專利名稱：六種用于阿片類成癮戒毒治療的化學(xué)組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及六種化學(xué)物質(zhì)組合物及其制取方法。
阿片類藥物濫用成癮(吸毒)在世界許多地方流行，嚴(yán)重影響生產(chǎn)發(fā)展和社會安定，現(xiàn)時又與愛滋病流行密切相關(guān)，成為當(dāng)代社會棘手問題。
海洛因等阿片類藥物濫用后易產(chǎn)生耐受性(需要不斷提高劑量來維持原先的藥效)，以及生理(身體)和心理(精神)依賴性。一旦中斷吸毒或突然減少用量，8至12小時即出現(xiàn)戒斷癥狀出汗、腹瀉、流鼻涕、流眼淚、打哈欠、焦慮煩躁；以及戒斷體征體毛豎起，瞳孔散大，血壓上升，脈搏加快等。一般在中斷吸毒的頭三天特別嚴(yán)重。海洛因等成癮的全面治療包括戒毒治療，康復(fù)措施和后續(xù)隨訪監(jiān)督的防復(fù)吸工作。戒毒治療是全面治療的第一個階段，目的是使成癮者解脫中斷吸毒所產(chǎn)生的戒斷癥狀和體征，從而能擺脫使用毒品，為矯正依賴性行為打下基礎(chǔ)。
有效的戒毒藥物必須同時符合三個條件1.效能明確，能逐日減輕并消除戒斷癥狀與體征；2.起效快，具備明確控制戒斷癥狀的時效作用關(guān)系；3.安全，不產(chǎn)生重大不良反應(yīng)與合并癥。目前基本符合上述條件的戒毒藥物有二大類1.腎上腺能α2-受體激動劑鹽酸苯氨咪唑啉(即可樂寧Clonidine)等；2.阿片μ受體激動劑或部分激動劑美沙酮(methadone)，LAAM(L-α-acetylmethadol，在美國化學(xué)文摘CA中的化合物編號為1477-40-3)和丁丙諾啡(buprenorphine)等。此外還有一些中草藥戒毒治療制劑，它們主要含東莨菪堿，療效并不確切。從四十多年世界各國包括我國海洛因戒毒治療的臨床資料分析來看，對海洛因等毒癮嚴(yán)重者控制其頭三天戒斷癥狀效果最強(qiáng)的藥物是美沙酮，其次是LAAM，再次是丁丙諾啡。然而這三種戒毒藥有一個致命的弱點(diǎn)，它們本身也具有成癮性，可產(chǎn)生耐受性和依賴性，即它們本身可以從戒毒藥轉(zhuǎn)化為濫用藥品(毒品)，因此影響了它們的使用。
本發(fā)明的目的是提供二種通過化學(xué)方法制取的物質(zhì)分別與美沙酮，LAAM或丁丙諾啡配伍制成復(fù)方制劑，既不影響美沙酮等藥物在戒毒治療中的療效，又能拮抗美沙酮等藥物耐受性和依賴性的發(fā)生。這兩種化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)名稱以及它們在美國化學(xué)文摘CA中的化合物編號如下1.U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl〕-benzeneacetamidehydrochloride；〔67198-13-4〕2.U-69，593N-methyl-N-〔7-(1-cpyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-y1〕-(5α，7α，8β)-(-)-benzene-acetamide hydrochloride；〔96744-75-1〕U-50，488和U-69，593都是阿片Kappa1受體的選擇性激動劑，在劑量為每千克體重0.6至1.2毫克，即體重70千克成人每日劑量為42至84毫克的條件下，它們具有鎮(zhèn)痛作用，但是同時具有焦慮，煩躁，引起幻覺和擬精神病等嚴(yán)重副作用，限制了它們作為鎮(zhèn)痛藥在臨床上的用途，故一直作為實(shí)驗(yàn)室試劑，作為研究阿片Kappa1受體的工具藥而存在。我們發(fā)現(xiàn)U-50，488和U-69，593分別在其千分之一鎮(zhèn)痛劑量的條件下，在以豚鼠為模型的動物實(shí)驗(yàn)中，分別與美沙酮、LAAM或丁丙諾啡同時腹腔注射，既不影響美沙酮，LAAM或丁丙諾啡的抗傷害性感受作用，而且可以拮抗美沙酮等耐受性和戒斷癥狀的產(chǎn)生。由于U-50，488或U-69，593所用劑量極低，僅為其鎮(zhèn)痛效應(yīng)劑量的千分之一，我們推測不會產(chǎn)生致幻覺和擬精神病等嚴(yán)重不良反應(yīng)；同時由于在阿片受體亞型的分布和比例上，豚鼠大腦與人的大腦極為相似，阿片Kappa1受體均占阿片受體總量的30％以上。因此我們有意將豚鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果向人體擴(kuò)大，按新藥申報審批程序，繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。
本發(fā)明涉及的六種化學(xué)物質(zhì)組合物的配方(重量比)組成及其商品名如下1.復(fù)方美沙酮1號 U-50，488美沙酮等于1∶2502.復(fù)方美沙酮2號 U-69，593美沙酮等于1∶2003.復(fù)方LAAM1號U-50，488LAAM等于12504.復(fù)方LAAM2號U-69，593LAAM等于1∶2005.復(fù)方丁丙諾啡1號U-50，488丁丙諾啡等于1∶126.復(fù)方丁丙諾啡2號U-69，593丁丙諾啡等于1∶10上述配方中，美沙酮和丁丙諾啡在國內(nèi)已有定點(diǎn)廠家生產(chǎn)，按一類精神藥品管理。LAAM制取方法成熟。美沙酮，LAAM和丁丙諾啡均可通過合法途徑取得。U-50，488和U-69，593，可從美國ResearchBiochemicals(Natick MA)公司購取，也可購買有關(guān)專利使用權(quán)自己合成，值得一提的是U-50，488的化學(xué)合成方法美國專利US Pat.4,145,435(Cl.424-274；CO7D207/06)在1996年3月20日專利保護(hù)期屆滿。故本發(fā)明具有實(shí)用性和可操作性。
實(shí)施例1復(fù)方美沙酮1號片劑的制取美沙酮250克，U-50，4881克，加入適量賦型劑，混合均勻，壓制成250,000片，每片含美沙酮1毫克，U-50，4880.004毫克，即得產(chǎn)品。
