專利名稱：吡唑啉衍生物在用于預防和/或治療細胞增殖疾病的藥物制備中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)吡唑啉衍生物以及它們的生理學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物在人和/或獸醫(yī)療法中可用于預防或治療細胞增殖疾病，特別是用于治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、腫瘤性血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為任何能夠從抑制負責環(huán)加氧酶(COX-2)合成的基因表達中獲益的過程，單用或者與其他產物聯合使用均可，在后者情況下產生協同性。
背景技術：
我們的專利申請No.WO 99/62884描述了通式(I)化合物和它們的生理學上可接受的鹽 它們是環(huán)加氧酶-2(COX-2)的抑制劑，在醫(yī)藥中用作抗炎劑。
人們對于調節(jié)負責COX-2合成的基因的興趣日益增加，它的應用不僅在于抗炎反應，而且在于重要的病理學過程，例如細胞增殖與癌癥、免疫應答的調節(jié)、腦變性性疾病等，這表現在日益增加的相關文獻中。一組觀察結果已經引起人們考慮COX-2抑制劑作為潛在的結腸直腸癌(CRC)化學預防劑。選擇COX-2作為目標是基于它的過度表達頻率的結腸中高達90％的癌和40％的腺瘤顯示有大量的COX-2的mRNA和蛋白質(Eberhart等Gastroenterology 19941071183-1188；Du Bois等Gastroenterology 19961101259-1262；Prescott等，Cell199687783-786)。另外，似乎這種過度表達歸于CRC中的腫瘤表型a)COX-2的過度表達已經涉及編程性細胞死亡的抑制(Tsujii等Cell199583493-501)；b)COX-2在Apc(-)小鼠中的滅活與被抑制的腫瘤生長有關；c)結腸直腸癌中兩種最常見的基因改變、即Apc腫瘤抑制基因突變和ras致癌基因突變都涉及COX-2的過度表達(Boolbol等CancerRes.1996562556-2560；Sheng H.等J.Biol.Chem.1998273(34)2120-2127)。
我們的專利申請PCT/ES00/00245描述了包含這樣一種DNA構建體的細胞系，它由全部或部分的COX-2基因啟動子序列和表征基因組成，它們可有效地彼此連接，以便所述COX-2基因的啟動子序列指向所述表征基因響應于適合刺激的表達。試驗方法涉及使所述細胞系與供試化合物接觸，測定表明活性因表征基因而表達的信號的存在。所要求保護的這種方法適合于尋找適合的刺激在COX-2轉錄水平上的誘導作用的選擇性抑制劑。
我們現已發(fā)現，通式(I)化合物以及它們的生理學上可接受的鹽尤其可用于制備藥物，該藥物在人和/或獸醫(yī)療法中用于預防或治療細胞增殖疾病，確切地用于治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為任何能夠從抑制負責環(huán)加氧酶-2(COX-2)合成的基因表達中獲益的過程，單用或者與其他產物聯合使用均可，在后者情況下產生協同性。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及源于Δ2-吡唑啉的通式(I)吡唑啉在藥物制備中的用途，也已知為4，5-二氫-1H-吡唑
該藥物在人和/或獸醫(yī)療法中用于預防或治療細胞增殖疾病，確切地用于治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為任何能夠從抑制負責環(huán)加氧酶-2(COX-2)合成的基因表達中獲益的過程，單用或者與其他產物聯合使用均可，在后者情況下產生協同性。
式(I)中，R1代表氫原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、具有少于1至4個碳原子的烷基羧酸酯、酰胺或氰基，R2代表氫原子或甲基，R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；被酋；蛞阴０被酋；琑6代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；?、氨基磺酰基或乙酰氨基磺?；?，其條件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺?；推錀l件是當R1代表甲基時，R2代表氫原子或甲基，
R3和R8相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，R4代表氫原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺?；蛞阴０被酋；?，R6代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；?、氨基磺?；蛞阴０被酋；?，其條件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺?；蛞阴０被酋；?，和R7代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
通式(I)化合物具有立體中心，因而可以制備成對映異構純的或外消旋物?；衔?I)的外消旋物可以被常規(guī)方法拆分為它們的旋光異構體，例如它們的非對映異構鹽的手性分離色譜法或分步結晶法，使化合物(I)與對映異構純的酸或堿反應可以得到該非對映異構鹽。同樣，使用對映異構純的手性前體也可以通過對映選擇性合成得到它們。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的生理學上可接受的鹽、無機與有機酸加成鹽和與堿金屬生成的鹽。
