專利名稱：抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的方法
西方社會十分強調(diào)個人外表，尤其是體重。節(jié)食和減重計劃得到廣泛宣傳，并被很多人采用和獲得不同程度的成功。尋找有效的促進體重減輕的新方法的工作仍在繼續(xù)。
肥胖是當今社會最普遍的慢性的醫(yī)學病癥。超重或肥胖與許多疾病直接或間接有關，這些疾病包括高血壓、糖尿病，心血管病和膽結石。另外，自信心下降和因此造成的心理失調(diào)也與超重有關。因此，超重的人常常遇到更多的健康問題而且預期壽命短。
本發(fā)明提供了抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的方法，該方法包括使人服用有效數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽及溶劑化物 式Ⅰ中R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基;R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明還包括一種降低或抑制食欲的方法，該方法包括使人服用一種式Ⅰ化合物。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)選自式Ⅰ化合物的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩類)可用于抑制體重增加或者誘發(fā)或促進體重減輕，或者抑制食欲。本發(fā)明方法的實施是使人服用能有效抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的、或者能抑制食欲的一定劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明包括醫(yī)學治療和/或適當時的預防處理。
“抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕”一詞定義成包括它的被普遍接受的含義，這包括使易增體重的人服藥，以及控制或降低人的體重?！耙种剖秤币辉~包括抑制或降低食欲。本發(fā)明還包括對胖人的治療，誘發(fā)體重相對正常的人減輕體重，以及保持對體重的控制。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是一種式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，R2是1-哌啶基，該化合物是一種細胞核調(diào)節(jié)分子。
通常，將該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，壓制成片劑或配制成便于口服的酏劑或溶液，或者通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。此化合物可以經(jīng)皮膚給藥，而且可以配制成緩釋劑的劑量形式及類似形式。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以按照已確定的步驟制備，例如在美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所詳述的步驟，這些專利均在本文中引用作為參考。通常，制備過程由帶有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將此起始化合物保護、酰化和去保護，以便形成式Ⅰ化合物。在上述的美國專利中提供了這些化合物的制備實施例，可任意取代的苯基包括苯基或被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明的方法中使用的化合物與很多種有機和無機酸和堿形成藥學上可接受的酸和堿加成鹽，包括在藥物化學中經(jīng)常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構成本發(fā)明的一部分。用來形成這類鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機酸衍生得到的鹽，這些酸的實例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。于是，這些藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應形成。反應物一般在互溶劑(例如乙醚或苯)中結合。鹽通常在約1小時到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可以過濾分離，或者可以用常規(guī)方法脫除溶劑。
通常用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿及堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽以及脂族的伯胺、仲胺和叔胺、脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
這些藥學上可接受的鹽通常比它們從中衍生的化合物溶解度高，因此常常更適合配制成液體或乳狀液。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質(zhì)填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物)，粘合劑(如羧甲基纖維素和其它的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮)，增濕劑(如甘油)，崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉)，延緩溶解劑(如石蠟)，再吸收加速劑(如季銨鹽)，表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯)，吸收性載體(如高嶺土和膨潤土)，以及潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或者適合非腸道用藥(例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈給藥)的溶液。另外，這些化合物很適合配制成持續(xù)釋放的劑量形式及類似形式?？梢詫⒅苿┡渲瞥芍辉诨騼?yōu)選在腸道的特定部分釋放出活性組分，可能在一段時間時間內(nèi)釋放。涂層、被膜和保護性基質(zhì)可以用例如聚合物或蠟制成。
為了根據(jù)本發(fā)明抑制體重增加或誘發(fā)或促進體重減輕，或者抑制食欲，所需的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于癥狀的嚴重性、服藥途徑和由主治醫(yī)師決定的有關因素。一般來說，普通使用的有效日劑量是從每天約0.1到約1000mg，更常見的是每天約50到約200mg。這些劑量將按每天1到約3次(或者必要時次數(shù)更多地)對需要治療的對象給藥。
通常優(yōu)選服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物，正如習慣上服用帶堿性基團(例如哌啶子基環(huán))的藥物一樣。對于老年人(例如絕經(jīng)后的婦女)，口服這類化合物比較方便。為此提供了以下的口服劑量形式。
制劑在以下制劑中，“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用以下組分制備硬明膠膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國國家藥典)0-650淀粉(可流動的粉末)0-650硅氧烷流體,350厘沲0-15將各組分摻混，通過美國45目篩，裝入硬明膠膠囊中。
