專利名稱：：異罌粟堿的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途，具體是異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛藥效的鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：異罌粟堿norargemonine，其它名字薊罌粟堿，其結(jié)構(gòu)式為分子式為C2。H23N04，分子量為341，存在于小檗科小檗屬Berberisbuxifolia，毛茛禾斗唐松草屬Thalictrumdasycarpum，樟禾斗厚殼桂屬Cryptocaryalongifolia等多種植物中。異罌粟堿的人工合成已經(jīng)有多年歷史，迄今為止主要用于實(shí)驗(yàn)研究。尚無人發(fā)現(xiàn)它的藥用價(jià)值。經(jīng)醫(yī)學(xué)研究表明疼痛的發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜。通常情況下疼痛是與炎癥難于分割的，因?yàn)樘弁磿?huì)導(dǎo)致血液流變學(xué)發(fā)生異常，并由此引起神經(jīng)興奮、神經(jīng)精神行為等異常。要對(duì)異罌粟堿的藥用鎮(zhèn)痛機(jī)理進(jìn)行研究，應(yīng)從與單胺類遞質(zhì)、炎癥組織滲液等關(guān)系的角度進(jìn)行觀察與分析。目前在臨床上常用鎮(zhèn)痛藥物為[23'4]阿片類、麻醉類、水楊酸類。阿片類(包括嗎啡、曲馬多等阿樸啡類)藥物是處理急慢性疼痛最有效的藥物，但其廣泛使用卻因呼吸抑制、嘔吐、意識(shí)模糊、便秘、成癮和耐受等副作用而受到限制。麻醉類藥物(如地卡因、利多卡因，還包括非局麻鎮(zhèn)痛藥氯胺酮、新斯的明等)亦普遍地使用于臨床鎮(zhèn)痛治療，但它對(duì)人體具有呼吸抑制、心臟毒性、成癮和耐受等副作用。水楊酸類(阿司匹林、及水楊酸類衍生物)藥物則是對(duì)中等強(qiáng)度的鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、及月經(jīng)痛等有效的鎮(zhèn)痛藥物，但其本身鎮(zhèn)痛作用機(jī)制目前尚未清楚，對(duì)胃腸道有損傷性刺激的副作用。因此，尋找新的較為安全的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，以便為臨床治療提供保障，仍然是鎮(zhèn)痛藥研究開發(fā)的主要方向。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用，且制成的藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。發(fā)明人經(jīng)多年的試驗(yàn)與研究發(fā)現(xiàn)，異罌粟堿具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明的內(nèi)容是異罌粟堿在醫(yī)藥中的應(yīng)用；異罌粟堿在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。異罌粟堿在制備鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，可以是以單獨(dú)的異罌粟堿為原料，并配合現(xiàn)有的醫(yī)藥上可接受的藥物輔料制備成醫(yī)學(xué)上可接受的單方藥劑，也可以是將異罌粟堿與其他藥物及醫(yī)藥上可接受的輔料配合制備成醫(yī)藥上可接受的復(fù)方制劑。所述用異罌粟堿制成的單方藥劑或復(fù)方藥劑可以是臨床上能夠使用的各種不同劑型，如片劑、口服液、粉劑、丸劑、膠囊、沖劑、注射劑、靜脈輸液劑、軟膏劑、酊劑、栓劑、散劑、顆粒劑、滴劑、噴霧劑、氣霧劑、漂浮劑、吸入劑等。所述用異罌粟堿制成的藥劑(包括單方藥劑或復(fù)方藥劑)是其與固體或液體賦形劑一起構(gòu)成的，這里使用的固體或液體賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的，如干酵母、碳酸氫鈉、乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、氯化鎂、硬脂酸鎂、合成或天然硫酸鋁等固體賦形劑；再如山梨糖醇、水、甘油、聚乙二醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、單糖漿等液體賦形劑；又如凡土林、蜂蠟、含水羊毛脂、樹脂、木臘、液體石臘、高級(jí)蠟等組合成的疏水劑或親水劑軟膏劑賦形劑。一般用異罌粟堿制備上述藥劑時(shí)，先將異罌粟堿從植物中提取出來，然后將提取物單獨(dú)地或加入復(fù)方中，以常規(guī)的制劑工藝制備成藥劑。這里所說的對(duì)異罌粟堿的提取，可以是異罌粟堿的水取物，如水煎劑，水煎劑的濃縮液或濃縮膏，或異罌粟堿水取液醇沉后經(jīng)喃霧干燥得到的粉劑；也可以是以乙醇或其他有機(jī)溶劑進(jìn)行的異罌粟堿的提取。當(dāng)然也可以用含異罌粟堿的植物直接制備成單方或復(fù)方制劑。異罌粟堿用于制備上述藥劑的特點(diǎn)是該藥劑對(duì)中樞及外周疼痛具有顯著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，對(duì)鎮(zhèn)痛具有特殊療效，并且該藥劑的毒性極小，副作用也小。異罌粟堿與現(xiàn)有的臨床常用鎮(zhèn)痛藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同，鎮(zhèn)痛作用確定，鎮(zhèn)痛效果較強(qiáng)，且無成癮性。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的藥用劑量可以根據(jù)用藥方式，病人的年齡和體重，病情的嚴(yán)重程度和其它因素確定，口服量為20—300mg/次、人，每日2—3次；注射量為10—200mg/人，每日1一2次。