通式(I)化合物以及它們的生理學上可接受的鹽抑制負責環(huán)加氧酶-2(COX-2)合成的基因表達，這一點可以用穩(wěn)定的轉染體JURKAT細胞的細胞系統顯示出來，按照我們的專利申請PCT/ES00/00245所述方法，使基因COX-2啟動子與熒光素酶基因締合。
通式(I)化合物可以用于哺乳動物，包括人，給以治療上的有效量，作為腫瘤形成前或腫瘤形成過程的預防或治療劑，部分地或完全地抑制腫瘤的生長、擴散或轉移，以及部分地或完全地破壞腫瘤細胞。例如，通式(I)化合物可以用在腫瘤形成中，例如胃腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌，或者用于預防或治療腺瘤息肉，包括常見的息肉病。
通式(I)化合物可以用于哺乳動物，包括人，給以治療上的有效量，作為涉及血管生成的疾病的預防或治療劑，例如依賴于血管生成過程的腫瘤生長和轉移，和其他障礙，例如視網膜病和子宮內膜異位。
通式(I)化合物可以用于哺乳動物，包括人，給以治療上的有效量，作為惡病質和其中有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與的其他障礙的預防或治療劑。
通式(I)衍生物可以按照我們的專利申請WO 99/62884所述方法制備。下面，借助實施例描述1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑(實施例3)及其對映異構體(實施例79和80)的制備。表1和2顯示了非常相關的通式(I)化合物家族，以及它們的特征性物理化學性質。
實施例3.-1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
經由亞氨代乙?；苽?E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮在干燥惰性氣氛的燒瓶內加入260ml無水THF，將其冷卻至-78℃，加入225ml 2M LDA的THF/正庚烷溶液，加入速率保持溫度在-65℃以下。此后，快速滴加二乙基甲基膦酸酯(34.25g，0.225mol)的30ml THF溶液，將其在-78℃下搖動30分鐘。然后滴加N-苯基三氟亞氨代乙酰氯(46.7g，0.225mol)的40ml THF溶液，在相同條件下搖動1小時。加入2，4-二氟苯甲醛(33.6g，0.236mol)的40ml THF溶液，除去冷卻浴，使溫度升至環(huán)境溫度。在這些條件下搖動過夜。第二天早上，加入450ml 2NHCl，繼續(xù)搖動24小時。在旋轉蒸發(fā)器內除去THF，將所得水溶液用AcOEt萃取(2×200ml)，用5％NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，利用旋轉蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑。以這種方式得到54.6g紅色液體粗產物，固化。在35mbar壓力下蒸餾粗產物，在107-14℃下收集(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的部分(43g，81％)。熔點50-1℃。
IR(KBr，cm-1)1717，1602，1583，1277，1146，1059，7061H-RMN(CDCl3)6,9(m，2H)，7.05(d，J＝16Hz，1H)，7,6(m，1H)，8.0(d，J＝16Hz，1H)13C-RMN(CDCl3)105.1(t，J＝26Hz)，112,6(dd，J＝4，22Hz)，116.4(q，J＝291Hz)，118.2，118.5，131.5(dd，J＝4，11Hz)，141.5，162.5(dd，J＝13，193Hz)，165,7(dd，J＝13，190Hz)，180(q，J＝36Hz)經由羥醛縮合制備(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮在燒瓶內將2，4-二氟苯甲醛(250g，1.76mol)、冰乙酸(152.5g，2.54mol)和哌啶(152.5g，1.79mol)溶于3l THF。將溶液冷卻至5-10℃，向其中通入CF3COCH3 1.2mol)。除去冷卻浴，使溫度升至環(huán)境溫度，在所述溫度下搖動2小時。再次加入CF3COCH3 0.36mol)，搖動2小時。加入另外 搖動另外2小時，等等，直至加入總計約415g(3.7mol)CF3COCH3。加入20％氯化銨溶液(600ml)，在低壓下(50℃，80mbar)除去溶劑。加入300ml水，用AcOEt萃取。將有機相用水、5％H2SO4、水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)。蒸餾所得粗產物，收集(30mbar)(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮的部分(281.4g，68％)，熔點50-1℃。IR、1H-RMN和13C-RMN等同于經由亞氨代乙?；卯a物。
1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備將4-(氨基磺?；?苯基氯水合肼(hidrazine chlorhydrate)(243.8g，1.09mol)與(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(281.4g)的1600ml乙酸溶液在氮氣氛中回流24小時。將其冷卻，緩慢倒在水-冰(10-12l)上，同時劇烈搖動和過濾。將其用甲苯(500ml)洗滌，干燥。得到328g粗產物(純度95.6％)，從二噁烷中結晶。得到216.7g 1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑，純度98.1％。結晶母液一旦濃縮，得到另外69.3g，純度97.5％。合并這兩部分，從異丙醇中重結晶，得到267.8g(61％)微細產物，粒徑＜100μm，純度99.5％，熔點161-2℃。
