專利名稱：新穎的2h-噠嗪-3-酮衍生物、含有它們的藥物組合物和活性成分的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的2H-噠嗪-3-酮衍生物、含有它們作為活性成分的藥物組合物和該活性成分的制備方法。這些新穎的化合物具有神經(jīng)抑制效果，主要能夠用于治療精神分裂癥。
背景技術(shù)：
包括情感性臨床模式的精神病學(xué)疾病(精神分裂癥、焦慮、抑郁)構(gòu)成對醫(yī)學(xué)科學(xué)的巨大挑戰(zhàn)。約有1％的人口患有精神分裂癥。不過，最近的藥物療法不完全適合于該疾病的治療。臨床上，精神分裂癥是以兩種綜合征為特征的，它們在病因?qū)W和對藥物療法的反應(yīng)上是根本不同的。它們是所謂的正性或產(chǎn)生性癥狀(幻覺、妄想)和負性或缺陷性癥狀(情緒變得空虛、沉默)[Crow，T.J.，Brit.Med.J.，280，66(1980)]。據(jù)信產(chǎn)生性癥狀的形成是由于mesolimbic多巴胺能系統(tǒng)的機能亢進[Kahn，R.S.和Davis，K.L.，The Fourth Reneration ofProgress，editorBloom，F(xiàn).E.和Kupfer，D.J.，Raves Press，New York，p1215(1995)]，這些癥狀能夠被所謂的經(jīng)典神經(jīng)抑制劑(氟哌啶醇、氯丙嗪)所控制。不過，在負性癥狀的情況下，mesolimbic多巴胺能系統(tǒng)的機能減退是特征性的[Knable，M.B.和Winberger，D.M.，Psychopharmacology，11，123(1997)]，因此上述藥物是無效的，而且它們能夠?qū)е仑撔园Y狀的惡化。迄今療法以所謂的常規(guī)神經(jīng)抑制劑(氟哌啶醇、氯丙嗪)為主，它們主要是多巴胺D2受體拮抗劑。所以，如上所述，它們具有大量不可取的副作用，不足以應(yīng)付精神分裂癥綜合征之一(負性癥狀)[Ellenbroek，B.A.，Pharmacol.Ther.，57，1(1993)]。
發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體[Leysen等人，Biochem.Pharmacol.，27，307(1978)]之后，這些受體提升了對抗精神分裂癥的治療效果。氯氮平是第一種與5-HT2A受體結(jié)合比與D2受體結(jié)合更強并且不具有常規(guī)藥物特有的不可取副作用。此外，氯氮平還良好地控制負性癥狀[Melzer，H.Y.，Schizophr.Bull.，17，263(1991)]。氯氮平之后出現(xiàn)了若干更新的下一代神經(jīng)抑制劑，例如奧氮平、seroquel等，不過，氯氮平可以被視為標準的非典型神經(jīng)抑制劑。上述更新的非典型藥物在精神分裂癥特有的正性癥狀(幻覺、妄想)和負性癥狀(情緒的空虛、沉默)的情況下也是同樣有效的。
文章J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)描述了具有神經(jīng)抑制活性的3-(1-取代的-4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑衍生物。從美國專利No.5,395,934可知具有抗心律失常效果的3(2H)-噠嗪酮衍生物。
本發(fā)明的目的是制備新穎的具有神經(jīng)抑制效果的化合物，它們可取地影響精神分裂癥的兩種綜合征，比氯氮平更加有效，既沒有錐體束外的、也沒有內(nèi)分泌的副作用。
發(fā)明概述更確切地，本發(fā)明涉及新穎的下式2H-噠嗪-3-酮衍生物 其中R代表氫原子或C1-4烷基，X和Y獨立地代表氫原子、鹵原子或下式基團
其條件是X和Y之一總是表示式II基團，則另一個代表氫原子或鹵原子，其中在式II中，n具有1或2的數(shù)值，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
優(yōu)選實施方式的說明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，被(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基烷基氨基取代的2H-噠嗪-3-酮衍生物具有非?？扇〉纳窠?jīng)抑制效果，能夠用于治療精神分裂癥的兩種綜合征。
在說明書和權(quán)利要求書中，C1-4烷基是甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基。
鹵原子是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氯原子。
式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物的藥學(xué)上適合的酸加成鹽表示化合物與無機酸或有機酸所生成的無毒的酸加成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，有機酸例如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、枸櫞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
