專利名稱：作為mip抑制劑的經(jīng)取代的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)一種下式的經(jīng)取代的哌嗪衍生物， 其異構(gòu)體及其鹽，尤其是其生理上可接受的鹽，它具有有價值的藥理性質(zhì)。
上述式I化合物為微粒體甘油三酯-轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(MTP)的有用抑制劑，因此適用于降低致動脈粥樣化的脂蛋白的血漿含量。
上述通式I中，n代表2、3、4或5，X代表碳-碳鍵、氧原子、亞甲基、亞乙基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，Ya代表羰基或磺?；?，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3的值及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或一個鍵結(jié)至氮原子的亞甲基可經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可經(jīng)C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基單或二取代，并且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氫萘基、苯氧基或雜芳基、視情況可經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代C1-9-烷基(它可在烷基部分經(jīng)C1-3-烷基取代、經(jīng)一或兩個苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代)、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基、萘羰基、四氫萘羰基、苯氧羰基或雜芳羰基、視情況于烷基部分經(jīng)一或兩個苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代的C1-9-烷羰基、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷羰基，
其中Ra所述的所有苯基、萘基及雜芳基部分都可經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羥基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺?；被騈-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺?；被癛2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的所述烷基及烷氧基部分中的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可經(jīng)3個氯或溴或經(jīng)3至5個氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-環(huán)烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氫原子、其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基中的C1-3-烷基部分可經(jīng)羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可經(jīng)氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-環(huán)烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)-氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或R3與R4與其間的氮原子一起代表3-至7-員環(huán)亞烷基亞氨基，其中6或7-員環(huán)亞烷基亞氨基的4位置的亞甲基又可經(jīng)氧或硫原子、經(jīng)亞磺酰基、磺酰基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基置換，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三環(huán)基可經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基單-或二取代，且取代基可相同或不同，上述雜芳基意指含1、2或3個氮原子的6-員雜芳基，含有視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基、氧原子或硫原子的5-員雜芳基，或視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基及1或2個氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中苯環(huán)可通過亞乙烯基稠合至上述雜芳基，及其中上述基定義中的羧基可以被可于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基或被在生理條件下是負電荷的基置換。
于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基意指例如羥甲基、經(jīng)醇酯化的羧基，其中醇部分優(yōu)選為C1-6-烷醇、苯基-C1-3-烷醇、C3-9-環(huán)烷醇，其中C5-8-環(huán)烷醇可再經(jīng)1或2個C1-3-烷基取代，其中3或4位置的亞甲基經(jīng)氧原子或視情況經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷氧羰基或C2-6-烷?；〈膩啺被〈腃5-8-環(huán)烷醇，及該環(huán)烷醇部分可再經(jīng)1或2個C1-3-烷基取代、C4-7-環(huán)烯醇、C3-5-烷醇、苯基-C3-5-烯醇、C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇(但其中帶有雙或三鍵的碳原子與氧原子之間無鍵結(jié))、C3-8-環(huán)烷基-C1-3-烷醇、總計含有8至10個碳原子的雙環(huán)烷醇，其在雙環(huán)烷基部分可再經(jīng)1或2個C1-3-烷基取代、1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH其中Ra代表C1-8-烷基、C5-7-環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb代表氫原子、C1-3-烷基、C5-7-環(huán)烷基或苯基，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，及在生理條件下是負電荷的基意指羧基、羥基磺酰基、膦酰基、四唑-5-基、苯羰基氨羰基、三氟甲基羰基氨羰基、C1-6-烷基磺?；被⒈交酋；被⒈郊谆酋；被⑷谆酋；被?、C1-6-烷基磺?；濒驶?、苯基磺酰基氨羰基、芐基磺酰基氨羰基或全氟-C1-6-烷基磺?；濒驶?。
再者，可含有2個以上碳原子的飽和烷基及烷氧基部分也包括其支鏈的異構(gòu)體，例如異丙基、叔丁基、異丁基等。
優(yōu)選的通式I化合物是其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如上述定義及n代表3、4或5的值，其異構(gòu)體及其鹽。
通式I的特優(yōu)化合物為其中n代表3或4，X代表碳-碳鍵或氧原子，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氫原子可被C1-3-烷基置換或被鍵結(jié)至氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基單取代或經(jīng)C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可為直鏈或支鏈，苯基、萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、苯氧基或雜芳基，C1-5-烷基，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或雜芳基取代的C1-3-烷基，經(jīng)兩個苯基或經(jīng)一苯基和一羥基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基雙取代的C1-3-烷基，經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨立地經(jīng)R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及雜芳基部分可經(jīng)R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-烯基、苯基、羥基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分中的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可經(jīng)3個氯原子或經(jīng)3至5個氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述必要時在碳骨架上可被C1-3-烷基取代的雜芳基是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其中在氮原子上連結(jié)的氫原子可經(jīng)C1-3-烷基取代，其中含有至少一個亞氨基的5-員單環(huán)或苯并稠合雜芳基是通過碳原子或氮原子鍵結(jié)，其中上述通式I中的三環(huán)基可再經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基取代，及含有2個以上碳原子的所有上述飽和烷基及烷氧基可為直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