元素分析％C％H ％N％F計算值47.412.9810.3723.43實測值47.422.7710.3523.57IR(KBr，cm-1)3315，3232，1617，1593，1506，1326，1179，1099，10671H-RMN[300MHz，CDCl3，25℃，δ(ppm)]3.0(dd，J＝6.3和11.4Hz，1H)；3,80(dd，J＝11.4和12,6Hz，1H)；4,79(s寬峰，2H)；5,70(dd，J＝6.3和12,6Hz，1H)；6,8-6,95(m，2H)；7.01-7.09(m，3H)；7,74(d，J＝8,7Hz，2H)1H RMN[300MHz，DMSO-d6，25℃，δ(ppm)]3.13(dd，J＝18，5Hz，1H)；3.89(t，J＝16Hz，1H)；5.96(dd，J＝13，6Hz，1H)；7.03-7.16(m，5H)；7.33(m，2H)；7.64(d，J＝9Hz，2H)13C-RMN[75MHz，CDCl3，25℃，δ(ppm)]40.2，57,9，104,9(t，J＝25Hz)，112.4(dd，J＝4，22Hz)，113.5，120.4(q，J＝269Hz)，122.1(d，J＝17Hz)，128，128.2，133.5，139.5(q，J＝38Hz)，145,8，159,6(dd，J＝12，245Hz)，163(dd，J＝12，248Hz)13C RMN[75MHz，DMSO-d6，25℃，δ(ppm)]39.7，58.8，105.1(t，JC-F＝26Hz)，112.1(dd，JC-F＝22，3Hz)，113.3，120.9(q，JC-F＝268Hz)，123.1(dd，JC-F＝14，4Hz)，127.4，130.0(dd，JC-F＝10，5Hz)，135.9，139.0(q，JC-F＝37Hz)，144.6，160.0(dd，JC-F＝247，13Hz)，162.3(dd，JC-F＝246，13Hz)MS[EI，-70eV，m/z(％)]405(M+，100)，386(4)，341(7)，292(14)，156(26)，139(16)(+)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑(實施例79)和(-)-1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑(實施例80)的制備外消旋混合物(±)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑被高分辨率液相色譜法拆分為它的對映異構體，使用CHIRALPAK AS柱，粒徑10μ，尺寸25×2cm(Daicel)，流動相為含0.1％二乙胺的甲醇，流速8ml/min。得到保留時間為7.4分鐘的(+)-1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑，為白色固體，m.p.173-4℃；對映異構純度99.9％；[α]D＝+183.9(c＝1 CH3OH)。得到保留時間為9.2分鐘的(-)-1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑，為白色固體，m.p.173-4℃；對映異構純度99.9％；[α]D＝-189.4(c＝1 CH3OH)。
表1
表2
在人類療法中，本發(fā)明化合物的給藥劑量取決于所治療病癥的嚴重性。通常位于10與500mg/天之間。本發(fā)明化合物可以作為單一的活性成分給藥，或者與另一種產物一起給藥，目的是獲得協同性。本發(fā)明化合物的適合的藥物制劑可以被口服、透皮、腸胃外、皮下、鼻內、肌內或靜脈內給藥。含有通式(I)化合物的藥物組合物描述在我們的專利申請WO 99/62884中。
生物學評價通式(I)化合物可用于治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為能夠從抑制負責環(huán)加氧酶(COX-2)合成的基因表達中獲益的過程。為了證明這些活性，下面借助實例提供若干藥理試驗。
COX-2誘導作用的抑制為了測定對環(huán)加氧酶-2轉錄誘導作用的抑制能力，使用穩(wěn)定的轉染體JURKAT細胞的細胞系統，并使基因COX-2的啟動子與熒光素酶基因締合。使用三種獨立的克隆C3、C7和F9，它們的基礎熒光素酶活性從4500至180,000RLUs/105細胞不等，活性響應于刺激劑而增加，例如細胞發(fā)信號途徑的前炎型激活物，例如佛波酯(TPA)和實電解質(離子霉素)。
關于試驗，將細胞用供試化合物預處理1小時，然后用TPA+離子霉素刺激6小時。然后得到細胞提取物，其中檢查熒光素酶活性，測定蛋白質濃度。把熒光素酶活性的抑制作為COX-2誘導作用的抑制指征。
作為通式(I)化合物的活性實例，我們在下面顯示利用實施例10化合物所得結果，顯示對COX-2誘導作用具有明確的抑制作用。
對人結腸癌的抗腫瘤活性研究了通式(I)化合物的抗腫瘤活性，測定它們對人結腸癌細胞系TD20和NC59的影響。這兩種細胞系具有野生型蛋白質K-Ras。TD20含有p53抑制基因的突變，而NC59具有p53野生型蛋白質。
在37℃和5％CO2下，在補充有10％胎牛血清(Life Technologies)的DMEM培養(yǎng)基(Life Technologies)中培養(yǎng)這兩種細胞系。