優(yōu)選的一小組本發(fā)明化合物由這樣的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽組成，其中X代表式II基團，Y代表氫原子或鹵原子，R和n是如式I所定義的。
在上述小組中，尤其優(yōu)選的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽是這樣的，其中Y代表氫原子或氯原子，R表示氫原子或甲基，X代表式II基團，其中n是如式I所定義的。
優(yōu)選的另一小組本發(fā)明化合物由這樣的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽組成，其中Y代表式II基團，X代表氫原子或鹵原子，R和n是如式I所定義的。
在上述小組中，尤其優(yōu)選的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽是這樣的，其中X代表氯原子，R表示甲基，Y代表式II基團，其中n是如式I所定義的。
出于如上所定義的尤其優(yōu)選的化合物，下列化合物是適合的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物是如下制備的a)關(guān)于式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中Y代表式II基團，X、R和n是如式I所定義的，使下式烷基氨基噠嗪-3-酮衍生物 其中Z代表離去基團，R、Y和n是如上所述的，與下式6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑反應(yīng)， 或者b)關(guān)于式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中X代表式II基團，Y、R和n是如式I所定義的，使下式烷基氨基噠嗪-3-酮衍生物 其中Z代表離去基團，R、Y和n是如上所述的，與式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑反應(yīng)；或者c)關(guān)于式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中X代表鹵原子，Y代表式II基團，和/或Y代表鹵原子，X代表式II基團，R和n是如式I所定義的，使下式二鹵代噠嗪-3-酮衍生物 其中X’和Y’表示鹵原子，R是如上所述的，與下式苯并異噁唑衍生物反應(yīng)，
其中n是如上所述的；如果需要的話，使式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上適合的酸加成鹽或者從其酸加成鹽中釋放出來。
本發(fā)明的方法a)、b)和c)是按照文獻已知的方法進行的[例如March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanism andStructure，4th edition，John Wiley & Sons，New York，1992]。在本發(fā)明方法c)的情況下，通常生成式I化合物的混合物，也就是這樣的式I化合物，其中X代表式II基團，Y代表鹵原子，和這樣的式I化合物，其中X代表鹵原子，Y代表式II基團，R和n是如式I所定義的，這依賴于起始化合物。混合物的組分是借助常規(guī)的制備有機化學(xué)方法分離的，例如分步結(jié)晶。
式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物可以與無機或有機酸按本身已知的方式反應(yīng)，得到其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，或者使用適合的無機或有機堿可以從其酸加成鹽中釋放出來。
用作起始物的式III和V烷基氨基噠嗪-3-酮衍生物可以通過國際專利申請No.PCT/HU98/00054所述方法加以制備。
式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑在文章J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)中已有描述。
式VI二鹵代噠嗪-3-酮衍生物也是已知的[J.Chem.Soc.，1948，2192，2194]。
式VII苯并異噁唑衍生物可以從式IV 6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑通過氨基烷基化作用加以制備，其方式是文獻已知的[Arch.Pharm.，329(1)，3-10(1996)；J.Med.Chem.，28(12)，1934-1943(1985)]。
下列試驗研究了式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物的藥理活性。
