專利名稱：消毒型皮膚護(hù)理組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的消毒型皮膚護(hù)理和/或美容組合物，以及其制備方法。
水包油乳液形式的藥物制劑表現(xiàn)出最適于處理皮膚損傷治療目的的治療性局部藥物的理想特性。賦形劑的選擇基于穩(wěn)定性和愈合特性的研究，這可使用含特定賦形劑組合的乳液進(jìn)行觀察。
Laboratoire Medix生產(chǎn)的以Biafine商標(biāo)名銷售的水包油乳液是公知的，該乳液局部應(yīng)用治療放射治療后皮膚損傷、治療一度和二度燒傷以及所有未感染的皮膚傷口。
很清楚，本發(fā)明的目的是改進(jìn)該乳液，該乳液對于治療各種類型的皮膚損傷具有十分有價值的治療特性，這是皮膚科專家的共識。但是，由于Biafine’8’沒有消毒或抗菌作用，其用途在一定程度上受到限制。的確，在外傷治療中，除使用Biafine處理外，還需遵守非常嚴(yán)格的無菌規(guī)程。在護(hù)理外傷時情況尤其如此，在使用大量藥物的情況下，敷料不能按所希望的程序重新再使用。
本發(fā)明通過開發(fā)一種具有抗菌活性的消毒型皮膚護(hù)理和/或美容組合物解決了這些問題，該組合物適用于受損或健康皮膚，特征在于它是水包油乳液形式的，在所述乳液的油相含堿性洗必太并且在該乳液的水相含洗必太鹽，洗必太的總濃度為0.05-1％(重量)，還含有0.025-1％(重量)螯合試劑，如多氨基羧酸或其鹽。
本發(fā)明的組合物還可含有一種或多種其它相關(guān)的活性成分，所述活性成分特別選自消毒劑如季銨鹽類和抗菌劑如青霉素類。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別特征，該類組合物的抗菌活性可通過加入0.025-1％(重量)伯、仲或叔脂肪醇和/或苯基低級鏈烷醇(即烷基部分含1-4個碳原子的)得到進(jìn)一步增強(qiáng)，尤其是通過加入苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇得到進(jìn)一步增強(qiáng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別有效的方案，該組合物在油相含有堿性洗必太，同時在水相含有水溶性洗必太鹽，尤其是鹽酸鹽、乙酸鹽或二葡糖酸鹽。
作為本發(fā)明主題的乳液含有約75％(重量)的純化水、約20％(重量)脂肪物質(zhì)和約5％其它添加成分，如消毒劑、殺真菌劑、粘合劑、防腐劑、芳香劑等。
還應(yīng)指出，在實(shí)踐中被證明特別有效的多氨基羧酸或其鹽是EDTA二鈉。
本發(fā)明的組合物還可更確切地用下述配方表征％(重量)a)硬脂酸乙二醇酯5.450b)硬脂酸3.625c)棕櫚酸鯨蠟醇酯0.350d)固體石蠟 1.600e)輕質(zhì)液體石蠟 6.850f)全氫角鯊烯1.500g)鱷梨油1.000h)丙二醇2.300i)藻酸三乙醇胺鈉鹽 0.702j)三乙醇胺 0.670k)山梨酸鉀 0.134l)EDTA二鈉 0.100m)苯甲醇0.200n)洗必太0.023o)20％洗必太二葡糖酸鹽 0.725p)純化水適量至100％這種組合物的特征在于pH近中性，粘度為5×10-3-6Pa.s.。以及親水/親脂平衡值為3-30。
還觀察到使用硬脂酸乙二醇酯和由三乙醇胺中和硬脂酸得到的三乙醇胺硬脂酸鹽作為表面活性劑得到的這種乳液油相是均勻分散在水相中的2-20μm的油狀小球形式的。
本發(fā)明還覆蓋了制備上述定義的組合物的方法。該方法包括順序進(jìn)行下列步驟首先制備ⅰ)含下列成分的水相-純化水-藻酸三乙醇胺鈉鹽-三乙醇胺-山梨酸鉀-EDTA二鈉和，任選的-苯甲醇，ⅱ)含下列成分的油相-硬脂酸乙二醇酯-硬脂酸-棕櫚酸鯨蠟醇酯-固體石蠟-輕質(zhì)液體石蠟-全氫角鯊烯-鱷梨油-丙二醇和，任選的-洗必太，通過在適宜的攪拌和溫度條件下將油相分散到水相中制備乳液，必要時，在持續(xù)攪拌和70-50℃溫度下，將洗必太鹽的水溶液加到如此獲得的乳液中。在約70℃的溫度下，可有利地制備水和/或油相。
在制備水相過程中，將各種成分(主要有藻酸鈉和三乙醇胺)加到純化水中；還應(yīng)指出，在該步操作結(jié)束時加入EDTA二鈉是有益的，這樣有助于它溶解。