利用XTT試劑盒(Boehringer-Manheim)進行細胞毒性試驗，測量細胞將四唑鹽代謝為甲的能力。
作為通式(I)化合物活性的實例，實施例3和10化合物對兩種人結腸癌細胞系都顯示細胞毒活性。它們對細胞系NC59的IC50分別為30μM和27μM，對細胞系TD20的IC50分別為34μM和38μM。
為了獲得對這些化合物的作用機理的深入認識，研究了實施例3化合物誘導腫瘤細胞系TD20編程性細胞死亡的能力(劑量100μM)。在這些病癥中，在24小時后見到20％編程性細胞死亡的細胞，在48小時后見到80％，而在用載體處置的細胞中，編程性細胞死亡的細胞不超過1％。用XTT測量的細胞毒性水平與編程性細胞死亡水平相似，提示了實施例3的細胞毒活性是由它們誘導編程性細胞死亡的能力所引起的。
然后研究了與編程性細胞死亡過程有關的信號轉導途徑。使NC59細胞暴露于100μM實施例3化合物達5小時和20小時后，研究關于p53、FAK與β-肌動蛋白的表達水平和MAP激酶、JNK與PKB/Akt的活化水平。結果證明了除p53、JNK或p38以外的信號轉導途徑的活化，它們是被常規(guī)基因毒性藥物(例如5-FU)所活化的途徑。
總之可以說，實施例3和10化合物是對人結腸癌有效的抗腫瘤劑，這提示了使用通式(I)化合物不僅作為化學預防劑、而且用于既定結腸癌的可能性。另外，它們的抗腫瘤作用受編程性細胞死亡的介導，轉導途徑的活化受除p53、JNK或p38以外的信號的影響，這提示了這些化合物可以構成目前化療方案的一部分補充，因為它們具有不同的細胞毒作用機理。
對乳腺癌的抗腫瘤活性研究了通式(I)化合物的抗腫瘤活性，測定它們對乳腺癌細胞系MDAMB 453的影響。在37℃和5％CO2下，在補充有10％胎牛血清(Life Technologies)的DMEM培養(yǎng)基(Life Technologies)中培養(yǎng)該細胞系。
利用XTT試劑盒(Boehringer-Manheim)進行細胞毒性試驗，測量細胞將四唑鹽代謝為甲的能力。
作為通式(I)化合物活性的實例，實施例3和10化合物顯示了對乳腺癌細胞系的細胞毒活性，IC50為3μM(實施例3)和18μM(實施例10)。
總之可以說，實施例3和10化合物是對乳腺癌有效的抗腫瘤劑，這提示了使用通式(I)化合物不僅作為化學預防劑、而且用于既定乳腺癌的可能性。
抗血管生成活性已經研究了這種活性，測定對VEGF表達的誘導作用的抑制。血管內皮生長因子(VEGF)表達增加已經涉及腫瘤進展和血管生成。VEGF是一種血管生成前因子，促進體外內皮細胞的有絲分裂發(fā)生、移行和血管滲透性增加。最近研究已經顯示，COX-2能夠調節(jié)由結腸癌細胞誘導的血管生成過程，增加血管生成前因子被所述細胞表達。
抑制COX-2可以阻滯這種過程，抑制一些因子的表達，例如VEGF。
繼而，VEGF也誘導單核細胞膜、上皮細胞和內皮中的組織因子(TF)表達。盡管TF的主要功能是引發(fā)凝血級聯，不過它也能轉導參與與腫瘤有關的轉移和血管生成的細胞內信號。TF使腫瘤的體內生長更容易，有利于血管生成。已經證明，用TF轉染的腫瘤細胞產生更大的血管形成。
為了研究通式(I)產物的抗血管生成活性，使用被含有人VEGF基因啟動子f的載體暫時轉染的Caco-2人結腸癌細胞系，在基礎的和受刺激的情形中研究VEGF啟動子的表達。一旦建立了試驗條件，通過測量啟動子的熒光素酶活性，研究所研究的產物抑制VEGF和TF基因表達的能力。
在試驗中，在24孔平板內，在500μl DEMEM-10％FCS培養(yǎng)基中使用被t對應性DNA暫時轉染的1.25×105Caco-2細胞。將細胞用供試化合物預處理1小時，然后用TPA刺激16小時。然后得到細胞提取物，檢查它們的熒光素酶活性，測定蛋白質濃度。
以通式(I)化合物的活性為例，下面提供實施例3和10化合物所得結果，顯示具有明確的抗血管生成作用，因為VEGF和TF都被抑制了。
對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種細胞因子、一種強大的前炎性與免疫調制劑，參與各種炎性病癥，例如類風濕性關節(jié)炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化和與癌癥有關的惡病質，以及與病毒感染有關的人免疫缺陷。TNF-α之名最初來自它誘導用脂多糖(LPS)處理的動物某些腫瘤出血性壞死的能力。它也被稱為惡液質素，因為它是涉及某些寄生蟲疾病的衰弱綜合征的循環(huán)介質。惡病質或由TNF導致的衰弱涉及它增加脂蛋白脂酶的性質，為此耗盡脂肪細胞。TNF-α主要是由被多種刺激物活化的巨噬細胞產生的，例如細菌或分枝桿菌蛋白、真菌抗原、病毒、C5a補體或γ-干擾素的存在。
TNF-α是革蘭氏陰性細菌內毒素性休克的介質之一，似乎負責發(fā)熱、代謝性酸中毒、腹瀉、高血壓、播散性血管內凝血，在某些情況下甚至是死亡。另外，TNF-α能夠引起嗜中性白細胞的活化，誘導IL-1的基因表達，增加內皮細胞中的MHC抗原(以I類組織相容性為主)的表達，參與骨髓的重吸收和滑膜細胞與人成纖維細胞的PGE2與膠原酶產生。因而，能夠拮抗這種介質活性的產物可能具有臨床價值，以對抗它們的致命后果(C.A.Mc Intyre等Drugs News and Perspectives19925(4)207-213；A.J.H.Gearing等Nature 1994370555-557；M.A.PahlavaniDrugs of Today 199329(8)525-533)。
已經按照P.Klemen等所述方法(Europ.J.Pharmacol.199528169-74)進行了對TNF-α的抑制活性研究，測定其中炎癥處于急性期的局部區(qū)域中的TNF-α產生，具體使用小鼠酵母多糖膨脹空氣囊模型。測定在所述囊中產生的炎性滲出物中的TNF-α，作為用酵母多糖刺激的結果。用ELISA進行TNF-α的分析測定。