1、建立正性癥狀模型的方法1.1 對條件避免反應(yīng)(CAR)的抑制作用通過測定對學(xué)習(xí)到的條件避免反射的抑制作用，測量抗精神病(神經(jīng)抑制)效果。在教學(xué)開始時，實驗采用120至150g體重的雄性Wistar大鼠。實驗儀器是所謂的往返箱，由兩個24cm×24cm、5cm×23cm大小的房間組成，彼此被分界墻隔開。兩個房間由一個6cm×9cm大小的門連接。在試驗期間，動物的任務(wù)是在適合的警告性刺激的情況下從一個房間穿過門到另一個房間，因而避免了懲罰性(非條件)刺激。警告性(條件)刺激出現(xiàn)在動物所停留的房間。條件刺激(CS)是閃爍的(1Hz)白光，持續(xù)15秒。非條件刺激(US)是對跖部的隨機電擊，強度0.6mA，出現(xiàn)在條件刺激的后5秒中。在條件刺激期間從往返箱的一個房間穿過另一個被視為避免性反應(yīng)，而在非條件刺激期間的穿行被視為逃避性反應(yīng)。這兩種反應(yīng)都終止了實際的刺激，試驗結(jié)束。試驗間間隔(ITI)為15秒。一天進行80次試驗。測量學(xué)習(xí)成績，為成功的避免性反應(yīng)次數(shù)與總試驗次數(shù)的百分比。測定神經(jīng)抑制劑對動物的效果，顯示在條件反射穩(wěn)定后成績?yōu)橹辽?5％。將供試化合物對大鼠給藥每周一次，實驗系列前1小時。在評價每組中神經(jīng)抑制劑的效果時，利用動物在前一天的成績作為對照。從所得數(shù)據(jù)測定50％抑制劑量(ID50)。表I給出這些數(shù)值。使用氯丙嗪(2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪)和氯氮平(8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜)作為參照物。
表I對條件避免反應(yīng)的抑制作用
表I所給出的結(jié)果表明，每種所測試的本發(fā)明化合物有效地抑制條件避免反應(yīng)。它們的功效勝過參照分子至少一個數(shù)量級。
1.2 對阿樸嗎啡致小鼠刻板和攀登的抑制作用實驗采用20至24g體重的雄性NMRI小鼠。將動物分別用載體和供試物處理(20ml體積/kg體重)，習(xí)慣30分鐘后，將它們放置在12cm×12cm×12cm大小的絲網(wǎng)籠內(nèi)，籠子可以用有機玻璃板蓋住。30分鐘后，向小鼠皮下給以1ml/kg鹽酸阿樸嗎啡，體積10ml/kg。在用阿樸嗎啡處理后立即開始測量刻板行為，持續(xù)25分鐘。測量是借助下列五級標準進行的0分相當于對照動物的正常行為。
1分經(jīng)常的探察活動，有時嗅聞或者向側(cè)面轉(zhuǎn)頭。
2分密集的連續(xù)轉(zhuǎn)頭或嗅聞，間歇的探察活動。
3分有時舔、嚙或咬，交替有密集的嗅聞或轉(zhuǎn)頭，行動活動持續(xù)非常短的時間。
4分在同一位置連續(xù)的密集的舔和/或咬，沒有任何行動或探察活動。
小鼠在用至少三條腿向上攀登垂直壁時的姿勢被視為攀登。在觀察期的后十分鐘內(nèi)基于是/否(+/-)進行評價。
刻板評價在每只動物的情況下，分別考慮和記錄在觀察期間所得最高分值。從最大分值計算每組的中值，使其與對照組的中值進行相關(guān)分析，以計算效果百分比。從后者數(shù)值基于劑量-效果關(guān)系借助線性回歸計算ID50值(引起50％抑制的劑量)。
攀登評價在評價抑制效果時，考慮表現(xiàn)攀登的動物數(shù)。計算每組的頻率，然后測定效果百分比，以對照組所得結(jié)果作為100％。按照Litchfield和Wilcoxon的方法[J.Pharmacol，Exp.Ther.，96，99(1949)]基于劑量-效果關(guān)系計算ED50值(引起50％動物抑制的劑量)。
所得結(jié)果總結(jié)在表II中。在這種情況下，仍然使用氯丙嗪和氯氮平作為參照物。
表II對阿樸嗎啡誘發(fā)的刻板和攀登的抑制作用
從表II數(shù)據(jù)可以看到，本發(fā)明化合物拮抗由阿樸嗎啡誘發(fā)的行為反應(yīng)，劑量低于參照物一個或多個數(shù)量級。象非典型的氯氮平一樣，所檢查的新穎化合物抑制攀登反應(yīng)比抑制刻板更有效。
2、建立負性癥狀模型的試驗2.1 對由苯環(huán)利定(PCP)誘發(fā)的運動過強的抑制作用實驗是利用10通道“數(shù)字運動計”進行的，每條通道一只動物。在每個測量位置(44cm×8cm×10cm大小的箱子)，動物的運動是由三支平行的紅外光束的間斷所表示的，后者是用儀器記錄的。分別用供試化合物和載體經(jīng)口處置(20ml/kg)后60分鐘，向動物腹膜內(nèi)給以3mg/kg苯環(huán)利定(1-(1-苯基環(huán)己基)哌啶)，劑量為10ml/kg。15分鐘后，將經(jīng)過處置的動物放置在儀器中，45分鐘后，讀取每條通道的紅外光束間斷次數(shù)。每個試驗組使用10只小鼠。在評價期間，計算每個試驗組的平均值，然后測定效果百分比，以對照組平均值作為100％。從效果百分比，借助線性回歸基于劑量-效果關(guān)系計算ID50值。所得結(jié)果顯示在表III中。使用氟哌啶醇(4-(4-氯苯基-4-羥基-1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮)和氯氮平作為參照物。