通式I的最佳化合物為，其中n代表4，X代表碳-碳鍵，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，經(jīng)苯基或芴-9-基取代的直鏈或支鏈C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨立經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氫原子可經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氫、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其異構(gòu)體及其鹽。
下列為特別有用的化合物實例(1)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(芐基氨基甲酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸芐酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(S)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(R)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，該新穎化合物可按照文獻中已知方法獲得，如按下列方法獲得a.使通式II化合物與通式III化合物反應(yīng) 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如上述定義Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定義，及Z1代表羥基、親核體離去基如鹵原子例如氯、溴或碘原子，或者若Ya代表羰基，則Z1和相鄰的Ra基中NH基的氫原子一起代表另一個碳-氮鍵。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，必要時在有無機或有機堿及必要時在有脫水劑存在下，宜在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進行。
當通式III化合物中Z1代表離去基時，該反應(yīng)必要時在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，必要時在叔有機堿如三乙胺、吡啶或2-二甲氨基吡啶存在下，在有N-乙基二異丙胺(Hunig堿)存在下(其中這些有機堿可同時作為溶劑)或在有無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液存在下，宜在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進行。
當通式III化合物中Z1代表羥基時，該反應(yīng)優(yōu)選在有脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、六甲基二硅烷基胺、N，N’-二環(huán)己基羰二酰亞胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑存在下及必要時還再有4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，宜在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基亞砜、乙二醇二乙醚或環(huán)丁砜中及必要時在有反應(yīng)促進劑如4-二甲氨基吡啶存在下，在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進行。b.為了制備其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧基羰基或R3NR4-CO基(其中R3及R4如前述定義)的式I化合物使通式IV化合物與通式V化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如前述定義H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如前述定義，或與其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)。
該反應(yīng)宜與通式IV的相應(yīng)鹵化合物或酸酐在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或環(huán)丁砜中，必要時，在有無機或有機堿存在下，在-20至200℃，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進行。然而，其也可與游離酸必要時在有酸活化劑或脫水劑存在下，如在有氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、或1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亞硫?；溥蚧蛉交?四氯化碳存在下，在-20至200℃的溫度，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進行。
若依據(jù)本發(fā)明獲得含有氨基或烷氨基的通式I化合物，則其可通過酰化轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰基化合物，或若依據(jù)本發(fā)明獲得含有硝基的通式I化合物，則可通過還原轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的氨基化合物。
隨后的酰化反應(yīng)宜與對應(yīng)的鹵化物、酸酐或異氰酸酯在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或環(huán)丁砜中，必要時，在有無機或有機堿存在下，在-20至200℃，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進行。然而，其也可與游離酸，必要時在有酸活化劑或脫水劑存在下，如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、TBTU或1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亞硫?；溥蚧蛉交?四氯化碳存在下，在-20至200℃的溫度，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進行。
硝基隨后的還原反應(yīng)宜以氫解進行如以氫在有催化劑如鉑、鈀/碳或阮內(nèi)鎳存在下，在適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中，必要時添加酸如鹽酸并在1至7巴，優(yōu)選1至5巴的氫氣壓下，以金屬如鐵、錫或鋅在有酸如乙酸或鹽酸存在下，與鹽如硫酸鐵(II)、氯化錫(II)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉，或與肼在阮內(nèi)鎳存在下，在0至100℃的溫度，優(yōu)選在20至60℃的溫度下進行。
上述反應(yīng)中，必要時所存在的任何反應(yīng)性基如羥基、羧基、氨基、烷氨基或亞氨基可在反應(yīng)期間通過在反應(yīng)后可斷裂的已知保護基保護。
例如羥基的保護基可為三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、乙?；?、苯甲?；?、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基，羧基的保護基可為三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，及氨基、烷氨基或亞氨基的保護基可為甲?；?、乙酰基、三氟乙?；⒁已豸驶?、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，及對氨基還可以是鄰苯二甲?；?。
所用的任何保護基隨后視情況例如在含水溶劑中如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或非質(zhì)子性地如在有碘三甲基硅烷存在下，在0至120℃，優(yōu)選在10至100℃的溫度下水解。然而，硅烷基也可使用氟化四丁基銨如前所述進行斷裂。
然而，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基是在有催化劑如鈀/碳存在下，于適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，視情況添加酸如鹽酸在0至100℃的溫度下，優(yōu)選在20至60℃的溫度，及在1至7巴，優(yōu)選3至5巴的氫氣壓下以氫經(jīng)氫解而斷裂。但2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選在三氟乙酸中在苯甲醚存在下斷裂。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選通過酸如三氟乙酸或鹽酸處理或以碘三甲基硅烷，視情況使用溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚進行處理而斷裂。
三氟乙酰基的斷裂優(yōu)選以酸如鹽酸，視情況于有溶劑如乙酸中，在50至200℃的溫度下處理，或以氫氧化鈉溶液，視情況在溶劑如四氫呋喃存在下在0至50℃的溫度下處理而進行。
再者，所得通式I化合物可解析成為其對映體和/或非對映體，如前述。因此，例如，順/反式混合物可解析成其順式及反式異構(gòu)體，及具有至少一個旋光碳原子的化合物可分離成其對映體。
因此，例如，所得的順/反式混合物可通過色層解析成其順式及反式異構(gòu)體，以消旋體獲得的通式I化合物可通過本身已知方法分離(參考Allinger N.L.及Eliel E.L.的“立體化學概論”第6卷，Wiley Interscience，1971)成為其旋光對映體及含有至少2個不對稱碳的通式I化合物可基于其物理化學性的差異使用已知方法如通過色層及/或分步結(jié)晶解析成為其非對映異構(gòu)體，及若該等化合物以消旋態(tài)獲得，則隨后可解析成上述的對映異構(gòu)體。
