但與空白對(duì)照組、舒血寧陽(yáng)性對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表明本發(fā)明藥物具有明顯的抗心肌缺血作用，其效果與陽(yáng)性藥舒血寧相當(dāng)。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法，其特征在于，在治療心腦血管病方用的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法，其特征在于，是按下述重量配比的原料制成的藥劑益母草1-20份、水蛭1-10份、黃芪1-20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法，其特征在于，其中益母草，包括益母草提取物；水蛭，包括水蛭提取物；黃芪，包括黃芪提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法，其特征在于，可應(yīng)用于臨床的各種藥物劑型，如注射劑(注射液、注射用粉針劑、大輸液)、丸劑、散劑、片劑、栓劑、顆粒劑、膜劑、膠囊劑、滴丸劑、氣霧劑、微囊劑、膏劑、酒劑、糖漿劑、口服溶液劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的一種治療心腦血管病的藥物及其制備方法包括以下步驟(1)益母草提取物制備方法①取益母草若干，加3-10倍水煎煮，過(guò)濾，收集濾液；②減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.5，加水稀釋至含水量約為20-50％；③加2-5倍量60-100％乙醇，靜置，過(guò)濾；④減壓回收乙醇，濃縮，過(guò)濾；⑤加入活性炭脫色，得益母草提取物；(2)水蛭提取物制備方法①取水蛭干燥全體，粉碎成粗粉；用3-10倍量30-90乙醇40-80℃溫浸1-5小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液；②濃縮濾液，加0.1-1.0％針用活性炭，煮沸，過(guò)濾，收集濾液；③將上述濾液用微孔濾膜超濾，收集濾液，減壓干燥，得水蛭提取物；(3)黃芪提取物制備方法①取黃芪，加3-10倍水煮沸1-4小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液；②濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)40-90％，靜置，過(guò)濾，收集濾液；③減壓回收乙醇，加注射用水稀釋，過(guò)濾；④加活性炭，煮沸，過(guò)濾，用2％氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至4-9，煮沸，過(guò)濾，濃縮，干燥，得黃芪提取物；(4)取益母草提取物、水蛭提取物、黃芪提取物，用一定量的注射用水溶解，過(guò)濾，得藥液。
全文摘要
本發(fā)明涉及由益母草、水蛭、黃芪等中藥組成的新組方在心腦血管病治療中的應(yīng)用及其制備方法，屬于中藥復(fù)方制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是由益母草、水蛭、黃芪等中藥組成的新組方，具有益氣活血、祛淤通絡(luò)之功效，對(duì)心腦血管病具有獨(dú)特療效。藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物能保護(hù)小鼠腦組織急性缺血，明顯延長(zhǎng)小鼠斷頭后張口次數(shù)及喘息時(shí)間；具有抗血小板聚集作用，能延長(zhǎng)電刺激大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成時(shí)間，并能溶解血栓；且具有明顯抗心肌缺血實(shí)驗(yàn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1843404SQ20051006341
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日
發(fā)明者孫毅, 高紅, 王曉玲, 張健 申請(qǐng)人:孫毅