表III對由苯環(huán)利定誘發(fā)的運動過強的抑制作用
從表III可以看到，所檢查的本發(fā)明化合物抑制由苯環(huán)利定誘發(fā)的運動原活性增加，效率大大高于參照物。
3、僵住形成效果按照Morpurgo的方法研究僵住形成效果[Morpurgo，C.，Arch.Int.Pharmacodyn.，137，84(1962)]。使用220至240g體重的雄性Wistar大鼠進行檢查。將大鼠的前爪放置在橡皮塞上，一只接一只，觀察動物如何耐受不自然的姿勢。正常(非僵住)的動物在10秒測量期間從橡皮塞上移下爪子。如果動物在測量期間保持爪子在塞子上，那么這種伴有肌強直的僵硬狀態(tài)被評價為僵住。關(guān)于每種所測試的化合物，測定最低有效劑量(MED)。結(jié)果顯示在表IV中。使用氟哌啶醇和利培酮(3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]乙基}-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)作為參照物。表IV也給出了誘發(fā)僵住的劑量與ID50值之比，以描繪對條件避免反應(yīng)(CAR)的抑制作用特征。
表IV僵住形成效果
表IV顯示，本發(fā)明化合物誘發(fā)僵住的劑量范圍顯著高于參照物(差異為至少三倍)。治療劑量范圍和誘發(fā)僵住的劑量的對比表明，式I化合物具有比參照物更為可取的副作用特征。
4、心臟毒性作用的缺乏心臟毒性作用是體外在兔離體右心室乳頭肌中測定的。
方法利用Hackett等人，1990的改進方法(Hacket，A.M.，Mc Donald S.J.，P.，Schweingruber，F(xiàn).和Gartwaite，S.M.Simple in vitro method tocharacterize antiarrhythmic agents J.Pharmacol.Methods 23，107-116，1990)。有效不應(yīng)期(ERP)是在體外在兔離體右心室乳頭肌中測量的。從體重2.5-3.2kg的新西蘭兔得到乳頭肌制備物，評價它的收縮作用。收縮(1Hz等積步調(diào))是借助4通道Hugo Sachs儀器記錄的。供試化合物或參照物的效果是按1μM濃度測量的。
如果化合物顯著(p＜0.01或p＜0.001)延長ERP，那么視為有心臟毒性。
結(jié)果總結(jié)在表V中。
表V
**p＜0.01；***p＜0.001，相對基線而言驚人地，本發(fā)明化合物在1μM濃度下沒有心臟毒性，盡管它們含有苯并異噁唑結(jié)構(gòu)部分。結(jié)構(gòu)上相似的參照物利培酮和伊潘立酮顯示了可觀的和顯著的心臟毒性潛力。
總之，可以說本發(fā)明化合物在伴有精神和情緒障礙的疾病治療中是有效的。新穎的化合物對精神分裂癥的正性與負性癥狀都具有顯著的治療效果。這得到下列所得結(jié)果的支持，測量條件避免反應(yīng)的試驗、由阿樸嗎啡誘發(fā)的相互作用試驗以及苯環(huán)利定的效果抑制。也就是說，苯環(huán)利定能夠誘發(fā)男性精神病癥狀，與精神分裂癥的缺陷性癥狀非常相似。因此，用在這些試驗中的PCP模型尤其適合于估計對負性癥狀的效果[Steinpreis，R.E.，Behav.Brain Res.，74，1-2，45(1995)]。尤為明顯的是，所檢查的新穎化合物抑制由阿樸嗎啡誘發(fā)的攀登反應(yīng)，劑量范圍大大低于刻板行為。這項發(fā)現(xiàn)是很重要的，因為按照文獻的數(shù)據(jù)，對阿樸嗎啡刻板的抑制作用涉及紋狀體多巴胺受體的阻滯，而對攀登的抑制作用涉及聽神經(jīng)核多巴胺受體的阻滯[Costall et al.，Eur.J.Pharmacol.，50，39(1978)]。所以，可以預(yù)期本發(fā)明化合物在治療劑量下將不會誘發(fā)錐體束外副作用。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物盡管有苯并異噁唑結(jié)構(gòu)單元也沒有心臟毒性。
基于上述試驗，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽可以用作藥物組合物中的活性成分。
此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽核一種或多種常規(guī)載體。
本發(fā)明的藥物組合物一般含有0.1至95質(zhì)量百分比、優(yōu)選1至50質(zhì)量百分比、適宜5至30質(zhì)量百分比的活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物適合于經(jīng)口、腸胃外、直腸或透皮給藥，或者適合于局部治療，并且可以是固體或液體。