對映異構(gòu)體優(yōu)選通過在手性相上的柱分離或通過由旋光性溶劑再結(jié)晶或通過與旋光性物質(zhì)(可與消旋化合物鹽或衍生物如酯類或酰胺，特別為其酸及其活化衍生物或醇)反應(yīng)，并基于溶解度差異分離所得鹽或衍生物的非對映異構(gòu)體混合物，而通過適宜試劑可由純非對映異構(gòu)體鹽或衍生物釋出游離對映體。特別可用的旋光性酸為例如D-及L-型酒石酸或二苯甲?；剖?、二-鄰-甲苯?；剖?、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或喹寧酸。旋光性醇可以是例如(+)或(-)-薄荷醇及酰胺中的旋光性?；梢允抢?+)-或(-)-薄荷氧基羰基。
再者，所得式I化合物可通過無機或有機酸轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是藥物上使用時轉(zhuǎn)化成生理可接受的鹽?？捎糜诖四康牡乃岚琨}酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
再者，若所得新穎式I化合物含有酸基如羧基，則若有要求隨后可以無機或有機堿轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是藥物用途時轉(zhuǎn)化成生理可接受性鹽?？捎糜诖四康牡倪m宜的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
作為起始物所使用的式II至IV化合物是文獻已知的，或可按文獻已知方法獲得或描述于實施例中。
例如通式II化合物的制得，使通式VI化合物 (其中Rb、X及n如前所定義，及Z2代表親核離去基如氯或溴原子)與對應(yīng)的哌嗪或高哌嗪(其中亞氨基宜經(jīng)熟知的保護基例如叔丁氧羰基或苯甲氧羰基保護)在熔融物或溶劑如乙醇、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，在有堿如三乙胺或碳酸鉀存在下及在0至130℃，優(yōu)選在20至80℃之間的溫度下反應(yīng)而得。任何所用的保護基隨后按文獻已知方法斷裂。
式IV化合物可通過類似于a)方法，使對應(yīng)的經(jīng)取代羧酸衍生物與通式III化合物反應(yīng)及隨后視情況對所用的保護羧基的任何保護基進行斷裂。
如前述，通式I化合物及其生理可接受性鹽具有有價值的藥理性質(zhì)。尤其，它是有價值的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移酶(MTP)的抑制劑且因此適于降低致動脈粥樣化的脂蛋白的血漿含量。
例如，本發(fā)明化合物按下研究其生理效果MTP抑制劑通過無細胞的MTP活性測試進行鑒定。使用由多樣物種(如老鼠、豬)所得的溶解性肝微粒體作為MTP源。為了制備給體及受體泡囊，溶于有機溶劑中的脂質(zhì)以適當比例混合，通過在氮氣流中吹除溶劑而以薄層涂布至玻璃容器壁上。用以制備給體泡囊的溶液含有400μM磷脂酰膽堿、75μM心磷脂及10μM[14C]-甘油三油酸酯(68.8μCi/毫克)。為了制備受體泡囊，使用由1.2mM磷脂酰膽堿、5μM甘油三油酸酯及15μM[3H]-二棕櫚?；字Ｄ憠A(108mCi/毫克)所構(gòu)成的溶液。泡囊是通過以測試緩沖液濕潤干燥脂質(zhì)并隨后超聲處理而制備。通過凝膠過濾該超聲處理的脂質(zhì)而獲得大小均勻的泡囊群。MTP活性測試包括在測試緩沖液中含有給體泡囊、受體泡囊以及MTP源。由含有濃DMSO的貯液液添加物質(zhì)，測試中DMSO最終濃度為0.1％。通過添加MTP開始反應(yīng)。在合適的培育時間后，藉添加500微升SOURCE 30Q陰離子交換劑懸浮液(Pharmacia生物科技)以停止轉(zhuǎn)移過程?；旌衔飺u晃5分鐘及結(jié)合到陰離子交換劑材料的給體泡囊經(jīng)離心分離。用液體閃爍測量測定上清液中的[3H]及[14C]的放射活性并由此回收受體泡囊并計算甘油三酯轉(zhuǎn)移速度。
鑒于上述生物性質(zhì)，通式I化合物及其生理可接受的鹽特別適于降低含致動脈粥樣化的載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白如乳糜微粒和/或極低密度脂蛋白(VLDL)以及其殘留物如低密度脂蛋白(LDL)及/或脂蛋白(a)(Lp(a))的血漿濃度，而用于治療高脂血癥、用于預(yù)防及治療動脈硬化及其臨床后遺癥、及用以預(yù)防及治療相關(guān)疾病如糖尿病、肥胖及胰腺炎，口服投藥優(yōu)選。
對成人要達到效果所需的日劑量為0.5至500毫克之間，適宜的為1至350毫克之間，優(yōu)選為5至200毫克。
就此目的而言，本發(fā)明制備的式I化合物，視情況可與其他活性物質(zhì)組合如其他脂質(zhì)降低劑、例如HMG-CoA-還原酶-抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑如角鯊烯合成酶抑制劑及角鯊烯環(huán)酶抑制劑、膽酸-結(jié)合樹脂、fibrates、膽固醇吸收抑制劑、煙酸(niacin)、丙丁酚(probucol)、CETP抑制劑及ACAT抑制劑一起與一種或多種惰性通用載體及/或稀釋劑組合，如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂或其適宜混合物，制成通常的藥物制劑，如普通片劑或包衣片劑、膠囊、粉末、懸浮液或栓劑。
以下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明起始產(chǎn)物的制備實施例I9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸在0℃及氮氣下，將89毫升(0.11摩爾)的1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加到含21克(0.1摩爾)9-芴羧酸的700毫升四氫呋喃溶液中，混合物攪拌1小時。接著，再于0℃下添加13.13毫升(0.11摩爾)二溴丁烷，使溶液在室溫攪拌30小時。隨后添加50毫升水，且使混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)濃縮溶液，與水混合并以250毫升乙醚萃取。水相以150毫升1N鹽酸酸化，以250毫升二氯甲烷萃取3次。以硫酸鈉使合并的有機相脫水并去除溶劑。產(chǎn)量18.5克(理論值的53.6％)，熔點123℃按實施例I制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酸由呫噸-9-羧酸及二溴丁烷制備(2)(3-溴-丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯由芴-9-羧酸甲酯及二溴丙烷制備實施例II9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-甲酰氯在0℃及氮氣下，將23克(0.067摩爾)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸溶于40毫升二氯甲烷中，且與三滴二甲基甲酰胺及溶于10毫升二氯甲烷中的6.96毫升(0.081摩爾)草酰氯混合?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。接著去除溶劑，且粗產(chǎn)物不再純化可直接反應(yīng)。產(chǎn)量24克(理論值的99％)，按實施例II制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酰氯(2)9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯由9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸制備實施例III9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在0℃及氮氣下，將23克(0.063摩爾)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酰氯滴加到含9.35克(0.069摩爾)2，2，2-三氟乙胺-鹽酸鹽及26毫升(0.188摩爾)三乙胺的550毫升二氯甲烷溶液中，且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物以水以及1N鹽酸和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。有機相以硫酸鈉脫水并蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶1 )純化。產(chǎn)量15.8克(理論值的58.6％)，熔點172℃按實施例III制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(2)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-丙酰胺(3)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-芐基酰胺(4)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯酰胺(5)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊酰胺(6)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙酰胺實施例IV9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺在40℃下，使含1.6克(8.59毫摩爾)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3.7克(8.68毫摩爾)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2.6克(20.15毫摩爾)乙基二異丙胺的80毫升DMF溶液攪拌40小時。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑。殘留物溶于二氯甲烷中，并以氫氧化銨溶液萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量4.6克(理論值的99.7％)，C29H36F3N3O3(M＝531.62)計算值分子峰(M+H)+532實測值分子峰(M+H)+532按實施例IV制備下列化合物(1)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(2)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(S)-2-甲基-哌嗪基)丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(R)-2-甲基-哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-[1，4]二全氫氮雜-1-基(diazepan-l-yl))-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-[3-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯實施例V9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含4.6克(8.65毫摩爾)9-[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及20毫升三氟乙酸的200毫升二氯甲烷溶液攪拌2小時。接著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物溶于二氯甲烷，且以氫氧化胺溶液萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫二氯甲烷/乙醇＝9∶1)純化。產(chǎn)量3.6克(理論值的96.4％)，C24H28F3N3O(M＝431.50)計算值分子峰(M+H)+432實測值分子峰(M+H)+432以按實施例V制備下列化合物(1)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(2)9-[4-((S)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-((R)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-([1，4]二全氫氮雜-1-基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-(3-哌嗪基丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯產(chǎn)量理論值的98％，C22H26N2O2(M＝350.46)計算值分子峰(M+H)+351實測值分子峰(M+H)+351實施例VI9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸將3.5克9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯(實施例12)溶于80毫升甲醇/二噁烷(1∶1)中，且在50℃與38毫升1N氫氧化鈉溶液攪拌2小時。接著酸化并以二氯甲烷萃取。有機相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)量2.7克實施例VII9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯將1.4克4-苯基乙?；哙?2-酮(由哌嗪-2-酮與苯基乙酰氯制備)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并在室溫下與0.3克氫化鈉攪拌1.5小時。接著分批添加2.3克的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯，并于室溫下再攪拌4小時。接著蒸除溶劑，殘留物溶于二氯甲烷中，以水洗滌。有機相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘留物在硅膠柱上以二氯甲烷/乙醇19∶1溶液色層純化。產(chǎn)量理論值的87％最終產(chǎn)物的制備實施例19-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將溶于5毫升二氯甲烷的0.15克(0.5毫摩爾)三乙胺及0.11克(0.712毫摩爾)苯基乙酰氯依次滴加到含0.3克(0.695毫摩爾)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷中，且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物以氫氧化鈉溶液萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫二氯甲烷，接著二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.25克(理論值的65.4％)，C32H34F3N3O2(M＝549.64)計算值分子峰(M+H)+550實測值分子峰(M+H)+550實施例29-[4-(4-環(huán)己基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及環(huán)己基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的90.6％)，C32H40F3N3O2(M＝555.69)計算值分子峰(M+H)+556實測值分子峰(M+H)+556實施例39-[4-(4-丙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及丙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的88.5％)，C27H32F3N3O2(M＝487.57)計算值分子峰(M+H)+488實測值分子峰(M+H)+488實施例49-[4-(4-苯甲?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯甲酰氯制備。產(chǎn)量0.23克(理論值的92.7％)，C31H32F3N3O2(M＝535.61)計算值分子峰(M+H)+536實測值分子峰(M+H)+536實施例59-{4-[4-(4-苯基丁酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-苯基丁酰氯制備。產(chǎn)量0.26克(理論值的97.2％)，C34H38F3N3O2(M＝577.69)計算值分子峰(M+H)+578實測值分子峰(M+H)+578實施例69-{4-[4-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2，5-二甲氧基苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.26克(理論值的92.1％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)計算值分子峰(M+H)+610實測值分子峰(M+H)+610實施例79-{4-[4-(3，4-二甲氫基苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3，4-二甲氧基苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.22克(理論值的77.9％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)計算值分子峰(M+H)+610實測值分子峰(M+H)+610實施例89-[4-(4-芐基磺?；哙夯?丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及芐基磺酰氯制備。產(chǎn)量(理論值的49％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)計算值分子峰(M+H)+586實測值分子峰(M+H)+586實施例99-[4-(4-甲苯磺?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及甲苯磺酰氯制備。產(chǎn)量(理論值的81％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)計算值分子峰(M+H)+586實測值分子峰(M+H)+586實施例109-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.4克(理論值的91％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M-H)+564實測值分子峰(M-H)+564實施例119-[4-(4-氯苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-氯苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的69％)，C32H33ClF3N3O2(M＝584.09)計算值分子峰(M-H)+582/584實測值分子峰(M-H)+582/584實施例129-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯按實施例1，由9-[(3-哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯及苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量3.6克(理論值的53％)，C30H32N2O3(M＝468.60)計算值分子峰(M-H)+469實測值分子峰(M-H)+469實施例139-[4-(4-苯氧基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯氧基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的89％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M+H)+566實測值分子峰(M+H)+566按實施例13制備下列化合物(1)9-(4-{4-[(4-硝基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的57％，C32H33F3N4O4(M＝594.63)計算值分子峰(M+H)+595實測值分子峰(M+H)+595(2)9-(4-{4-[2，2-二苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的80％，C38H38F3N3O2(M＝625.74)計算值分子峰(M+H)+626實測值分子峰(M+H)+626(3)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)計算值分子峰(M+H)+568實測值分子峰(M+H)+568(4)9-(4-{4-[2-苯基丁?