以通式(I)化合物的活性為例，下面顯示利用實施例10化合物所得結果，這顯示了明顯的TNF-α抑制活性，與劑量的相關性非常良好。
i.p.腹膜內
權利要求
1.通式(I)吡唑啉或它們的生理學上可接受的鹽之一在藥物制備中的用途 其中R1代表氫原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧酸、具有1至4個碳原子的低級烷基羧酸酯、酰胺或氰基，R2代表氫原子或甲基，R3、R4、R7和R8相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、氨基磺?；蛞阴０被酋；琑6代表氨基磺?；蛞阴０被酋；錀l件是取代基R5或R6之一是甲磺?；?、氨基磺?；蛞阴０被酋；?，和其條件是當R1代表甲基時，R2代表氫原子或甲基，R3和R8相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基或三氟甲基，R4代表氫原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R5代表氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；被酋；蛞阴０被酋；?，R6代表氨基磺?；蛞阴０被酋；?，其條件是取代基R5或R6之一是甲磺酰基、氨基磺酰基或乙酰氨基磺?；蚏7代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，該藥物用于預防或治療哺乳動物、包括人的細胞增殖疾病，尤其是用于預防或治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、腫瘤性血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為能夠從抑制負責合成環(huán)加氧酶-2(COX-2)的基因表達中獲益的過程。
2.根據權利要求1的通式(I)化合物或它們的生理學上可接受的鹽之一在藥物制備中的用途，該化合物選自下組[1]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[2]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑[3]1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[5]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑[8]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[11]1-(4-氨基磺?；交?-5-(3，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[13]1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[14]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(2-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[15]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(3-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[16]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[18]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[20]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[21]1-(4-氨基磺?；交?-5-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[22]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑[23]1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，3-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[24]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[26]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑[28]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑[30]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑[31]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑[34]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[35]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸[37]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲基羧酸酯[38]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑-3-甲基羧酸酯[40]