當(dāng)本發(fā)明的組合物含堿性洗必太時，將其作為該相的最后一種成分加到該相中，隨后進(jìn)行乳化。
另一方面，當(dāng)本發(fā)明的組合物要含有水溶性洗必太鹽時，由于具有它與尤其是EDTA二鈉反應(yīng)導(dǎo)致沉淀，隨后破壞乳液均相性的危險性(反映為隨時間的穩(wěn)定性降低)，故該鹽不直接加到水相中。相反在乳液形成后，在持續(xù)攪拌和最好在20-50℃的溫度下，加入洗必太鹽的水溶液。
從Biafine出發(fā)，本發(fā)明曾試圖開發(fā)一種含有確實(shí)抗菌成分的組合物。因此，考慮將洗必太加到該十分特定的乳液中。然而，將洗必太加到該類乳液中遇到了一系列不利因素。首先，使用洗必太獲得抗菌作用要求應(yīng)用能快速達(dá)到閾值的最低濃度，然而在該濃度觀察到了皮膚刺激現(xiàn)象，在確保對皮膚具有良好附著性的乳液形式組合物中更是如此。此外，在某些陰離子性Biafine成分，如表面活性劑、增稠劑或防腐劑等的存在下，洗必太的加入將可能遇到各種不相容性，尤其是導(dǎo)致使乳液分層的反應(yīng)。該類乳液穩(wěn)定性的喪失通常反映在所得過于液體狀的稠度上。
為某些具體應(yīng)用，獲得在抗菌濃度呈均相的乳液是十分適當(dāng)?shù)摹Ｔ擃惓嗜橐盒问降慕M合物包括對皮膚具有不同附著性的兩相。一方面，水相更易于揮發(fā)和相當(dāng)迅速地滲透皮膚基底層，而另一方面油相更易保持在皮膚表面并確保產(chǎn)物對皮膚的附著性。在某些具體情況中，預(yù)期同時將洗必太以游離堿形式引入到油相，并以水溶性鹽的溶液形式引入到水相中是有益的。
要開發(fā)一種具有良好活性的制劑需要相當(dāng)長時間的系統(tǒng)研究，因?yàn)樵谀承┣闆r下觀察到洗必太活性的嚴(yán)重喪失，這主要是由于傷口排出的有機(jī)產(chǎn)物尤其是排泄物或分泌物使該抗菌作用失活的現(xiàn)象。
最后，還獲知在某些藻酸鹽如藻酸鈉的存在下可十分明顯地提高洗必太的最低抑制濃度。顯然，在該類乳液中，藻酸鹽的存在是必需的并且這對于開發(fā)保持洗必太抗菌活性的制劑是十分重要的。
在該研究中，用許多組合物對52種細(xì)菌進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)試驗(yàn)。
這些研究沒有在用于AFNOR標(biāo)準(zhǔn)的微生物基礎(chǔ)上進(jìn)行，該標(biāo)準(zhǔn)在那時尚被認(rèn)為不夠嚴(yán)格，這些研究是對這樣的微生物進(jìn)行的，其中的一些是對許多抗生素耐藥的突變株，它們?nèi)∽允中g(shù)室和嚴(yán)重?zé)齻委熓业幕颊?。下面列出了這些微生物。其中要特別提及洋蔥假單胞菌(P.cepacia)，它是一種高抗性細(xì)菌，當(dāng)其存在于嚴(yán)重?zé)齻颊咧袝r，通常會導(dǎo)致死亡。
對CIP和ATCC參考細(xì)菌也進(jìn)行了試驗(yàn)。
某些細(xì)菌為野生型抗生素耐藥表型，其它為變異型抗生素耐藥表型。它們的構(gòu)成如下8株葡萄球菌4株金黃色葡萄球菌4株表皮葡萄球菌2株鏈球菌B7株腸球菌5株糞腸球菌2株屎腸球菌5株假單胞菌3株綠膿假單胞菌1株施氏假單胞菌1株洋蔥假單胞菌2株嗜麥芽黃單胞菌1株木糖氧化產(chǎn)堿菌2株不動桿菌1株包氏不動桿菌1株魯氏不動桿菌25株腸桿菌5株大腸桿菌2株肺炎克雷伯氏菌1株產(chǎn)酸克雷伯氏菌2株陰溝腸桿菌1株產(chǎn)氣腸桿菌1株粘質(zhì)沙雷氏菌1株弗氏檸檬酸桿菌1株差異檸檬酸桿菌1株奇異變形菌3株普通變形菌2株摩氏變形菌
1株斯氏普羅威登氏菌1株索氏志賀氏菌2株傷寒沙門氏菌1株腸炎沙門氏菌從下表可清楚地看出，本發(fā)明的一些最佳組合物殺滅了這些類型的細(xì)菌。
表
權(quán)利要求
1．具有抗菌活性的消毒型皮膚護(hù)理和/或美容組合物，該組合物適用于受損或健康皮膚，其特征在于它是水包油乳液形式的，在所述乳液的油相含堿性洗必太并且在該乳液的水相含洗必太鹽，洗必太的總濃度為0.05-1％(重量)，還含有0.025-1％(重量)螯合試劑，如多氨基羧酸或其鹽。
2．權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它還含有0.025-1％(重量)的伯、仲或叔脂肪醇和/或苯基低級鏈烷醇，例如苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇。
