專利名稱：10，11，12，13，-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的衍生物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泰樂菌素的衍生物，即具有抗微生物活性的大環(huán)內(nèi)酯系列抗菌素的新產(chǎn)品。本發(fā)明特別涉及式Ⅰ所代表的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的衍生物。
其中 R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3還涉及它們的藥物上可接受的加成鹽，它們的制備方法和在藥物制劑中的應(yīng)用及藥物制劑的制備方法。
脫碳霉糖泰樂菌素是通過將起始的泰樂菌素抗菌素中C-4′位的米卡洛糖(mycarose)水解而獲得的16員大環(huán)內(nèi)酯抗菌素(R.L.Hamill，Antibiotics and Chemotherapy 11 328(1961))。
10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素是通過脫碳霉糖泰樂菌素的催化氫化制得的(Narandja et al，DD 272 304 A5(1989))。
已知4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂菌素是通過這樣一個反應(yīng)次序制得的，其中不參加反應(yīng)的反應(yīng)性基團被預(yù)先選擇性保護，目標反應(yīng)完成后再將它們?nèi)ケＷo，因此A.Tanaka等人通過下列反應(yīng)次序制備了4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂菌素在C-2′和4′位將脫碳霉糖泰樂菌素乙?；?，在C-3和4″位四氫呋喃化，在C-2′和4′位甲醇分解乙?；贑-4′位選擇性磺化，用碘取代，用三丁基錫氫化物方法脫碘，水解四氫呋喃基和乙?；Ｗo基團(J.Antibiot.34 1381(1981))。
已知Fujivara等人也用下列反應(yīng)次序制備了4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂菌素，該反應(yīng)次序包括在泰樂菌素C-2′位選擇性乙?；饷卓逄?，在得到的脫碳霉糖泰樂菌素的C-4″位乙?；?，在C-4′位磺化，用碘取代磺酰基，在C-4″位去乙?；?，用三丁基錫氫化物脫碘，水解C-2′位的乙?；?US4，421，911(1983))。
還已知A.Imai等人通過用Wilkinson催化劑進行泰樂菌素的脫甲?；?，在C-3，2′和4″位的羥基甲硅烷基化，在C-4′位磺化，用磺取代磺?；?，用三丁基錫氫化物還原碘，將甲硅烷基水解制得了19-脫甲?；?4′-脫碳霉糖泰樂菌素(J.Antibiot.42 903(1989))。
根據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰf)，和在其制備過程中它與無機或有機酸所成的加成鹽及中間體(Ⅰa-Ⅰe)是新的化合物，迄今未見文獻報道。
本發(fā)明的第一個目的是式Ⅰ所代表的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的新的衍生物
Ⅰa R＝(OC2H5)2，R1＝H，R2＝OHⅠb R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OHⅠc R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OSO2CH3Ⅰd R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝IⅠe R＝＝O，R1＝H，R2＝IJⅠf R＝＝O，R1＝H，R2＝H
和它們與有機或無機酸所形成的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的進一步目的是式Ⅱ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素衍生物的制備方法。
該方法包括在乙醇中以等摩爾量的對甲苯磺酸對10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素進行縮醛化作用，反應(yīng)的終點以色譜法(體系B)確定;經(jīng)用三乙胺部分地中和，將溶劑蒸發(fā)至原體積的四分之一，加入碳酸氫鈉的飽和溶液，和用氯仿萃取，即分離出10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛。(Ⅰa，R＝(OC2H5)2，R1＝H;R2＝OH)，在象吡啶，三乙胺或二甲基苯胺這類有機叔胺存在下，在如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿這類惰性溶劑中，在0～5℃的溫度下，用6-8當量的三甲基氯硅烷將化合物Ⅰa在C-3，2′和4″位選擇性甲硅烷基化，反應(yīng)的終點由色譜法(體系A(chǔ))確定;加入冰-水混合物，在pH＝8～9下用氯仿萃取后，分離出3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛，(Ⅰb，R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OH)，將粗產(chǎn)物Ⅰb溶于吡啶中，在-5℃-15℃的溫度下，用5-7當量的如甲磺酰氯或苯磺酰氯這樣的磺酰氯在C-4′磺化，反應(yīng)終點由色譜法(體系A(chǔ))確定，加入冰-水混合物并調(diào)整pH至9-9.5后，沉淀出4′-甲磺酰-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰc，R＝(OC2H5)2)，R1＝Si(CH3)3，R2＝OSO2CH3)，將濕的沉淀物溶于氯仿并用飽和氯化鈉溶液處理，干燥萃取液并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑后，得到的產(chǎn)物Ⅰc經(jīng)溶于干燥的惰性溶劑并加入4-6當量的一種堿金屬碘化物被立即轉(zhuǎn)化為4′-碘代衍生物，在升高的溫度(最高至回流溫度)下攪拌直至起始化合物消失(體系C)。