專利名稱：基于羊毛硫抗生素肽的凋亡成像劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及凋亡和其它形式的細(xì)胞死亡的放射性藥物體內(nèi)成像。本發(fā)明提供經(jīng)由與在凋亡細(xì)胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結(jié)合，靶向凋亡細(xì)胞的成像劑。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內(nèi)成像的方法。
背景技術(shù)：
凋亡或程序性細(xì)胞死亡(P⑶)為最普遍的細(xì)胞死亡路徑，并且經(jīng)由高度調(diào)節(jié)的、能量守恒的機(jī)制進(jìn)行。在健康狀態(tài)下，凋亡在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)形態(tài)發(fā)生和除去有害或異常細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。PCD過(guò)程的失調(diào)牽涉多種疾病狀態(tài)，包括與抑制凋亡相關(guān)的那些，例如癌癥和自身免疫病癥，以及與活動(dòng)過(guò)強(qiáng)凋亡相關(guān)的那些，包括神經(jīng)變性疾病、血液疾病、AIDS，局部缺血和同種異體移植排斥。因此，凋亡的顯影和定量可用于診斷這樣的與凋亡相關(guān)的病理生理學(xué)。對(duì)于這些疾病治療性處理目的是通過(guò)適當(dāng)?shù)卮碳せ蛞种芇⑶過(guò)程來(lái)恢復(fù)平衡的凋亡。因此，在細(xì)胞和組織中，凋亡的體內(nèi)非侵入性成像對(duì)于治療性介入響應(yīng)的早期評(píng)價(jià)具有巨大價(jià)值，并且對(duì)于破壞性病理過(guò)程可提供新的深刻了解。特別感興趣的是早期監(jiān)測(cè)癌癥治療的功效，以確保在病況變?yōu)橥砥谥翱刂茞盒陨L(zhǎng)。因此特別感興趣開發(fā)用于凋亡的成像劑[參見(jiàn)例如Zeng等人，Ant1-cancerAgent Med.Chem.，9(9)，986-995 (2009) ；Zhao, ibid,9(9),1018-1023 (2009)和 M.DeSaint-Hubert等人，Methods,48,178-187 (2009)]。在可用于對(duì)細(xì)胞死亡成像的探針中，放射性標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白V最受關(guān)注。膜聯(lián)蛋白V僅與帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，這使其不能區(qū)分凋亡與壞死。含有羊毛硫氨酸的 抗生素肽(“羊毛硫抗生素”)耐久霉素和肉桂霉素為兩種具有緊湊四環(huán)結(jié)構(gòu)的密切相關(guān)的19-聚體肽[Zhao，Amino Acids, DOI 10.1007/s00726-009-0386-9, Springer-Verlag (2009)，以及其中引用的參考文獻(xiàn)]。它們經(jīng)由四個(gè)共價(jià)、分子內(nèi)橋交聯(lián)，并且區(qū)別僅在于在2位的單一氨基酸殘基。耐久霉素和肉桂霉素的結(jié)構(gòu)在以下示意性顯示，其中編號(hào)是指在19-聚體序列中連接的氨基酸殘基的位置:
權(quán)利要求
1.一種成像劑，所述成像劑包含式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的成像劑，其中所述螯合劑為具有至少6個(gè)供體原子的氨基羧化物配體或具有Ν4供體組的四齒螯合劑。
3.權(quán)利要求2的成像劑，其中所述Ν4供體組為二胺二肟螯合劑或四胺螯合劑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的成像劑，其中Z1僅與LBP的Cysa連接。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的成像劑，其中Xaa為Arg。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的成像劑，其中Z2為OH或0B。。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的成像劑，其中η為I并且L包含式-(OCH2CH2)χ-的PEG基團(tuán)，其中X為數(shù)值6-18的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的成像劑，其中所述放射性金屬為99mTc。
9.式III的螯合劑綴合物:
10.一種制備權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的成像劑的方法，所述方法包括使權(quán)利要求9的螯合劑綴合物與期望的放射性金屬供應(yīng)在合適的溶劑中反應(yīng)。
11.一種放射性藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的成像劑以及生物相容的載體，所述組合物呈適用于哺乳動(dòng)物給藥的形式。
12.一種用于制備權(quán)利要求11的放射性藥物組合物的試劑盒，所述試劑盒包含無(wú)菌、固體形式的權(quán)利要求9的螯合劑綴合物，使得當(dāng)與放射性金屬的無(wú)菌供應(yīng)在生物相容的載體中重構(gòu)時(shí)，發(fā)生溶解，以得到期望的放射性藥物組合物。
13.權(quán)利要求12的試劑盒，其中所述無(wú)菌、固體形式為凍干的固體。
14.一種對(duì)人或動(dòng)物身體成像的方法，所述方法包括使用PET或SPECT產(chǎn)生已分布權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的成像劑或權(quán)利要求11的組合物的所述身體的至少部分的圖像，其中所述成像劑或組合物已預(yù)先給予所述身體。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述部分身體為其中涉及異常凋亡的疾病狀態(tài)。
16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的方法，將所述方法重復(fù)進(jìn)行，以監(jiān)測(cè)用藥物治療人或動(dòng)物身體的作用，在用所述藥物治療之前和之后并且還任選在用所述藥物治療期間，實(shí)現(xiàn)所述成像。
17.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的成像劑、權(quán)利要求11的組合物或權(quán)利要求12的試劑盒在診斷人或動(dòng)物身體的方法中的用途。
18.—種診斷人或動(dòng)物身體的方法，所述方法包括權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的成像方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及凋亡的放射性藥物體內(nèi)成像。本發(fā)明提供經(jīng)由與在凋亡細(xì)胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結(jié)合，靶向凋亡細(xì)胞的成像劑。所述放射性藥物包含PE-結(jié)合肽的螯合劑綴合物的放射性金屬絡(luò)合物。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內(nèi)成像的方法。
文檔編號(hào)A61K51/08GK103118710SQ201180046257
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2011年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者B.因德雷沃爾, D.希斯科克, B.E.阿爾博, R.布哈拉, M.E.格拉澤, G.W.麥克羅比 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司