本發(fā)明的發(fā)明者們應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)方法，從多個(gè)角度對(duì)異罌粟堿的醫(yī)藥作用機(jī)制進(jìn)行深入探索研究，并對(duì)其鎮(zhèn)痛作用的性質(zhì)、強(qiáng)度等進(jìn)行比較分析，以為開發(fā)研究及探索新型結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥提供科學(xué)依據(jù)。下面通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)本發(fā)明所述的異罌粟堿的藥物用途。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容一、實(shí)驗(yàn)環(huán)境云南中醫(yī)中藥研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)屏障系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK(滇)2005-2007，系統(tǒng)內(nèi)溫度20-26。C，濕度40-60%二、實(shí)驗(yàn)材料1、儀器與器材電熱板儀型號(hào)GJ-8402寧海白石電子醫(yī)藥儀器廠制造；程控自主活動(dòng)箱ZIL-2，醫(yī)科院藥研所制；電子天平BP310S，德國Sartorius制造；電腦、溫度計(jì)(0-10(TC)、打孔器、錘子、木板、棉簽、灌胃針、小燒杯等。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ICR種小鼠SPF級(jí)，18-22g，雌雄各半，昆明醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK(滇)2005-2008(1)鼠飼料及飲用水鼠飼料由昆明醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，飼料生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(滇)2005-2009,飲用水由中醫(yī)中藥研究所自制。(2)藥物和試劑異罌粟堿采用現(xiàn)有的常規(guī)提取方法，從含有異罌粟堿的植物——小檗科小檗屬Berberisbuxifolia，的全草進(jìn)行95Q/。乙醇提取，再采用石油醚，乙酸乙酯，正丁醇依序萃取純化95%乙醇提取物，萃取后進(jìn)行硅膠柱層析分離，根據(jù)藥效追蹤分析，得到的異罌粟堿。冰醋酸規(guī)格500mlAR級(jí)，批號(hào)040529，天津市富寧精細(xì)化工有限公司生產(chǎn)；七葉神安片批號(hào)20060669，500mg/片，12片X2板/盒，昆明制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)；氫化可的松注射液批號(hào)0602031，20m1/支，5mg/ml，四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；0.9%生理鹽水批號(hào)060319，100ml/瓶，四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；二甲苯批號(hào)20030313，500ml/瓶，武漢有機(jī)合成化工廠生產(chǎn)。3、受試藥物配制方法取異罌粟堿4mg，加蒸餾水配制成0.08mg/ml的供試品溶液.4"冰箱保存?zhèn)溆谩?、陽性藥物配制方法(1)取七葉神安1片，用蒸餾水溶解至500ml，濃度為1mg/ml，4'C冰箱保存?zhèn)溆谩?2)氫化可的松注射液2ml用蒸餾水稀釋到20，ml濃度為0.5mg/ml。統(tǒng)計(jì)方法t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用Excell處理。三、方法與結(jié)果1、小鼠扭體法取ICR種、SPF級(jí)小鼠50只，18-22g，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，即異罌粟堿的高、中、低三個(gè)劑量組，每組20只，嗎啡組和空白對(duì)照組，每組10只，禁食不禁水16h后，灌胃給藥1次，給藥量20ml/kg。30分鐘后，腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml溶液。即時(shí)觀察15及30分鐘內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。鎮(zhèn)痛作用見表l。2、小鼠熱板法取ICR種、SPF級(jí)小鼠60只，18-22g,雌鼠，隨機(jī)篩選分成4組，即異罌粟堿的高、中、低三個(gè)劑量組，每組10只，空白對(duì)照組10只，熱板溫度控制在50—55°C，把小鼠放在熱板上，用秒表記錄出現(xiàn)添后足反應(yīng)的時(shí)間為該小鼠的給藥前痛閾值，以藥前痛閾為大于5秒、小于30秒的為合格小鼠，禁食不禁水16h后，灌胃給藥1次，給藥量20ml/kg。30分鐘后觀察記錄給藥后15、30、45、60分鐘的痛閾值變化。鎮(zhèn)痛作用見表2。表l異罌粟堿對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(x±s『IO腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(與空白組比較本P〈0.05，**P<0.01)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明異罌粟堿能顯著抑制小鼠扭體反應(yīng)。