所用的惰性溶劑可以是二甲氧基乙烷或甲基·乙基酮，而堿金屬碘化物可以是碘化鉀、碘化鈉或碘化鋰。濃縮反應(yīng)混合物，加入水和冰后，在PH9-9.5下用氯仿萃取。萃取液用硫代硫酸鈉(10%)的水溶液處理，在減壓下蒸發(fā)后，分離出4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰd，R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝I)。在50%乙腈溶液和0.2N鹽酸中水解4′-碘衍生物(Ⅰd)中的保護基團，水解在室溫下進行，到達終點(體系A(chǔ)，體系B)并調(diào)整pH至9-9.5后，用萃取法分離出4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰe，R＝O，R1＝H，R2＝I)。粗產(chǎn)物在體系A(chǔ)或C中用硅膠純化，Rf值為0.85(體系A(chǔ))的級分在減壓下蒸發(fā)，將得到的黃色非晶形產(chǎn)物溶于干燥的乙醇中，在催化劑量的負載于碳(0.1-2.0%W/W)上的5-10%鈀的存在下，氫氣壓力為0.1-0.2MPa，室溫下進行脫碘化反應(yīng)2-8小時，還原的時間由色譜法體系A(chǔ)或C來確定用過濾法分離催化劑后，向產(chǎn)物中加入2倍體積的水并在pH8-9下萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)在減壓下蒸發(fā)，得到一白色結(jié)晶產(chǎn)物4′-脫氧-10、11、12、13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(If，R＝O，R1＝R2＝H)。
本發(fā)明的另一個目的是4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的酸加成鹽，其制備方法是4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中與至少等摩爾量的一種無機或有機酸進行反應(yīng)，這些酸如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸等，可用非溶劑沉淀或更經(jīng)常使用冷凍干燥法來進行分離。
4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素及其加成鹽顯示出強有力的抗菌活性。表Ⅰ和表Ⅱ給出了其體外研究結(jié)果并與母體抗菌素泰樂菌素和它的10，11，12，13-四氫衍生物進行了比較。
根據(jù)所得的結(jié)果，4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素按常規(guī)的藥物配方服用可在治療各種傳染病中用作抗菌素。
表Ⅰ 體外抗菌活性a化合物 U/mg泰樂菌素 98310，11，12，13-四氫泰樂菌素 113810，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素 11184′-脫氧-10，11，12，13-四氫脫碳霉糖泰樂菌素 1358a.對藤黃八疊球菌ATCC9341所做的試驗10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的新的衍生物的合成跟隨著下列溶劑體系的硅膠薄層色譜體系A(chǔ)二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨 90∶9∶1.5體系B乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨 85∶10∶5體系C苯∶丙酮 4∶1表Ⅱ 最低抑制濃度MIC(mcg/mL)微生物 Ⅰ Ⅱ藤黃八疊球菌ATCC9341 0.39 0.39化膿微球菌金色鏈霉菌變種ATCC6538 0.78 0.09Strep.b.hem.A 0.05 0.05Strep.b.hem.B 3.12 3.12Strep.Pyog.animalis 0.19 0.05溶血巴斯德氏菌 L-314 12.50 6.25多殺巴斯德氏菌 L-315 12.50 3.12黃色微球菌ATCC10240 0.78 0.05Ⅰ＝10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素
Ⅱ＝4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素本發(fā)明由下列實施例加以說明，這些實施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例110，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰa)將10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(50克，64.4毫摩爾)溶于500毫升干燥的乙醇中，然后加入對甲苯磺酸一水合物(12.5克，65毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時后，加入6毫升三乙胺，減壓蒸發(fā)乙醇至起始體積的四分之一，然后加入700毫升飽和碳酸氫鈉溶液并用氯仿萃取(2×100毫升)。
萃取液用碳酸鉀干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到50.9克(93%)干燥剩余物，Rf(A)0.30，Rf(B)0.50。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1265，1170，1085，1060，1010，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.61(3H，3”O(jiān)CH3)，3.56(2H，20-OCH2-)，3.50(3H，2”O(jiān)CH3)，3.45(2H，20-OCH2-)，2.49(6H，N(CH3)2).