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的97％，C34H38F3N3O2(M＝577.69)計算值分子峰(M+H)+578實測值分子峰(M+H)+578(5)9-(4-{4-[2-苯基-2-乙酰氧基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的94％，C34H36F3N3O4(M＝607.67)計算值分子峰(M+H)+608實測值分子峰(M+H)+608(6)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的79％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(7)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(8)9-(4-{4-[芐基氧基羰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C33H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M+H)+566實測值分子峰(M+H)+566(9)9-(4-{4-[3-苯基丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的84％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(10)9-(4-{4-己?；哙夯鶀-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的95％，C30H38F3N3O2(M＝529.65)計算值分子峰(M+H)+530實測值分子峰(M+H)+530(11)9-(4-{4-[2-溴苯甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的89％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)計算值分子峰(M+H)+614/616實測值分子峰(M+H)+614/616(12)9-(4-{4-[3-溴苯甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的88％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)計算值分子峰(M+H)+614/616實測值分子峰(M+H)+614/616(13)9-(4-{4-[N-甲基-N-苯基氨基甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(由N-甲基-N-苯基胺基甲酰氯制備)產(chǎn)量理論值的96％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計算值分子峰(M+H)+565實測值分子峰(M+H)+565(14)9-(4-{4-[苯基乙?；鵋1，4]二全氫氮雜-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的52％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564實施例149-{4-[4-(4-三氟甲基苯基乙?；鶀-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含0.3克(0.695毫摩爾)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺、0.14克(0.686毫摩爾)4-(三氟甲基)-苯基乙酸、1.27克(9.845毫摩爾)N-乙基二異丙胺及0.45克(1.402毫摩爾)TBTU的10毫升二甲基甲酰胺溶液攪拌20小時，接著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物溶于二氯甲烷中，并以氫氧化銨溶液萃取。有機相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液二氯甲烷，接著二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.3克(理論值的69.9％)，C33H33F6N3O2(M＝617.64)計算值分子峰(M+H)+618實測值分子峰(M+H)+618按實施例14制備下列化合物(1)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的49％，C32H33ClF3N3O2(M＝584.08)計算值分子峰(M+H)+584/586實測值分子峰(M+H)+584/586(2)9-(4-{4-[(3-三氟甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C33H33F6N3O2(M＝617.64)計算值分子峰(M+H)+618實測值分子峰(M+H)+618(3)9-(4-{4-[(4-氰基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的62％，C33H33F3N4O2(M＝574.65)計算值分子峰(M+H)+575實測值分子峰(M+H)+575(4)9-(4-{4-[(4-甲氧基甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的72％，C34H38F3N3O3(M＝593.69)計算值分子峰(M+H)+594實測值分子峰(M+H)+594(5)9-(4-{4-[(2，6-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計算值分子峰(M+H)+616/618/620實測值分子峰(M+H)+616/618/620(6)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計算值分子峰(M+H)+640/642/644實測值分子峰(M+H)+640/642/644(7)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計算值分子峰(M+H)+586實測值分子峰(M+H)+586(8)9-(4-{4-[(2，3，6-三氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C32H31Cl3F3N3O2(M＝652.97)計算值分子峰(M+H)+652/654/656實測值分子峰(M+H)+652/654/656(9)9-(4-{4-[(3-溴苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)計算值分子峰(M-H)-626/628實測值分子峰(M-H)-626/628(10)9-(4-{4-[(3-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)計算值分子峰(M-H)+566實測值分子峰(M-H)+566(11)9-(4-{4-[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計算值分子峰(M+H)+586實測值分子峰(M+H)+586(12)9-(4-{4-[(2，5-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計算值分子峰(M+H)+586實測值分子峰(M+H)+586(13)9-(4-{4-[(2-羥基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的38％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M+H)+566實測值分子峰(M+H)+566(14)9-(4-{4-[(3，4-二羥基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的44％，C32H34F3N3O4(M＝581.64)計算值分子峰(M+H)+582實測值分子峰(M+H)+582(15)9-(4-{4-[(3，4-亞甲基二氧基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的86％，C33H34F3N3O4(M＝593.65)計算值分子峰(M+H)+594實測值分子峰(M+H)+594(16)9-(4-{4-[(3，4-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的88％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計算值分子峰(M+H)+619實測值分子峰(M+H)+619(17)9-(4-{4-[(4-甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(18)9-(4-{4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的87％，C32H29F8N3O2(M＝639.59)計算值分子峰(M-H)-638實測值分子峰(M-H)-638(19)9-(4-{4-[2-(2L)-羥基-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M+H)+566實測值分子峰(M+H)+566(20)9-(4-{4-[2-(2D)-羥基-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的34％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計算值分子峰(M+H)+566實測值分子峰(M+H)+566(21)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的46％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(22)9-(4-{4-[2-氧代-2-(3-氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