實(shí)施例2.復(fù)方美沙酮2號片劑的制取美沙酮200克，U-69，5931克，加入適量賦型劑，混合均勻，壓制成200,000片，每片含美沙酮1毫克，U-69，5930.005毫克，即得產(chǎn)品。
實(shí)施例3.復(fù)方美沙酮1號替代遞減法用于海洛因成癮戒毒治療給藥方法為每日口服一次，監(jiān)督成癮者當(dāng)面服下。遞減程序個別化，大多數(shù)可以在15至20內(nèi)停藥。例如對海洛因每日用量在1克以上的成癮者，中斷吸毒后第一日服復(fù)方美沙酮1號40粒(共含美沙酮40毫克，U-50，4880.16毫克)，以后每日用量分別為30粒，25粒，20粒，16粒，13粒，10粒，9粒，8粒，7粒，6粒，5粒，4粒，3粒，2粒，1粒，最后完全停藥。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征在于由化學(xué)物質(zhì)U-50，488trans-3，4-dichloro-N-methyl-N-〔2-(1-pyrrolidi-nyl)-cyclohexyyl〕-benzeneacetamide hydrochloride與美沙酮(methadone)按1∶1000至1∶10的重量比組成復(fù)方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488為0.01毫克至1毫克，美沙酮為1毫克至100毫克；用于阿片類成癮戒毒治療或預(yù)防毒癮復(fù)發(fā)。
2.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征為由化學(xué)物質(zhì)U-50，488 LAAM(1-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10的重量比組成復(fù)方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488為0.01毫克至1毫克，LAAM為1毫克至100毫克。
3.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征為由化學(xué)物質(zhì)U-50，488與丁丙諾啡(buprenorphine)按1∶20至1∶1的重量比組成復(fù)方制劑；其成人每日劑量范圍U-50，488 0.01毫克至1毫克，丁丙諾啡由0.15毫克至1毫克。
4.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征為由化學(xué)物質(zhì)U-69，593(N-methyl-N-〔7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro〔4，5〕dec-8-yl〕-5α，7α，8β-(-)-benzeneacetamidehydrochloride)與美沙酮按1∶1000至1∶10的重量比組成復(fù)方制劑，其成人每日劑量范圍U-69，593為0.01毫克至1毫克，美沙酮為1毫克至100毫克，用于阿片類成癮戒毒治療或預(yù)防毒癮復(fù)發(fā)。
5.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征為由化學(xué)物質(zhì)U69，593與LAAM(I-α-acetylmethadol)按1∶1000至1∶10重量比組成復(fù)方制劑；其成人每日劑量范圍U-69，593為0.01毫克至1毫克，LAAM為1毫克至100毫克。
6.一種化學(xué)物質(zhì)組合物，其特征為由化學(xué)物質(zhì)U69，593與丁丙諾啡按1∶20至1∶1的重量比組成復(fù)方制劑；其成人每日劑量范圍U69，593為0.01毫克至1毫克，丁丙諾啡由0.15毫克至1毫克。
7.按照權(quán)利要求1，2或3所述組合物，其特征在于U50，488為其鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽以及與其它在藥學(xué)上可接受的酸所生成的鹽。
8.按照權(quán)利要求4，5或6所述組合手物，其特征在于U-69，593為其鹽酸鹽或磷酸鹽以及與其它在藥學(xué)上可接受的酸所生成的鹽。
9.按照樹利要求1、2、3、4、5或6所述組合物的各種制型，其特征在于供靜脈注射，肌肉注射或皮下注射用的粉針劑或水針劑，滴鼻用的溶液劑，肛門用栓劑，舌下含服用片劑，經(jīng)皮膚吸收用的貼劑等非口服用制劑，以及片劑，膠囊，口服液或其它口服用制劑。
10.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述配方，制備用于阿片類成癮戒毒治療或預(yù)防毒癮復(fù)發(fā)的各種復(fù)方制劑的方法，其特征在于按照上述配方中各種化學(xué)物質(zhì)的重量比，加入適量賦型劑，包括粘結(jié)劑，崩解劑，填充劑或潤滑劑混合均勻，制成權(quán)利要求9所述的各種制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物復(fù)合制劑，由二種阿片受體選擇性激動劑U-50,488和U-69,593，分別和美沙酮，LAAM或丁丙諾啡按一定比例配伍組成的復(fù)方制劑。該六種得方制劑，既保護(hù)美沙酮、LAAM和丁丙諾啡在阿片類成癮戒毒治療中，起效快，效能確切，能逐日減輕并消除戒斷癥狀與體癥的優(yōu)點(diǎn)，又能拮抗或降低美沙酮，LAAM和丁丙諾啡本身所引起的耐受性和依賴性，防止美沙酮等戒毒藥物轉(zhuǎn)化成濫用藥品(毒品)；并可用于毒癮復(fù)發(fā)的預(yù)防。
文檔編號A61K31/485GK1135334SQ95104919
公開日1996年11月13日 申請日期1995年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月10日
發(fā)明者莫黔英, 王聲俊, 宋暢 申請人:莫黔英