適合于經(jīng)口給藥的固體藥物組合物可以是粉劑、膠囊劑、片劑、膜衣片、微襄劑等，可以包含粘合劑，例如明膠、山梨糖醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)等；填充劑，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣等；壓片輔助物質(zhì)，例如硬脂酸鎂、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉等，作為載體。
適合于經(jīng)口給藥的液體藥物組合物可以是溶液劑、混懸劑或乳劑，并且例如可以包含懸浮劑，例如明膠、羧甲基纖維素等；乳化劑，例如脫水山梨醇單油酸酯等；溶劑，例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯等，作為載體。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物一般由活性成分的無菌溶液組成。
上面列舉的劑型以及其他劑型是本身已知的，例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack PublishingCo.，Easton，USA(1990)。
藥物組合物一般含有劑量單元。成人患者的典型劑量為0.1至1000mg式I化合物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，按1kg體重每天計算。每日劑量可以分一次或多次給藥。實際的劑量依賴于很多因素，由醫(yī)生決定。
藥物組合物是這樣制備的，將式I化合物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽與一種或多種載體混合，再按照本身已知的方式轉(zhuǎn)化所得混合物為藥物組合物。可用的方法是文獻已知的，例如上面提到的Remington′s Pharmaceutical Sciences。
一小組本發(fā)明藥物組合物含有這樣的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中X代表式II基團，Y代表氫原子或鹵原子，R和n是如式I所定義的，或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，作為活性成分。
在這小組中，優(yōu)選的藥物組合物含有這樣的2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中R表示氫原子或甲基，Y代表氫原子或氯原子，X和n是如上所述的，或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，作為活性成分。
另一小組本發(fā)明藥物組合物含有這樣的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中X代表氫原子或鹵原子，Y代表式II基團，R和n是如式I所定義的，或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，作為活性成分。
在這小組中，優(yōu)選的藥物組合物含有這樣的2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中R表示氫原子或甲基，X代表氫原子或氯原子，Y和n是如上所述的，或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，作為活性成分。
尤其優(yōu)選的藥物組合物含有4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽，作為活性成分。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽在具有神經(jīng)抑制效果的藥物組合物制備中的用途。
此外，本發(fā)明涉及治療方法，在該方法中將無毒性量的式I 2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽對患有伴有精神與情緒障礙的疾病、尤其是精神分裂癥的患者給藥。
本發(fā)明借助下列實施例得以進一步闡明。
實施例14-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-5-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使1.5g(5.7mmol)2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙胺、50cm3二噁烷、0.93g(5.2mmol)4，5-二氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮與1.38g碳酸鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用己烷與丙酮的3∶1混合物作為洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，將殘余物懸浮在二乙醚中，過濾，干燥。
因而，得到0.74g(35.4％)標題化合物。M.p.108-109℃.