已制備的具體的雷洛昔芬膠囊制劑的實例包括以下列出的那些制劑2雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國國家藥典)112淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國國家藥典)108淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國國家藥典)103淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7
制劑5:雷洛昔芬膠囊組分數(shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國國家藥典)150淀粉(可流動的粉末)397硅氧烷流體,350厘沲3.0上述的具體配方可以根據(jù)所提供的合理變化量加以改變。
用以下組分制備一種片劑制劑6片劑組分數(shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各組分摻混并壓制成片。
或者是，制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下
制劑7片劑組分數(shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1使活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所形成的粉末混合，然后通過美國14目篩。將這樣得到的顆粒在50°-60℃干燥并通過美國18目篩。然后將事先通過美國60目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，在混合之后于壓片機上制成片。
配制每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的懸浮液如下制劑8懸浮液組分數(shù)量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量著色劑適量純化水,至5ml
將藥物通過美國45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水稀釋苯甲酸溶液、香味劑和著色劑，在攪拌下加入。然后加入足量的水以達到所要求的體積。
試驗步驟測定1將3到50只鼠(250-300g)逐只地關在金屬絲吊籠中。將動物分成三個服藥組載體(20%環(huán)糊精(CDX);乙炔雌二醇(EE2)(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(10mg/kg)。這些鼠每日經(jīng)口管飼連續(xù)4天，同時隨意接近食物和水。在第四天服藥之后，從每個動物籠中移走所有的食物24小時。在斷絕食物期之后，對動物第五次經(jīng)口管飼適當?shù)脑噭?0分鐘后，在籠子的地板上放置預先稱重的一份實驗室食物。允許動物進食2小時，隨后將籠子地板上剩下的所有食物和穿過金屬絲網(wǎng)散落的大片收集在一起。然后對每只動物再給第二份食物兩個小時，象前面一樣收集殘留的食物。用代數(shù)方法計算每2小時的食物攝取量和4小時的攝取總量。
對于其中的R1和R3是氫、R2是1-吡啶烷基的式Ⅰ化合物(“化合物A”)，收集到以下數(shù)據(jù)。
時間(小時)食物攝取量(克)對照組(12只鼠)24.83±0.3847.17±0.47EE2組(6只鼠) 2 0.00±0.00*4 1.50±0.00*化合物A組(6只鼠) 2 1.35±0.87*4 2.12±1.00*
＊p≤0.05，與CDX對照樣比較。
測定2將作了卵巢切除術或假手術的鼠分組飼養(yǎng)在金屬絲籠中。在手術后立即逐日對動物經(jīng)口管飼對照的載體(1.5%羧甲基纖維素)、乙炔雌二醇(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(0.01-10mg/kg)、動物隨意接近食物和水。服藥35天后測定體重。
對于雷洛昔芬(“Ral”)，得到以下數(shù)據(jù)。
組體重變化(g)a未切除的對照樣 77.4±3.1＊切除的(OVX)對照樣120.3±3.8OVX+EE2(0.1mg/kg) 18.0±4.0＊OVX+Ral(0.01mg/kg)108.6+4.0OVX+Ral(0.1mg/kg) 70.5±3.7＊OVX+Ral(1mg/kg) 62.2±3.0＊OVX+Ral(10mg/kg) 53.7±2.8＊a.每組28只(未切除的對照樣)、29只(OVX對照樣)、12只(EE2)或30只(各種劑量Ral)鼠的平均體重±標準平均偏差。
＊根據(jù)Scheffe范圍試驗，與OVX對照樣比較p≤0.05。
其它的進食樣式還對雌激素和化合物A處治過的鼠測定了由胰島素(10mg/kg)誘發(fā)的夜間(12小時)進食和白天進食。乙炔雌二醇(0.1mg/kg)明顯地抑制了自發(fā)的夜間進食，但化合物A處治過的鼠(10mg/kg)則未顯示明顯的抑制，胰島素誘發(fā)的進食既不受乙炔雌二醇也不受化合物A的明顯影響。這顯示了一種抑制進食作用，然而飲食亢進刺激物的類型很重要。
測定3選擇5到50名婦女進行臨床試驗。這些婦女是絕經(jīng)后的，即，在研究開始之前已經(jīng)停經(jīng)6到12個月，她們的健康良好，但是超重(高出按身高的合格體重至少15%)。此項研究有一個無效劑對照組，即，將這些婦女分成兩組，一組服用本發(fā)明的活性試劑，而另一組服用無效劑。試驗組的婦女50g～200m天口服的活性試劑。她們繼續(xù)這一治療3-12個月。準確記錄兩組患者的體重，在研究結束時每比較這些結果。實驗結果既在各組成員之間比較，也與每名患者在研究開始前的體重比較。
本發(fā)明化合物的效用由它們在上述至少一項研究中使用時對增加/減輕體重或抑制食欲的令人滿意的作用得到了說明。
權利要求
1.一種適合抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的藥物組合物，其中含有一種化學式如下的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分 式Ⅰ中R1和R3各自獨立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2則選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權利要求1的藥組合物，其中所述的化合物是化學式如下的化合物或其鹽酸鹽。
3.一種適合抑制食欲的藥組合物，其中含有作為活性組分的一種化學式如下的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 式中R1和R3各自獨立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基R2則選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
4.權利要求3的藥組合物，其中所述的化合物是化學式如下的化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制體重增加或者誘發(fā)或促進體重減輕的方法，其中包括使人服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，式中R
文檔編號A61K31/445GK1107707SQ94119748
公開日1995年9月6日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權日1993年12月21日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, J·A·道奇 申請人:伊萊利利公司