專利名稱：光學活性二芐胺衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為藥物的有效成分等有用的光學活性二芐胺衍生物及其制備方法。
技術背景
近年來，因生活水平提高而伴隨的飲食向高熱量和高膽固醇型變化、肥胖、運動不足、老齡化等，造成患有血脂障礙(高脂血癥)和由此引起的動脈硬化性疾病的患者激增。 以Framingham研究為首的多項病因學研究表明，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇值與心臟病的發(fā)病率成正比，因此血脂障礙和動脈硬化的藥物治療將重點放在降低LDL膽固醇值上(非專利文獻I)。
高LDL膽固醇血癥是心血管疾病的重要風險因素之一，其治療方法隨著HMG-CoA 還原酶抑制劑(statins，他汀類藥物)的推出取得了飛躍性進步。然而，雖然他汀類藥物有力地降低了 LDL膽固醇，但心血管疾病引起的心臟意外、死亡率的降低仍停留在約30%。人們認為通過進一步降低LDL膽固醇可以進一步減輕心血管疾病引起的死亡風險，但是存在著他汀類藥物的高劑量給予會增加橫紋肌溶解癥的風險，而無法應用的問題。
因此，希望有一種與他汀類藥物的作用模式不同、并且具有強效的血中LDL膽固醇降低作用的藥物。
前蛋白轉化酶(PCs)是哺乳類的絲氨酸蛋白酶家族的成員，與細菌中的枯草桿菌蛋白酶、酵母中的kexin具有同源性。作為PCs之一的PCSK9 (前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型Proprotein Convertase Subtilisin/kexin 9)主要在肝臟中表達,分泌到細胞外，在肝細胞膜表面上與LDL受體結合，促進LDL受體向細胞內轉移。轉移到細胞內的LDL受體被細胞內器官分解。LDL受體具有將含LDL膽固醇的脂蛋白從循環(huán)血液中輸送至肝臟的功能，因此PCSK9蛋白的產生抑制了肝臟對血中LDL膽固醇的攝取，結果使血中 LDL膽固醇升高。實際上，已知在PCSK9基因中具有功能獲得型突變的人的血中LDL膽固醇水平高，與常染色體顯性高膽固醇血癥有關(非專利文獻2)。另一方面，在PCSK9基因中具有功能缺失突變的人的血中LDL膽固醇水平較低(非專利文獻3)。此外，動物級別顯示，肝臟的PCSK9基因缺失的小鼠的LDL膽固醇為低值(非專利文獻4)。
根據(jù)以上內容，認為通過抑制PCSK9蛋白的產生等來降低該蛋白量或者抑制 PCSK9蛋白的功能與LDL受體量的增加有關，進而與強效的LDL膽固醇降低作用相關。
在這種背景下，最近與PCSK9蛋白的功能抑制或產生抑制相關的研究日漸活躍。 例如，作為使用抗體或反義寡核苷酸的技術，報導了通過PCSK9的單克隆抗體來抑制PCSK9 蛋白的功能、通過RNA干擾來抑制PCSK9蛋白的產生等(非專利文獻5 7)。另外，作為使用低分子化合物的技術，有黃連素(berberine)降低了 HepG2細胞中的PCSK9的mRNA和蛋白水平的報道(非專利文獻8);作為膜聯(lián)蛋白A2 (annexin A2)活化劑的5-氮雜胞嘧啶核苷促進了 PCSK9蛋白與膜聯(lián)蛋白A2的結合，抑制了 LDL受體的分解的報道(專利文獻I)。 然而，除了上述物質以外，幾乎沒有報道低分子化合物的PCSK9蛋白功能抑制劑或PCSK9蛋白產生抑制劑。
需要說明的是，專利文獻2中公開了對膽固醇酯轉運蛋白(CETP)顯示強抑制活性、具有強的血中HDL膽固醇增加作用、具有二芐胺結構的嘧啶化合物，作為其實施例45化合物公開了為外消旋體的下式(I)所示化合物(反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]_4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，在以下的說明書中也稱“外消旋體化合物 ⑴”)，
權利要求
1.實質上光學上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶_2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物。
2.實質上光學上純的反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸的左旋性對映異構體、或其鹽、或它們的溶劑合物。
3.權利要求I或2記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物，其光學純度為99%ee以上。
4.藥物，該藥物以權利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
5.權利要求4中記載的藥物，其用于預防和/或治療選自高LDL血癥、血脂障礙、動脈硬化、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管功能障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓形成、心肌梗塞、缺血再灌注損傷、血管形成性再狹窄和高血壓的疾病。
6.PCSK9 mRNA表達抑制劑，其以權利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
7.PCSK9蛋白量的降低劑，其以權利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
8.PCSK9蛋白產生抑制劑，其以權利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
9.LDL受體量的增加劑，其以權利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
10.實質上光學上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物的制備方法，該方法包括如下步驟 通過在溶劑中優(yōu)先晶析，從下述通式(IV)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體中除去外消旋體占優(yōu)的結晶，來制備下述通式(V)所示的實質上光學上純的化合物， 式(IV)中，R表示可以具有取代基的C6_1(l芳基或可以具有取代基的5 10元雜芳基，η表示I 6的整數(shù)，
11.權利要求10中記載的方法，其進一步含有從通式(V)所示化合物中除去-(CH2)n-R所示基團的步驟。
12.權利要求10或11中記載的方法，其進一步含有如下步驟 在溶劑中使下述通式(VI)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體與氧化劑反應，來制備通式(IV)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
13.權利要求12中記載的方法，其進一步含有如下步驟 在溶劑中、在催化劑的存在下使下式(VII)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體與下述通式(VIII)所示化合物反應，來制備通式(VI)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
14.權利要求13中記載的方法，其進一步含有如下步驟 在溶劑中、在堿的存在下水解下述通式(IX)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，來制備式(VII)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
15.權利要求14中記載的方法，其進一步含有如下步驟 在溶劑中、在堿的存在下使下述通式(X)所示化合物與下述通式(XI)所示化合物反應，來制備通式(IX)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
16.權利要求15中記載的方法，其進一步含有如下步驟 在鹵化劑的存在下鹵化(S)-l_[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，來制備通式⑴所示化合物。
17.權利要求10中記載的通式(IV)所示化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物。
18.權利要求10中記載的通式(V)所示化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物。
19.權利要求17或18中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物，其中，R為苯基，η為I。
全文摘要
具有降低PCSK9蛋白量、增加LDL受體量的作用的、實質上光學上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物。
文檔編號A61P13/08GK102933559SQ20118002759
公開日2013年2月13日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權日2010年6月4日
發(fā)明者扇谷忠明, 村上猛, 三代澤勝利, 澀谷公幸, 山崎浩市, 日下部太一 申請人:興和株式會社