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺[41]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酰胺[44]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(3，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[45]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[46]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[47]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；[48]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[49]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[50]1-(4-氨基磺?；交?-3-二氟甲基-4，5-二氫-5-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑[51]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(2，3，4-三氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[52]1-(4-氨基磺?；交?-5-(2-氯-4-氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[53]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[54]1-(4-氨基磺?；交?-5-[2，4-(雙三氟甲基)苯基]-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[55]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-甲基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[56]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑[57]1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-3-二氟甲基-4，5-二氫-1H-吡唑[58]1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-5-(4-氟-2-三氟甲基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑[60]1-(4-氨基磺?；交?-5-(2-氯苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[61]1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[62]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(4-氟-2-甲基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑[63]1-(4-氨基磺?；交?-4，5-二氫-5-(2-氟-4-甲基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑[64]1-(4-乙酰氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[79](+)-1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑[80](-)-1-(4-氨基磺?；交?-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑該藥物用于預防或治療哺乳動物、包括人的細胞增殖疾病，尤其是用于預防或治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、腫瘤性血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為能夠從抑制負責合成環(huán)加氧酶-2(COX-2)的基因表達中獲益的過程。
3.根據權利要求1的通式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽之一以及其它常用于治療腫瘤形成的產物——在這種情況下產生協同性——在藥物制備中的用途，該藥物用于預防或治療哺乳動物、包括人的細胞增殖疾病，尤其是用于預防或治療腫瘤形成前或腫瘤形成過程、腫瘤性血管生成、惡病質和涉及腫瘤壞死因子(TNF)的過程，一般為能夠從抑制負責合成環(huán)加氧酶-2(COX-2)的基因表達中獲益的過程。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吡唑啉衍生物，其中R
文檔編號A61P27/02GK1698602SQ200510071309
公開日2005年11月23日 申請日期2002年3月21日 優(yōu)先權日2001年4月6日
發(fā)明者M·R·庫貝雷斯－阿爾蒂森特, J·M·貝羅卡爾－羅梅羅, M·M·孔蒂約赫－洛貝特, J·弗里戈拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司