元素分析C19H21ClFN5O2(405.86)計算值C61.15％，H5.13％，N13.58％，S7.77％；實測值C60.99％，H5.26％，N13.28％，S7.80％.
IR(KBr)3290，1630，1607，1554.
1H-NMR(CDCl3，i400)7.76(m，1H)，7.50(s，1H)，7.24(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.07(～dt，Jd＝1.8Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，6.47(b，1H)，3.91(m，2H)，3.73(s，3H)，3.08(m，3H)，2.72(m，2H)，2.31(m，2H)，2.03(m，4H).
13C-NMR(CDCl3，i400)164.07(d，J＝251.0Hz)，163.81，160.83，156.37，139.79，139.07，122.81，117.15，112.37(d，J＝25.6Hz)，97.38(d，J＝26.7Hz)，57.44，53.06，40.53，39.93，34.34，30.31.
實施例24-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-5-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使1.12g(4mmol)4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、20cm3乙腈、1.05g(4.8mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑與0.87cm3三乙胺的混合物在攪拌下回流2小時。然后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，向粗產(chǎn)物加入30cm3水。含水層用乙酸乙酯萃取三次，每次30cm3。合并有機相，用水洗滌兩次，每次30cm3，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，蒸發(fā)有機相，使所得粗產(chǎn)物從2-丙醇中重結(jié)晶。
因而，得到1.1g(65.8％)標題產(chǎn)物。M.p.117-119℃.
元素分析C20H23ClFN5O2(419.89)計算值C57.21％，H5.52％，N16.68％，Cl8.44％；實測值C56.94％，H5.50％，N16.57％，Cl8.43％.
IR(KBr)3200，1611，1493.
1H-NMR(CDCl3，i400)8.16(bdd，J1＝5.3Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(m，2H)，7.04(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.9Hz，1H)，3.92(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.14(m，3H)，2.58(m，2H)，2.34(m，2H)，2.18(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，2H).
13-C-NMR(CDCl3，i400)164.11(d，J＝250.6Hz)，164.02(d，J＝13.4Hz)，161.23，156.48，139.92，139.45，123.70(d，J＝10.7Hz)，117.15，112.15(d，J＝24.8Hz)，105.82，97.21(d，J＝26.7Hz)，57.28，53.73，44.06，39.88，34.73，30.01，26.49.
實施例34-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-5-氯-2H-噠嗪-3-酮的制備使4.32g(16mmol)4-(3-溴丙氨基)-5-氯-2H-噠嗪-3-酮、80cm3丙酮、4.11g(168mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、4.48g(32mmol)碳酸鉀與0.27g(1.6mmol)碘化鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用己烷、乙酸乙酯與甲醇的1∶1∶0.2混合物作為洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，將殘余物懸浮在乙醚中，過濾，干燥。
因而，得到1.94g(30.0％)標題化合物。M.p.198-200℃.
元素分析C19H21ClFN5O2計算值C56.23％，H5.22％，N17.26％，Cl8.74％；實測值C55.80％，H5.17％，N16.99％，Cl8.52％.
IR(KBr)3348，1615，1494.
1H-NMR(CDCl3，i400)12.82(s，1H)，8.22(bdd，J1＝5.6Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，3H)，3.81(m，2H)，3.4-3.0(m，5H)，2.4-2.0(m，6H)，1.84(m，2H).