C32H31ClF3N3O3(M＝598.07)計算值分子峰(M-H)-596/598實測值分子峰(M-H)-596/598(23)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的47％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)計算值分子峰(M+H)+632/634/636實測值分子峰(M+H)+632/634/636(24)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的11％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)計算值分子峰(M+H)+632/634/636實測值分子峰(M+H)+632/634/636(25)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的72％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)計算值分子峰(M+H)+578實測值分子峰(M+H)+578(26)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的43％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)計算值分子峰(M+H)+578實測值分子峰(M+H)+578(27)9-(4-{4-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的97％，C35H38F3N3O2(M＝589.70)計算值分子峰(M+H)+590實測值分子峰(M+H)+590(28)9-(4-{4-(4-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的90％，C32H31F6N3O2(M＝603.61)計算值分子峰(M+H)+604實測值分子峰(M+H)+604(29)9-(4-{4-(4-(吡啶-2-基乙酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的78％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計算值分子峰(M+H)+551實測值分子峰(M+H)+551(30)9-(4-{4-(4-(吡啶-3-基乙?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計算值分子峰(M+H)+551實測值分子峰(M+H)+551(31)9-(4-{4-(4-(2-1H-吲哚-3-基乙?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的61％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計算值分子峰(M+H)+589實測值分子峰(M+H)+589(32)9-(4-{4-[(3-甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的71％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564(33)9-(4-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的73％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計算值分子峰(M+H)+589實測值分子峰(M+H)+589(34)9-(4-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計算值分子峰(M+H)+589實測值分子峰(M+H)+589(35)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的60％，C39H38F3N3O2(M＝637.75)計算值分子峰(M+H)+638實測值分子峰(M+H)+638實施例159-{4-[4-(4-溴苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-溴苯基乙酸制備。產(chǎn)量0.15克(理論值的34.3％)，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)計算值分子峰(M+H)+682/630實測值分子峰(M+H)+682/630實施例169-{4-[4-(3-環(huán)己基丙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3-環(huán)己基丙酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的50.5％)，C33H42F3N3O2(M＝569.71)計算值分子峰(M+H)+570實測值分子峰(M+H)+570實施例179-{4-[4-(萘-2-基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及萘-2-基-乙酸制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的84％)，C36H36F3N3O2(M＝599.70)計算值分子峰(M+H)+600實測值分子峰(M+H)+600實施例189-{4-[4-(聯(lián)苯-4-基-乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及聯(lián)苯-4-基-乙酸制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的80.5％)，C38H38F3N3O2(M＝625.74)計算值分子峰(M+H)+626實測值分子峰(M+H)+626實施例199-{4-[4-(1-苯基環(huán)丙烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-環(huán)丙烷羧酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的50％)，C34H36F3N3O2(M＝575.68)計算值分子峰(M+H)+576實測值分子峰(M+H)+576實施例209-{4-[4-(1-苯基環(huán)戊烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-環(huán)戊烷羧酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的43％)，C36H40F3N3O2(M＝603.73)計算值分子峰(M+H)+604實測值分子峰(M+H)+604實施例219-{4-[4-(4-吡啶基-乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-吡啶基乙酸制備。產(chǎn)量0.15克(理論值的52％)，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計算值分子峰M+550實測值分子峰M+550實施例229-{4-[4-(芐基氨甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含0.2克9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷溶液與含0.062克異氰酸苯甲酯的5毫升二氯甲烷攪拌2小時。接著以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮溶劑，且以石油醚研制殘留物且干燥。產(chǎn)量0.23克(理論值的88％)，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計算值分子峰(M+H)+565實測值分子峰(M+H)+565按實施例22制備下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基氨基甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的94％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計算值分子峰(M+H)+551實測值分子峰(M+H)+551(2)9-(4-{4-[4-三氟苯基氨基甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的93％，C32H32F6N4O2(M＝618.62)計算值分子峰(M+H)+619實測值分子峰(M+H)+619(3)9-(4-{4-[苯基氨基甲?；鵠-[1，4]二全氫氮雜-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計算值分子峰(M+H)+565實測值分子峰(M+H)+565實施例239-{4-[4-(α，α-二甲基-3-異丙烯基芐基氨基甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例22，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及異氰酸α，α-二甲基-3-異丙烯基苯甲酯制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的82％)，C37H43F3N4O2(M＝632.78)計算值分子峰(M+H)+633實測值分子峰(M+H)+633實施例249-(4-{4-[苯基乙?；鵠-2，6-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例IV，由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺及4-苯基乙?；?2，6-二甲基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的14％，C34H38F3N3O2(M＝577.79)計算值分子峰(M+H)+578實測值分子峰(M+H)+578按實施例24制備下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺及苯基乙?；哙褐苽?。