專利名稱：基于樹狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及基于樹狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑。
背景技術：
葛根素是從豆科植物野葛中提取的有效成分，有擴張冠脈、增加冠脈血流量、降低血壓、減慢心率、降低心肌耗氧量等作用。臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛并發(fā)呼吸道和肺部感染、眼底病、心肌炎等多種疾病。由于葛根素結構特殊，水溶性差和脂溶性不佳，導致葛根素的ロ服生物利用度低，療效不佳且起效慢，臨床應用有限。樹狀聚合物(dendrimers)是ー種人工合成的大分子物質，最早由美國化學家 Tomalia博士于20世紀80年代初發(fā)明合成，因其呈樹枝狀而得名。聚酰胺-胺(英文全稱Polyamidomine，英文簡稱PAMAM)樹狀聚合物是研究最為廣泛的樹狀聚合物，可由核心出發(fā)，通過Michael加成和酰胺化反應逐步迭代合成得到，每一次重復得到的樹狀大分子成為一代(G)。低代數(shù)(G4或G4以下)的PAMAM樹狀聚合物毒性相對較低或無毒性，同時具有良好的體內分布。與傳統(tǒng)線性高分子相比，PAMAM樹狀聚合物可在納米水平上嚴格控制設計其大小、 形狀、分支長度和密度及表面基團，因而具有精確的分子結構、致密的球狀外形、低分散性和高功能性。PAMAM樹狀聚合物內部有疏水性空腔，可増加疏水性藥物的溶解度；內部空腔的氮原子和氧原子可通過氫鍵與藥物分子結合；表面氨基可通過靜電吸引與含羧基或羥基的弱酸性藥物作用，提高藥物的溶解度。Devarakonda等人使用PAMAM樹狀聚合物(GO，Gl，G2和作為難溶性藥物氯硝柳胺的增溶剤，其增溶效果優(yōu)于常用的環(huán)糊精。Kulhari等人將G4代PAMAM樹狀聚合物用聚乙ニ醇和羥基修飾表明基團，可包合辛伐他汀。Lin等人將G2代PAMAM樹狀聚合物作為新型的吸收促進劑，可促進難吸收性藥物羧基熒光素、熒光素異硫氰酸酷-葡聚糖、降鈣素和胰島素的腸吸收。Anupa等使用G4代PAMAM樹狀聚合物作為載體，研究藥物安替比林在胎盤的轉運情況，發(fā)現(xiàn)PAMAM可選擇性地將藥物轉運至母體而不影響到胎兒，提示了 PAMAM 在孕期用藥方面的潛力。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了基于樹狀聚合物的高生物利用度ロ服葛根素制劑，其中含有葛根素和G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物。本發(fā)明采用的技術方案為葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物。主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物的葛根素ロ服制劑，其中葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備方法為取葛根素50mg溶于IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌Mh ；旋轉蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水， 37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。
葛根素ロ服制劑，其中葛根素與G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物的質量比為8 1
12 し葛根素ロ服制劑，其中ロ服液的制備方法為葛根素-聚酰胺-胺復合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法包括稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法包括稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。本發(fā)明所得的葛根素ロ服制劑可用于心血管疾病的治療，能顯著提高葛根素的生物利用度。
具體實施例方式實施例1葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備取50mg葛根素溶于IOmL乙醇，加入5mg G2代聚酰胺-胺，37°C下以100r/min均勻攪拌Mh;旋轉蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，攪拌均勻后的溶液通過0. 22 μ m纖維素膜過濾，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。實施例2葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備及大鼠體內藥動學研究葛根素-聚酰胺-胺ロ服液的制備方法為取葛根素-聚酰胺-胺復合物20g，小蘇打8g，食用糖50g，加入雙蒸水充分溶解即得。葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液大鼠體內藥動學研究方法為取雄性SD大鼠12只， 隨機分為2組，按照130mg/kg分別ロ服給予葛根素混懸液和葛根素-G2聚酰胺-胺ロ服溶液。于給藥后0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、300、480min眼眶后靜脈叢取血約 300 μ L，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對12只大鼠體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素、葛根素-聚酰胺-胺ロ服溶液的Cmax分別為(1. 50士0. 41) μ g/mL和(6. 49士0. 29) μ g/mL, AUC0_8h 分別為(7. 33士2. 57) μ g · h/mL 和(14. 02士2· 24) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為200% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實施例3葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備及Beagle犬體內藥動學研究葛根素-聚酰胺-胺片劑的制備方法為稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物 40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖lO-Umg、羧甲基纖維素鈉12_20mg，混合均勻。加入
羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。葛根素-聚酰胺-胺片劑Beagle犬體內藥動學研究方法為取Beagle犬6只，隨機分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實驗設計，洗凈期為2周。按36. %ig/kg分別ロ服給予
4葛根素市售片和葛根素-聚酰胺-胺片。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、8、10、12h 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對6只Beagle犬體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素市售片、葛根素-聚酰胺-胺片的Cmax分別為(1.38 士 0. 53) yg/mL和(3. OO 士 1. 13) μ g/ mL，AUC。_12h 分別為(5. 41 ±1.83) yg· h/mL 和(8. 67 士 2. 72) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為160% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。實施例4葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑的制備及Beagle犬體內藥動學研究稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、微晶纖維素160_180mg、乳糖lO-Umg、 羧甲基纖維素鈉12-20mg，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36 目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。葛根素-聚酰胺-胺膠囊劑Beagle犬體內藥動學研究方法為取Beagle犬6只， 隨機分為兩組，采用雙處理、兩周期交叉實驗設計，洗凈期為2周。按36. 4mg/kg分別ロ服給予葛根素市售膠囊和葛根素-聚酰胺-胺膠囊。于給藥后0,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、4、6、 8、10、1 抽取前肢靜脈血lmL，置于肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。采用高效液相色譜法，對6只Beagle犬體內血藥濃度進行測定，結果顯示葛根素市售膠囊、葛根素-聚酰胺-胺膠囊的Cmax分別為(1.97 士 0. 42) yg/mL和(3. 74 士 1.74) μ g/mL，AUC。_12h 分別為(5. 93 士 2. 04) μ g · h/mL 和(9. 68 士 2. 26) μ g · h/mL，兩者的相對生物利用度為163% ；聚酰胺-胺能夠提高葛根素ロ服給藥的生物利用度。
權利要求
1.葛根素ロ服制劑，其特征在于它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物。
2.權利要求1所述的葛根素-聚酰胺-胺復合物，其制備方法為取葛根素50mg溶于 IOmL乙醇中，加入5mg G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物，37°C下以lOOr/min均勻攪拌24h ；旋轉蒸發(fā)除去乙醇，剩余物質中加入IOmL雙蒸水，37°C下以lOOr/min均勻攪拌12h，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。
3.權利要求1的葛根素ロ服制劑，其特征在于制劑類型包括液體制劑和固體制劑，其中液體制劑可以是ロ服液，固體制劑可以是片劑、膠囊。
4.權利要求3的葛根素ロ服液的制備方法，包括葛根素-聚酰胺-胺復合物20-30g， 小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。
5.權利要求3的葛根素固體制劑，其處方包括葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、 微晶纖維素160-180mg、乳糖ΙΟ-iaiig、羧甲基纖維素鈉12_20mg、硬脂酸鎂2_5mg、1 %羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液2-4mL。
6.權利要求5的葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法為按處方量稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。
7.權利要求5的葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法為按處方量稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉，混合均勻。加入羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50°C鼓風干燥2小時，過M目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。
8.權利要求1的葛根素ロ服制劑具有高生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明公開了基于樹狀聚合物的具有高生物利用度的口服葛根素制劑。其特點是采用第二代(G2)聚酰胺-胺樹狀聚合物與藥物形成復合物，并制備成口服制劑。與傳統(tǒng)的葛根素口服制劑相比，本發(fā)明顯著提高了葛根素的口服生物利用度。本發(fā)明涉及的葛根素口服制劑，可制備成液態(tài)的溶液劑及固態(tài)的片劑或膠囊劑。
文檔編號A61K9/20GK102526759SQ20121006281
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月12日 優(yōu)先權日2012年3月12日
發(fā)明者吳正紅, 張淼, 張瀟, 焦芳, 祁小樂, 路顯鋒, 顧琳, 黃欣 申請人:中國藥科大學, 揚子江藥業(yè)集團有限公司