13C-NMR(CDCl3)ppm 215.07(C-9)，172.52(C-1)，105.31(C-1')102.31(C-20)，100.62(C-1”)，61.80(20-OCH2-)，61.63(3”-OCH3)，60.62(20-O-CH2-)，59.31(2”O(jiān)CH3)實施例23，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰb)將10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰa)(10克，11.7毫摩爾)溶于200毫升干燥的二氯甲烷和7.8毫升(96.6毫摩爾)干燥的吡啶中。將溶液冷卻至0℃，然后滴加11毫升(87毫摩爾)三甲基氯硅烷，在5℃攪拌2小時后，將其倒入400毫升冰-水混合物中，加入濃氫氧化銨將pH調(diào)至9，用氯仿萃取(2×100毫升)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用碳酸鉀干燥，并在減壓下蒸發(fā)。得到12.0克(96%)產(chǎn)物，Rf(A)0.75。
IR(KBr)cm-12970，1730，1460，1380，1265，1255，1170，1100，1085，1060，1010，970，885，842，7551H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.51(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，2.52(6H，N(CH3)2)0.17(27H，3xSi(CH3)3)
實施例34′-甲磺酰基-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰc)。
將產(chǎn)物Ⅰb(12克，11.25毫摩爾)溶于100毫升吡啶，向冷卻的溶液(10℃)加入5.2毫升(67毫摩爾)甲磺酰氯，冷卻下攪拌4小時，將反應(yīng)液倒入1500毫升冰一水中并加入濃氫氧化銨將pH調(diào)至9，30分鐘后將沉淀過濾分離并立即溶于100毫升氯仿中，溶液用飽和氯化鈉溶液徹底洗凈，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到12.1(94%)干燥剩余物，Rf(A)0.90。
IR(KBr)cm-12970，1730，1460，1380，1360，1265，1255，1170，1100，1085，1060，965，885，842，755.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.51(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.15(3H，SO2-CH3)，2.54 and 2.49(6H，N(CH3)2)，0.16(27H，3xSi(CH3)3)實施例44′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰd)將化合物Ⅰc(12克，10.5毫摩爾)溶于120毫升甲基。乙基酮，然后加入7.8克(52毫摩爾)碘化鈉并在很溫和的回流下加熱2小時，溶劑在減壓下蒸發(fā)至原體積的十分之一，加入100毫升氯仿和200毫升水，用堿調(diào)整pH至9，此時分層，有機化合物用10%的硫代硫酸鈉洗滌(2×100毫升)，在減壓下蒸發(fā)得到11.22克黃色標題產(chǎn)物，Rf(A)0.95，Rf(C)0.85。
IR(KBr)cm-12970，1725，1460，1380，1265，1255，1170，1100，1085，1060，965，885，842，755.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.50(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，2.54 and 2.49(6H，N(CH3)2)，0.16(27H，3xSi(CH3)3).
實施例54′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰe)將化合物Ⅰd(11克，9.3毫摩爾)溶于110毫升乙腈與110毫升0.2N鹽酸的混合物，在室溫下攪拌2小時，加入固體碳酸氫鈉使pH上升到9，用氯仿萃取(2×60毫升)，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并在減壓下蒸發(fā)，得到7.3克(88.6%)粗產(chǎn)物，將其溶于少量的二氯甲烷中，在溶劑體系A(chǔ)下用色譜法在硅膠柱(硅膠60，Merch Co.70-230目)上純化，使Rf(A)0.85的級分蒸發(fā)，得到3.44克(55%)色譜純的產(chǎn)物，Rf(C)0.30。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1260，1170，1085，1060，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，20-CHO)，3.61(3H，3”O(jiān)CH3)，2.49(3H，2”O(jiān)CH3)，2.58i2.56(6H，N(CH3)2).
13C-NMR(CDCl3)ppm 214.68(C-9)，202.60(C-20)，172.35(C-1)，61.63(3”O(jiān)CH3)，59.43(2”O(jiān)CH3)，30.70(C-4').
實施例64′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰf)方法A將化合物Ⅰe(1克，1.1毫摩爾)溶于50毫升干燥的乙醇中，加入0.2克10%負載于碳上的鈀，在室溫和氫氣壓力為0.2MPa下氫化2小時，用過濾法分離出催化劑，在減壓下蒸發(fā)乙醇至油狀產(chǎn)物，加入100毫升水，然后用氯仿在pH為8.5下萃取，萃取液用碳酸鉀干燥，在減壓下蒸發(fā)得白色結(jié)晶產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1260，1170，1085，1060，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，20-CHO)，3.62(3H，3”O(jiān)CH3)，3.50(3H，2”O(jiān)CH3)，2.26(6H，N(CH3)2)，1.25(1H，4')，1.18(1H，4').