產(chǎn)量理論值的48％，C33H39N3O2(M＝509.69)計算值分子峰(M+H)+510實測值分子峰(M+H)+510(2)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯甲基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺及苯基乙酰基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的54％，C37H39N3O2(M＝557.74)計算值分子峰(M+H)+558實測值分子峰(M+H)+558(3)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺及苯基乙?；哙褐苽洹．a(chǎn)量理論值的55％，C36H37N3O2(M＝543.71)計算值分子峰(M-H)-542實測值分子峰(M-H)-542(4)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊基酰胺及苯基乙?；哙褐苽洹．a(chǎn)量理論值的66％，C35H41N3O2(M＝535.73)計算值分子峰(M+H)+536實測值分子峰(M+H)+536(5)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基酰胺及苯基乙?；哙褐苽?。產(chǎn)量理論值的30％，C33H39N3O2(M＝509.69)計算值分子峰(M+H)+510實測值分子峰(M+H)+510實施例259-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將1.3克9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯溶于20毫升二氯甲烷中，并在0℃滴加到含0.4克2，2，2-三氟乙胺-鹽酸鹽和0.9克三乙胺的30毫升二氯甲烷溶液中。1小時后，以水洗滌混合物，且以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮有機相。產(chǎn)物以硅膠柱色層(二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.8克(理論值的57％)，C31H32F3N3O2(M＝535.62)計算值分子峰(M+H)+536實測值分子峰(M+H)+536實施例269-(4-{4-[(4-氨基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將0.5克9-(4-{4-[2-(4-硝基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升甲醇中，并在室溫及5巴氫壓下，以0.3克阮內(nèi)鎳氫化2.5小時。接著抽氣過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濃縮溶液。產(chǎn)量理論值的95％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計算值分子峰(M+H)+565實測值分子峰(M+H)+565實施例279-(4-{4-[(4-乙?；被交?-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將0.4克9-(4-{4-[2-(4-氨基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升二氯甲烷中，并在室溫下和0.1克乙酰氯攪拌1小時?；旌衔锝又运跋“彼礈觳⒄舫袡C相。產(chǎn)量理論值的90％，C34H37F3N4O3(M＝606.69)計算值分子峰(M+H)+607實測值分子峰(M+H)+607實施例289-(4-{4-[2-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實施例VI，使9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯皂化，接著按實施例II反應(yīng)以形成9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯。將1.5克9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯溶于30毫升二氯甲烷中。將含0.4克2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽及0.9克三乙胺的20毫升二氯甲烷加入該溶液中，且在室溫下攪拌過液。接著以水洗滌，有機相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘留物以二氯甲烷/乙醇20∶1進行硅膠柱色層純化。產(chǎn)量理論值的73％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)計算值分子峰(M+H)+564實測值分子峰(M+H)+564類似于上述實施例可制備下列化合物(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸乙酰胺(2)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸正丁酰胺(3)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸甲酰胺(4)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸二甲酰胺(5)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-乙基甲酰胺(6)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸環(huán)己酰胺(7)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2-甲氧羰基乙基)-酰胺(8)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-甲氧羰基甲酰胺(9)9-(4-{4-[2-苯基-2-羥基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(10)9-(4-{4-[(4-咪唑基)乙?；鵠-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺實施例29每片含5毫克活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì)5.0毫克乳糖單水合物70.8毫克微晶纖維素 40.0毫克羧甲基纖維素鈉，不溶性交聯(lián) 3.0毫克硬脂酸鎂1.2毫克制備活性物質(zhì)與乳糖單水合物、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉于適宜擴散混合機中混合15分鐘。添加硬脂酸鎂并與其他物質(zhì)再混合3分鐘。
完成的混合物于壓片機壓制成刻痕面的圓形平面片劑。
片劑直徑7毫米片劑重量120毫克實施例30每膠囊含50毫克活性物質(zhì)的膠囊組成活性物質(zhì) 50.0毫克乳糖單水合物 130.0毫克玉米淀粉 65.0毫克高度分散的二氧化硅 2.5毫克硬脂酸鎂 2.5毫克制備使部分玉米淀粉在適量熱水中泡脹制備玉米淀粉糊。接著使糊冷卻至室溫。
活性物質(zhì)于適宜混合機中與乳糖單水合物及玉米淀粉預(yù)混合15分鐘。加入淀粉糊并使混合物與足量水混合以得濕的均質(zhì)物質(zhì)。該濕的均質(zhì)物質(zhì)通過目眼大小1.6毫米的網(wǎng)篩。過篩的顆粒在約55℃的架上干燥12小時。
干燥顆粒接著通過目眼大小分別為1.2及0.8毫米的網(wǎng)篩。高度分散的二氧化硅與顆粒于適宜混合機中混合3分鐘。添加硬脂酸鎂并再混合3分鐘。
最終混合物使用膠囊充填機，填入1號空的硬明膠制的膠囊殼中。實施例31每片劑含200毫克活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì) 200.0毫克乳糖單水合物 167.0毫克微晶纖維素80.0毫克羥丙基甲基纖維素，2910型 10.0毫克聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮，不溶性交聯(lián)20.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克制備HPMC分散于熱水中。冷卻后，混合物成為透明溶液。
活性物質(zhì)于適宜混合機中與乳糖單水合物及微晶纖維素混合5分鐘。添加HPMC溶液及繼續(xù)混合至獲得均質(zhì)的濕組合物。濕組合物通過目眼大小為1.6毫米的網(wǎng)篩。過篩的顆粒在55℃架上干燥12小時。
干燥顆粒接著通過目眼大小分別為1.2及0.8毫米的網(wǎng)篩。將聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮與顆粒于適宜混合機中混合3分鐘。添加硬脂酸鎂并再混合3分鐘。
完成的混合物在壓片機壓制成長圓形片劑(16.2×7.9毫米)。
片劑重量480毫克
權(quán)利要求