表2異罌粟堿對(duì)小鼠痛閾的影響(熱板法)(x±s腹腔注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(與空白組比較承P〈0.05,**P〈0.01)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明異罌粟堿能顯著延長小鼠痛閾時(shí)間。3、小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)篩選合格小鼠將小鼠放人自主活動(dòng)箱內(nèi)，選取30分鐘內(nèi)小鼠自主活動(dòng)次數(shù)相近的小鼠，雌雄各20只，并記錄這些小鼠的活動(dòng)次數(shù)作為該小鼠給藥前的自主活動(dòng)次數(shù)。(1)分組方法將篩選合格的30只小鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，雌雄各半，分別為空白對(duì)照組，異罌粟堿組(16mg/kg)和七葉神安組(20mg/kg);(2)給藥方法異罌粟堿組每天按16mg/kg灌胃給藥i次，七葉神安組每天按20mg/kg灌胃給藥1次，空白對(duì)照組每天給予給藥組同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥3天；(3)測(cè)試方法以最后一次給藥1小時(shí)后，將小鼠放人自主活動(dòng)箱內(nèi)，適應(yīng)5分鐘后記錄小鼠30分鐘內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。結(jié)果見表3。表3異罌粟堿對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響(x土s)組別鼠數(shù)劑量藥前活動(dòng)次數(shù)藥后活動(dòng)次數(shù)(n)(mg/kg)(n)(n)空白組100321±52.311321±52.311異罌粟堿組1016331.7±40.23898.1±55.05**七葉神安組1020262.9±32.719149.8±29.2*(與空白組比較承P〈0.05，**P<0.01。)由表l可以看出與空白對(duì)照組相比，異罌粟堿，七葉神安組在給藥后活動(dòng)次數(shù)明顯減少。4.抗二甲苯引起小鼠耳腫脹的實(shí)驗(yàn)4.1分組方法ICR小鼠30只隨機(jī)分成3組，每組10只，雌雄各半，分別為空白對(duì)照組，異罌粟堿組B(16mg/kg)和氫化可的松組(20mg/kg)。4.2.給藥方法異罌粟堿組每天按16mg/kg灌胃給藥1次，空白對(duì)照組每天給予給藥組同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，氫化可的松組在實(shí)驗(yàn)前30分鐘按20mg/kg腹腔注射給藥1次.4.3.測(cè)試方法以末次給藥0.5小時(shí)后，將小鼠右耳用棉簽涂上0.Olml二甲苯，正反兩面涂抹均勻，1小時(shí)后處死小鼠，剪下兩耳,用打孔器敲下直徑8mm的耳廓，立即稱重，計(jì)算左右耳平均重量差(腫脹度)。結(jié)果見表4。表4異罌粟堿抗二甲苯引起小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)(x土s)組別小鼠數(shù)劑量左耳重右耳重(n)(mg/kg)(g)(g)空白對(duì)照1000.02±0.0040.032±0.004異罌粟堿組10160.02±0.0040.028±0.003*氫化可的松組10200.02±0.0030.02±0.006**(與空白組比較承P0.05，**P<0.01)由表4可以看出與空白對(duì)照組相比，異罌粟堿成分對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著抑制作用。結(jié)論上述實(shí)驗(yàn)表明異罌粟堿對(duì)小鼠扭體及痛閾延長均有顯著作用(P<0.05)。說明異罌粟堿具有明顯鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛作用最顯著。由小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)和小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，異罌粟堿有一定的鎮(zhèn)靜抗炎作用。權(quán)利要求1.異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途。2、異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛作用的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及異罌粟堿在醫(yī)藥中的用途，具體是異罌粟堿在制備具有鎮(zhèn)痛藥效的鎮(zhèn)痛藥物中的用途。異罌粟堿用于制備上述藥劑的特點(diǎn)是該藥劑對(duì)中樞及外周疼痛具有顯著的抑制作用，并具有一定的抗炎作用和免疫作用，因此，對(duì)鎮(zhèn)痛具有特殊療效，并且該藥劑的毒性極小，副作用也小。異罌粟堿與現(xiàn)有的臨床常用鎮(zhèn)痛藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同，鎮(zhèn)痛作用確定，鎮(zhèn)痛效果較強(qiáng)，且無成癮性。文檔編號(hào)A61K31/439GK101297804SQ20081005824公開日2008年11月5日申請(qǐng)日期2008年4月3日優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日發(fā)明者凱倪,璽曹,楊玉琪,王曙光,遠(yuǎn)趙,郭世民,馬克堅(jiān),敏高申請(qǐng)人:云南省中醫(yī)中藥研究所