3．權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于它含有作為多氨基羧酸鹽的EDTA二鈉。
4．權(quán)利要求1-3任-項(xiàng)的組合物，其特征在于它同時在油相含堿性洗必太和在水相含有水溶性洗必太鹽。
5．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其特征在于它含有約75％(重量)的純化水、約20％(重量)脂肪物質(zhì)和約5％其它添加成分，如消毒劑、殺真菌劑、粘合劑、防腐劑、芳香劑。
6．權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其特征在于它含有包括硬脂酸乙二醇酯和三乙醇胺硬脂酸鹽的表面活性劑，三乙醇胺硬脂酸鹽由三乙醇胺與硬脂酸中和得到。
7．權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其特征在于下述配方％(重量)a)硬脂酸乙二醇酯5.450b)硬脂酸3.625c)棕櫚酸鯨蠟醇酯0.350d)固體石蠟 1.600e)輕質(zhì)液體石蠟 6.850f)全氫角鯊烯1.500g)鱷梨油1.000h)丙二醇2.300i)藻酸三乙醇胺鈉鹽 0.702j)三乙醇胺 0.670k)山梨酸鉀 0.134l)EDTA二鈉 0.100m)苯甲醇0.200n)洗必太0.023o)20％洗必太二葡糖酸鹽 0.725p)純化水適量至100％
8．權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其pH接近7。
9．權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其粘度為5×10-3至6Pa.s.。
10．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其親水/親脂平衡值為3-30。
11．權(quán)利要求10的方法，其特征在于其呈2-20μm的油相小球均勻分散于水相中的形式。
12．權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物的制備方法，特征在于制備ⅰ)含下列成分的水相-純化水-藻酸三乙醇胺鈉鹽-三乙醇胺-山梨酸鉀-EDTA二鈉和，任選的-苯甲醇，ⅱ)含下列成分的油相-硬脂酸乙二醇酯-硬脂酸-棕櫚酸鯨蠟醇酯-固體石蠟-輕質(zhì)液體石蠟-全氫角鯊烯-鱷梨油-丙二醇和，任選的-堿性洗必太，其特征在于通過在適宜的攪拌和溫度條件下將油相分散到水相中制備乳液，在保持?jǐn)嚢韬?0-50℃溫度下將洗必太鹽的水溶液加到如此獲得的乳液中。
13．權(quán)利要求12的方法，其特征在于在劇烈攪拌和約70℃下將水相的各種成分加到純化水中。
14．權(quán)利要求12或13的方法，其特征在于在水相制備過程中最后加入EDTA二鈉。
15．權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的方法，其特征在于通過在約70℃將油相的各種成分混合制備油相，得到熔化的油相。
16．權(quán)利要求15的方法，其特征在于最后加入洗必太。
17．權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的方法，其特征在于乳化是在約70℃的溫度下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種適用于受損或健康皮膚的具有抗菌活性的皮膚護(hù)理和/或美容組合物,特征在于它是水包油乳液形式的,在所述乳液的油相含堿性洗泌太并且在該乳液的水相含洗泌太鹽,洗泌太的總濃度為0.05－1%(重量),還含有0.025－1%(重量)螯合試劑,如多氨基羥酸或其鹽。
文檔編號A61K8/00GK1215330SQ9619752
公開日1999年4月28日 申請日期1996年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月11日
發(fā)明者J·蓋巴德, P·克萊亞 申請人:梅迪克斯實(shí)驗(yàn)室