專利名稱：雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為癌癥治療劑特別是作為mTOR激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
在過去的半個(gè)世紀(jì)中，針對(duì)腫瘤治療的研究取得了多方面的進(jìn)展。隨著對(duì)腫瘤基因?qū)W和生物學(xué)研究的不斷深入，多個(gè)細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞依賴這些通路實(shí)現(xiàn)胞外信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)自身持續(xù)增殖、浸潤轉(zhuǎn)移和抗凋亡等活動(dòng)，一方面維持其惡性表型特征，另一方面通過調(diào)節(jié)特定基因及其蛋白產(chǎn)物對(duì)治療產(chǎn)生耐受。在這其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)通路作為最主要的信號(hào)通路之一成為了腫瘤藥物開發(fā)的優(yōu)選靶標(biāo)。
PI3K-AKT_mT0R通路作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的信號(hào)通路，通過多種受體信號(hào)激活后參與細(xì)胞周期性生長、蛋白質(zhì)合成、能量代謝以及存活凋亡等多個(gè)過程的精細(xì)調(diào)節(jié)。
磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K),屬于脂激酶家族， 依照其結(jié)構(gòu)特征和底物選擇性可以將其劃分為3類。其中對(duì)I類PI3K研究最為深入。該類PI3K為異二聚體蛋白，分別由pllO和p85蛋白亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基又存在有不同的亞型，如ρΙΙΟα，ρ110β，ρ85α，ρ85β等。其中ρ85調(diào)節(jié)亞基通過與受體酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，進(jìn)而PllO催化亞基將磷脂酰肌醇二磷酸(ΡΙ2Ρ)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇三磷酸(ΡΙ3Ρ)，后者則可以進(jìn)一步激活多個(gè)下游信號(hào)分子，完成胞外信號(hào)的繼續(xù)傳導(dǎo)。
AKT,又被稱為蛋白激酶B (protein Kinase B),屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是 PI3K主要的下游效應(yīng)分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以誘使胞內(nèi)的AKT和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶I (PDKl)定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)并與之結(jié)合?；罨腡OKl通過和mTOR復(fù)合物2共同作用，使AKT磷酸化并達(dá)到活性最大化。AKT作為整個(gè)PI3K-AKT-mT0R信號(hào)的中樞性環(huán)節(jié)，依靠其激酶活性調(diào)節(jié)多個(gè)下游信號(hào)，完成對(duì)諸如蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞增殖等過程的調(diào)節(jié)，使其成為重要的潛在靶點(diǎn)之一。
PI3K-AKT_mT0R信號(hào)的另一關(guān)鍵組成是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR),它屬于四級(jí)(Class IV)PI3K 激酶，與 I 類 PI3K 的 pllO 亞基有著相似的分子結(jié)構(gòu)。mTOR通過與不同蛋白分子結(jié)合以兩種不同的復(fù)合物形式存在， mTORCl和mT0RC2。mTORCl位于AKT下游；而mT0RC2則在其他機(jī)制作用下激活并參與AKT 活性的調(diào)節(jié)。AKT通過磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白對(duì)mTORCl 的抑制作用，使得mTORCl通過GTPase得以活化。激活的mTOR進(jìn)一步通過核糖體蛋白激酶 P70S6K和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白4EBP1等實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而最終完成傳導(dǎo)過程， 實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)的響應(yīng)。
PI3K-AKT-mT0R作為細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路，其異常信號(hào)與原癌基因的活化有著密切的聯(lián)系，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程均有著關(guān)鍵性的影響。作為腫瘤細(xì)胞中最常見的異常信號(hào)通路，由基因突變?cè)斐蒔I3K調(diào)節(jié)蛋白PTEN異常、AKT過量表達(dá)或過度活化等均能導(dǎo)致持續(xù)活化的PI3K信號(hào)。這些突變?cè)诙喾N實(shí)體腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、消化道腫瘤等都普遍存在，并且與治療耐受和不良預(yù)后緊密相關(guān)(Wood, 2007, Science 318,1108-1113 ；Thomas, 2007, Nature Genet.，39，347-351)。因此可以預(yù)期，通過開發(fā)小分子化合物實(shí)現(xiàn)對(duì)PI3K、AKT和mTOR的單獨(dú)或多重抑制作為腫瘤治療藥物具有良好的開發(fā)前旦-5^ O
目前，已經(jīng)有多個(gè)單獨(dú)抑制PI3K，AKT, mTOR活性或PI3K/mT0R雙重抑制的化合物處于開發(fā)和臨床試驗(yàn)階段。目前公開了一系列的mTOR激酶抑制劑的專利申請(qǐng)，其中包括 US20090099174 和 W02008023161。
盡管目前已公開了一系列的治療癌癥的mTOR激酶抑制劑，但開發(fā)新的藥物化合物，以達(dá)到更好的腫瘤治療效果的目的，從而更好的滿足市場(chǎng)需求，仍然是十分有必要的。 本發(fā)明將提供一種新型結(jié)構(gòu)的mTOR激酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物同樣具有良好的活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示新型雜芳基并嘧啶類衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其是通式(II)所述的化合物或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其是通式(IV) i或通式(IV) ii所示的化合物或其可藥用鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的N原子一起形成9 20元單螺雜環(huán)基，其中所述的單螺雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S (O)m的雜原子，并且所述單螺雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代燒基、輕燒基、輕基、齒素、氧代、稀基、塊基、燒氧基、硝基、氰1基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C (O) R6、-C (O) OR6、-S (O) mR6、-NR7R8、-C (O) NR7R8、-NR7C (O) R8、-NR7S (O) mR8 或-S (O) mNR7R8 的取代基所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的單螺雜環(huán)基為5元/6 元，6元/5元，6元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元單螺雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的5元/6元，6元/5元，6 元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元單螺雜環(huán)基選自
9.根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的N原子一起形成9 20元雙環(huán)或三環(huán)稠雜環(huán)基，其中所述的稠雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0或S (O)m的雜原子，并且所述稠雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代燒基、輕燒基、輕基、齒素、氧代、稀基、塊基、燒氧基、硝基、氰1基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C (O) R6、-C (O) OR6、-S (O) mR6、-NR7R8、-C (O) NR7R8、-NR7C (O) R8、-NR7S (O) mR8 或-S (O) mNR7R8 的取代基所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的雙環(huán)稠雜環(huán)基為5元 /6元，6元/5元或6元/6元稠雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的5元/6元，6元/5元或6元/6元稠雜環(huán)基選自
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物選自
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括將通式(IA)化合物與NHR4R5在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)化合物的步驟，
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物在制備抑制mTOR激酶的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物在制備治療癌癥或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中所述的癌癥選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤或者白血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示雜芳基并嘧啶類衍生物及其可藥用鹽，以及它們作為癌癥治療劑特別是作為mTOR激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號(hào)A61K31/5383GK103030653SQ20111029586
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者李心, 王斌, 陳陽, 董慶 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司