1.一種通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物， n代表2、3、4或5，X代表碳-碳鍵、氧原子、亞甲基、亞乙基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或以鍵結(jié)到氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可經(jīng)C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基單或二取代且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氫萘基、苯氧基或雜芳基、必要時經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代的C1-9-烷基，其在烷基部分可經(jīng)C1-3-烷基、經(jīng)一或兩個苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基、萘羰基、四氫萘羰基、苯氧羰基或雜芳羰基、視情況在烷基部分經(jīng)一或兩個苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代的C1-9-烷羰基、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷羰基，其中Ra所述的所有苯基、萘基及雜芳基部分可經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羥基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可部分經(jīng)3個氯或溴原子或經(jīng)3至5個氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-環(huán)烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氫原子、其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基的C1-3-烷基部分可經(jīng)羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可經(jīng)氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-環(huán)烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)氨基取代，或R3與R4與其間的氮原子一起代表3-至7-員環(huán)亞烷基亞氨基，其中在6或7-員環(huán)亞烷基亞氨基的4位置的亞甲基又可經(jīng)氧或硫原子、經(jīng)亞硫酰基、磺酰基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基置換，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三環(huán)基還可經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基單-或二取代，且取代基可相同或不同，上述雜芳基是指含1、2或3個氮原子的6-員雜芳基，含有視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基、氧原子或硫原子的5-員雜芳基，或視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基及1或2個氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中在上述雜芳基上苯環(huán)可通過亞乙烯基稠合，及其中上述基定義中的羧基可被可于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基或經(jīng)在生理條件下為負電荷的基置換，及含有2上以上碳原子的所有飽和烷基及烷氧基部分可以是直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
2.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如權(quán)利要求1所定義及n代表3、4或5的值，其異構(gòu)體及其鹽。
3.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中n代表3或4，X代表碳-碳鍵或氧原子，Ya代表羰基或磺?；琘b代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或以鍵結(jié)至氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基單取代或經(jīng)C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，苯基、萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、苯氧基或雜芳基，C1-5-烷基，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或雜芳基取代的C1-3-烷基，經(jīng)兩個苯基或經(jīng)苯基及羥基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基取代的C1-3-烷基，經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨立經(jīng)R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及雜芳基部分可經(jīng)R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-鏈烯基、苯基、羥基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基部分可經(jīng)3個氯原子或經(jīng)3至5個氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述雜芳基意指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其視情況在碳骨架上可經(jīng)C1-3-烷基取代，其中鍵結(jié)至氮原子的氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換且其中含有至少一個亞氨基的5-員單環(huán)或苯并稠合雜芳基是通過碳原子或氮原子鍵結(jié)，其中上述通式I中的三環(huán)基可再經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基取代，及含有2個以上碳原子的所有上述飽和烷基及烷氧基部分可為直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
4.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中n代表4，X代表碳-碳鍵，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，經(jīng)苯基或芴-9-基取代的直鏈或支鏈C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨立地經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氫原子可經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氫、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其異構(gòu)體及其鹽。
5.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物如下(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(苯甲基氨基甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其鹽。
6.一種按權(quán)利要求1至5的化合物的生理上可接受的鹽。
7.一種藥物，含有權(quán)利要求1～5中的至少一種化合物或權(quán)利要求6的鹽并必要時和一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。
8.按權(quán)利要求1～5中的至少一種化合物或權(quán)利要求6的鹽的用途，它用于制備具有降低致動脈粥樣化脂蛋白的血漿含量的效果的藥物。
9.一種制備權(quán)利要求7的藥物制劑的方法，其特征為使權(quán)利要求1～5中之一的化合物或權(quán)利要求6的鹽通過非化學方法摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
10.一種制備權(quán)利要求1～6的化合物的方法，其特征為，a.使通式II化合物和通式III化合物反應(yīng) 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如權(quán)利要求1所定義，Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定義，及Z1代表羥基、親核體離去基，或若Ya代表羰基，則Z1和相鄰Ra基中的NH基的氫原子一起代表另一個碳-氮鍵，或b.為了制備其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中R3及R4如權(quán)利要求1所定義的式I化合物，使通式IV化合物與通式V化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如權(quán)利要求1所定義H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如權(quán)利要求1所定義，或與其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，若需要，所得的含有氨基或烷氨基的通式I化合物可通過酰化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；衔?，及/或所得的含有硝基的通式I化合物可通過還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基化合物，及/或若需要，反應(yīng)期間用以保護反應(yīng)基的任何保護基可予以斷裂，及/或所得通式I化合物可解析成為其立體異構(gòu)體，及/或所得通式I化合物通過無機或有機酸或堿轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是轉(zhuǎn)化成藥物使用的其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)一種下式的取代的哌嗪衍生物，其中R
文檔編號A61P3/06GK1414956SQ00817889
公開日2003年4月30日 申請日期2000年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月27日
發(fā)明者阿明·赫克爾, 索爾斯坦·萊曼－林茨, 利奧·托馬斯, 邁克爾·馬克 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司