專利名稱：鹽酸吡格列酮滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療糖尿病的藥物組合物，特別涉及以鹽酸吡格列酮為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素抗性，故不宜長(zhǎng)期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降血糖藥物即噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，環(huán)格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí)不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特性，一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。
本品為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑。作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個(gè)胰島素促分泌藥。其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素血癥及高三酰甘油。本品引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。由于本品提高了循環(huán)胰島素的作用(即降低胰島素抵抗)，因此它不能降低缺乏內(nèi)源性胰島素的動(dòng)物模型的血糖。
2型糖尿病(或非胰島素依賴性糖尿病，NADDM)。
臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)1年，在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。吡格列酮的臨床試驗(yàn)還選擇了脂類異?；颊撸颊呓?jīng)吡格列酮治療，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC則無(wú)一致性的改變。
鹽酸吡格列酮片，是以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作用，用于治療2型糖尿病的口服片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療2型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑鹽酸吡格列酮滴丸。本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸，以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸[制備方法]1.鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[商品名稱]Actos[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽[化學(xué)結(jié)構(gòu)式] 2.基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取鹽酸吡格列酮和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有鹽酸吡格列酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有鹽酸吡格列酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；7.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
II型糖尿病(NEDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常見類型，其主要病因是胰島素抗性，故不宜長(zhǎng)期使用胰島素治療，而磺酰脲類、雙胍類藥物不良反應(yīng)較明顯，許多病人不易接受。近年來開發(fā)的一類不刺激胰島素分泌，通過增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素敏感性而起效的降血糖藥物即噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，環(huán)格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人體內(nèi)胰島素抗性，糾正糖及脂質(zhì)代謝紊亂，直接改善高糖毒性。此類藥物具有不良反應(yīng)較小，治療時(shí)不會(huì)引起低血糖反應(yīng)等特性，一問世便受到臨床的廣泛關(guān)注。
鹽酸吡格列酮片，是以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料制備而成的一種口服制劑，具有改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙作用，用于治療2型糖尿病的口服片劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會(huì)的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸與鹽酸吡格列酮片相比具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與鹽酸吡格列酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。
3.本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸把鹽酸吡格列酮與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
5.制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準(zhǔn)確，從而使得患者服用計(jì)量容易控制。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述鹽酸吡格列酮滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
1.鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽。
2.基質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠；3.配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進(jìn)行制備，可得到不同規(guī)格的鹽酸吡格列酮滴丸。
試驗(yàn)1為了觀察鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將鹽酸吡格列酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到13個(gè)含有鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到13組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將鹽酸吡格列酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到13個(gè)含有鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到13組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將鹽酸吡格列酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到13個(gè)含有鹽酸吡格列酮與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到13組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
1.鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽。
2.基質(zhì)2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；3.配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格鹽酸吡格列酮滴丸。
試驗(yàn)4為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
試驗(yàn)6為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)在1∶9的配比時(shí)所制得的鹽酸吡格列酮滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將鹽酸吡格列酮分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1 鹽酸吡格列酮與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1)

2 鹽酸吡格列酮與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 鹽酸吡格列酮與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表6 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表7 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表9 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表10 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表11 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表12 鹽酸吡格列酮與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(鹽酸吡格列酮∶混合基質(zhì)＝1∶9)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)鹽酸吡格列酮與基質(zhì)的比例為1∶1時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
2.當(dāng)鹽酸吡格列酮與基質(zhì)的比例為1∶3時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)鹽酸吡格列酮與基質(zhì)的比例為1∶9時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
1.程書權(quán)，李本權(quán)，馬紅甫.吡格列酮治療糖尿病應(yīng)用進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥2001，22(2)P.1082.鄒大進(jìn)，王奇金.鹽酸吡格列酮.中國(guó)新藥雜志2001年第10卷第6期469頁(yè)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物吡格列酮滴丸，以吡格列酮為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽[化學(xué)結(jié)構(gòu)式] 1.2基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的吡格列酮滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計(jì)，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1或2所述的任何一種吡格列酮滴丸，其特征在于所述藥物干粉與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種吡格列酮滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構(gòu)成4.1鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazonehydrochloride[化學(xué)名稱](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]芐基]-2，4]噻唑烷二酮鹽酸鹽。4.2基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.3配比以g或kg為單位，按重量份計(jì)，鹽酸吡格列酮∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.4按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取鹽酸吡格列酮和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有鹽酸吡格列酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；4.5調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；4.6待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有鹽酸吡格列酮和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
5.如權(quán)利要求4所述吡格列酮滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療糖尿病的藥物組合物，特別涉及以鹽酸吡格列酮為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療2型糖尿病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的藥物組合物口服制劑鹽酸吡格列酮滴丸。本發(fā)明所涉及的鹽酸吡格列酮滴丸，以鹽酸吡格列酮為化學(xué)原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1686123SQ20051006600
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月19日
發(fā)明者曲韻智, 徐俊福 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司