13C-NMR(CDCl3)ppm 214.79(C-9)，202.99(C-20)，172.47(C-1)，61.74(3”O(jiān)CH3)，59.43(2”O(jiān)CH3)，28.27(C-4').
方法B將化合物Ⅰe(1克，1.1毫摩爾)溶于50毫升干乙醇中，加入5%負載于碳上的鈀0.1克，在室溫和氫氣壓力為0.1MPa下氫化8小時，完全氫化后用過濾法分離出催化劑，用與方法A完全相同的方法進行分離，得到與方法A產(chǎn)物的特性相同的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的衍生物
其中R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3，及它們的藥物上可接受的與無機或有機酸所成的鹽。
2.10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛。
3.3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛。
4.4′-甲基磺?；?3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛。
5.4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛。
6.4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素。
7.4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素。
8.一種制備式Ⅰ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素衍生物的方法，
其中 R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3，該方法的特征在于式Ⅱ表示的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素
經(jīng)過在乙醇中與等摩爾量的對甲苯磺酸在室溫下縮醛化2小時，然后加入三乙胺，使乙醇蒸發(fā)至原體積的四分之一，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取后，分離出10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰa)，其中R表示(OC2H3)2，R1表示H，R2表示OH，然后所述化合物經(jīng)下列反應(yīng)在C-3，2′和4″位選擇性甲硅烷基化在如吡啶，三乙胺或二甲基苯胺等有機叔胺存在下，在如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿這樣的惰性溶劑中，在0-5℃的溫度下與6-8當量的三甲基氯硅烷反應(yīng)2小時，然后加入水和冰的混合物并用氯仿在pH8-9下萃取，分離出3，2′ 4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰb)，其中R表示(OC2H5)2R1表示Si(CH3)3，R2表示OH，將所述產(chǎn)物溶于吡啶中，用5-7當量的甲磺酰氯在-5℃到15℃的溫度下進行磺化4小時，將反應(yīng)液倒入水和冰的混合物中，用堿調(diào)整pH到9～9.5，用過濾法分離得到的沉淀，然后溶于氯仿，用飽和氯化鈉溶液處理，干燥和在減壓下蒸發(fā)后，得到4′-甲磺?；?3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰc)，其中R表示(OC2H5)2基團，R1表示一個Si(CH3)3基團，R2表示一個OSO2CH3基團，將所述產(chǎn)物溶于如二甲氧基乙烷，甲基乙基酮這樣的干燥惰性溶劑中，加入4-6當量的一種堿金屬碘化物，如碘化鉀，碘化鈉或碘化鋰，在溫和的回流溫度下攪拌2小時，然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)至其體積的十分之一，加入水和冰并將PH調(diào)到9-9.5，用氯仿萃取，萃取液用10%的硫代硫酸鈉處理，在減壓下蒸發(fā)，得到4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素二乙基縮醛(Ⅰd)，其中R表示(OC2H3)2，R1表示Si(CH3)3，R2表示碘，所述化合物經(jīng)室溫下在50%的乙腈和0.2N鹽酸中進行保護基團的水解反應(yīng)2小時后，加入碳酸氫鈉使pH升到9，用氯仿萃取，分離出粗產(chǎn)物，用硅膠柱純化后，得到4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰe)，其中R表示O，R1表示H，R2表示碘;所述產(chǎn)物在干乙醇中，在催化劑量的5-10%負載于碳上的鈀存在下，在氫氣壓力為0.1-0.2MPa，室溫下進行去碘化反應(yīng)2-8小時，用過濾法分離催化劑，加入二倍體積的水并在pH8-9下萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，在減壓下蒸發(fā)后，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素(Ⅰf)，其中R代表O，R1和R2相同且代表氫，產(chǎn)物可選擇性地通過與至少一當量的相應(yīng)的有機或無機酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的加成鹽。
9.具有抗微生物活性的藥物制劑，其特征在于它包括有效抗菌量的權(quán)利要求7中所述的化合物和一種藥物上可接受的載體。
10.一種治療人或動物的細菌感染的方法，其特征在于它包含給病人服用有效抗菌量的權(quán)利要求7中所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂菌素的衍生物，它們是泰樂菌素系列新的半合成的抗菌素。本發(fā)明還涉及這些衍生物與無機或有機酸的藥物上可接受的鹽并涉及它們的制備和在藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/04GK1062535SQ91107980
公開日1992年7月8日 申請日期1991年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月14日
發(fā)明者A·那拉迪杰, S·道約克 申請人:普利瓦藥物、化學、食品和化妝品工業(yè)公司