專利名稱：鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及了一種鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑及制備方法。
背景技術：
肽是人體中有廣泛生理活性的一類物質。鮭魚降鈣素就是肽類藥物中非常有效的一個，它是人類治療骨質疏松癥的首選藥物。它是一個由32個氨基酸組成的多肽。在人體中它是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素。鮭魚降鈣素的作用主要通過對骨骼、腎臟、腸道等靶器官的影響，以與甲狀旁腺素(PTH)相拮抗作用方式，發(fā)揮其保護骨骼，抑制骨的重吸收， 維持血鈣的平衡。臨床上多用于治療名種原因導致的骨質疏松癥和高鈣血癥。據(jù)最新研究資料指出，經(jīng)過全療程治療的患者90%已排除了骨質疏松的困擾。降鈣素作為藥物使用的有人、豬、鰻魚和鮭魚降鈣素四種，其中最有效(活性最高)的是鮭魚降鈣素。它是由32個氨基酸組成，其中1位和7位是半胱氨酸，并形成一個二硫鍵，分子量為3432道爾頓。其比活性為每毫克不低于4000國際單位。鮭魚降鈣素臨床上主要治療各種原因導致的骨質疏松癥和高鈣血癥，此外還適用于變形性骨炎、甲狀旁腺機能亢進癥、維生素D中毒以及痛性神經(jīng)營養(yǎng)不良癥或Sudeck氏病。多肽藥物水溶液一般較不穩(wěn)定，會影響藥品的質量，且其副作用大，特別是靜脈注射疼痛，病人順從性差，影響了治療效果。脂質體是一種雙分子層膜的微膠囊，結構類似于人體細胞，微膠囊直徑為幾百至幾千埃。脂質體作為藥物載體，可將藥物包裹后定向送至病變部位以提高藥物治療指數(shù)，能有效降低藥物的毒副作用，可顯著提高藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時減輕注射疼痛，有利于提高病人治療的順從性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高，副作用小，能有效降低藥物的毒副作用，可減輕注射疼痛，有利于提高病人治療順從性的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑及制備方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明通過下述技術方案得以解決
鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素1份、藥學上可接受的生物學載體4-15份、穩(wěn)定劑0. 5-2份、凍干保護劑2-10份。作為優(yōu)選，所述的藥學上可接受的生物學載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質。作為優(yōu)選，所述的藥學上可接受的生物學載體為人血清白蛋白。通過人血清白蛋白包被鮭魚降鈣素，可使病人大大減輕注射疼痛，有利于提高病人治療過程的順從性，提高治療效果。作為優(yōu)選，所述的穩(wěn)定劑為檸檬酸鈉、氯化鈉、油酸鈉、鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一種。作為優(yōu)選，所述的凍干保護劑為甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽、右旋糖苷中的任一種。上述技術方案所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的制備方法，方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于有機溶劑中，加入緩沖鹽溶液，直至完全溶解，調節(jié)其PH值為 3. 9-4. 5，密封保存，為有機相；
(2)將生物學載體白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，加入緩沖鹽溶液，定容，調節(jié)其PH 值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機相轉移至微射流儀中，在9000-40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入凍干保護劑，然后進行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質體冷凍干燥制劑。作為優(yōu)選，所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、 硼酸鹽緩沖液中的任一種。作為優(yōu)選，所述的緩沖鹽溶液為pH值為3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液。作為優(yōu)選，所述的有機溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、 二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種。作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為異丙醇和乙醇的混合溶劑，異丙醇與乙醇的體積比為 3 :1。本發(fā)明由于采用了以上技術方案，具有顯著的技術效果
本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性高，副作用小，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，同時減輕注射疼痛，有利于提高病人治療的順從性。凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運輸和貯藏。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述 實施例1
鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白10份、檸檬酸1份、甘露醇6份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入PH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，定容，調節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機相轉移至微射流儀中，在IOOOOPsi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入甘露醇，然后進行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質體冷凍干燥制劑。實施例2
鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白15份、檸檬酸2份、甘露醇10份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入PH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4.5的磷酸鹽緩沖液，定容，調節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機相轉移至微射流儀中，在20000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入甘露醇，然后進行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質體冷凍干燥制劑。實施例3
鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白4份、檸檬酸鈉0. 5份、天門冬氨酸3份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入pH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸鈉分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，定容，調節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機相轉移至微射流儀中，在40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入天門冬氨酸，然后進行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質體冷凍干燥制劑。穩(wěn)定性試驗 1、加速試驗
取3批樣品，模擬上市包裝，置溫度40°C 士2°C，相對濕度75%士5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取樣一次，測定各項考察指標，并與0月結果相比較，結果見表1-1。 表1-1注射用鮭魚降鈣素納米脂質體加速試驗結果
權利要求
1.鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素 1份、藥學上可接受的生物學載體4-15份、穩(wěn)定劑0. 5-2份、凍干保護劑2-10份。
2.根據(jù)權利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的藥學上可接受的生物學載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質。
3.根據(jù)權利要求2所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的藥學上可接受的生物學載體為人血清白蛋白。
4.根據(jù)權利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為檸檬酸鈉、氯化鈉、油酸鈉、鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一種。
5.根據(jù)權利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的凍干保護劑為甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽、右旋糖苷中的任一種。
6.一種如權利要求1-5所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的制備方法，其特征在于，方法如下(1)將鮭魚降鈣素溶于有機溶劑中，加入緩沖鹽溶液，直至完全溶解，調節(jié)其PH值為 3. 9-4. 5，密封保存，為有機相；(2)將生物學載體白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，加入緩沖鹽溶液，定容，調節(jié)其pH 值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機相轉移至微射流儀中，在9000-40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入凍干保護劑，然后進行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質體冷凍干燥制劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的任一種。
8.根據(jù)權利要求7所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為PH值為3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液。
9.根據(jù)權利要求6所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的有機溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種。
10.根據(jù)權利要求9所述的鮭魚降鈣素納米脂質體注射劑，其特征在于所述的有機溶劑為異丙醇和乙醇的混合溶劑，異丙醇與乙醇的體積比為3 :1。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，公開了一種注射用氯唑西林鈉脂質體制劑及其制備方法，其為粉針劑，是由藥學上可接受的生物學載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素1份、藥學上可接受的生物學載體4-15份、穩(wěn)定劑0.5-2份、凍干保護劑2-10份。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性高，副作用小，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運輸和貯藏。
文檔編號A61K38/23GK102327239SQ20111022957
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權日2011年8月11日
發(fā)明者傅苗青 申請人:傅苗青