13C-NMR(CDCl3，i400)166.05(d，J＝250.3Hz)，163.15(d，J＝14.5Hz)，161.22，156.94，140.03，139.53，124.05(d，J＝11.1Hz)，117.19，112.55(d，J＝25.3Hz)，105.43，97.20(d，J＝27.5Hz)，56.06，52.95，42.74，33.51，29.53，26.73.
實施例44-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使1.9g(8.6mmol)4-氯-5-(2-氯乙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、40cm3乙腈、2.07g(9.4mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、2.36g(32mmol)碳酸鉀與0.17g(1.6mmol)碘化鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物通過含有硫酸鎂的碳床過濾，蒸發(fā)有機層。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，蒸發(fā)有機相，使所得粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
因而，得到2.8g(80.5％)標題產(chǎn)物。M.p.145-147℃.
元素分析C19H21ClFN5O2(405.86)計算值C56.23％，H5.22％，N17.26％，Cl8.74％；實測值C55.73％，H5.26％，N16.98％，Cl8.98％.
IR(KBr)3278，1635，1616.
1H-NMR(CDCl3，i400)7.66(dd，J1＝5.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.07(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，5.62(bt，1H)，3.76(s，3H)，3.40(～q，J＝5.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.04(m，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(m，2H)，2.10(m，4H).
13C-NMR(CDCl3，i400)164.03(d，J＝250.6Hz)，163.81(d，J＝13.4Hz)，160.71，157.75，144.04，125.62，122.35(d，J＝11.1Hz)，117.13，112.39(d，J＝25.6Hz)，107.40，97.40(d，J＝27.1Hz)，56.02，52.92，40.11，39.23，34.20，30.48.
實施例54-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使2.4g(10mmol)4-氯-5-(2-氯丙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、40cm3乙腈、2.46g(11mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、2.8g碳酸鉀與0.18g碘化鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。將所過濾的物質(zhì)懸浮在100cm3水中，同時攪拌，再次過濾。使所過濾的粗產(chǎn)物從乙腈中重結(jié)晶。
因而，得到2.4g(57.3％)標題化合物。M.p.200-202℃.
元素分析C20H23ClFN5O2(419.89)計算值C57.21％，H5.52％，N16.68％，Cl8.44％；實測值C56.78％，H5.48％，N16.38％，Cl8.44％.
IR(KBr)3348，1606.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)8.00(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.28(～dtmJd＝2.1Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.94(bt，J＝5.7Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.42(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.16(m，1H)，3.00(m，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.07(m，4H)，1.89(m，2H)，1.74(～qn，J＝6.4Hz，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)163.81(d，J＝248.0Hz)，163.15(dJ＝14.1Hz)，161.56，156.92，144.84，126.58，123.89(d，J＝11.1Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，104.34，97.27(d，J＝27.5Hz)，56.07，53.18，41.66，39.59，33.52，30.20，26.08.
實施例65-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使3.67g(16.4mmol)5-(2-氯乙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮、90cm3乙腈、4.05g(18.4mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、6.84g碳酸鉀與0.37g碘化鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。向所過濾的物質(zhì)加入100cm3水，含水相用二氯甲烷萃取五次，每次50cm3。合并有機相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物懸浮在乙醚中，過濾。使所得粗產(chǎn)物從乙腈中重結(jié)晶。
因而，得到3.4g(55.9％)標題化合物。M.p.200-202℃.
元素分析C19H22FN5O2(371.42)計算值C61.44％，H5.97％，N18.86％；實測值C62.00，H5.98％，N18.84％.
IR(KBr)3261，1620，1571，1114.
1H-NMR(CDCl3，i400)8.01(dd，J1＝5.4Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，6.80(bt，J＝5.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.47(s，3H)，3.16(m，1H)，3.15(m，2H)，3.01(m，2H)，2.52(m，2H)，2.19(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)163.80(d，J＝247.6Hz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，161.52，161.03，149.17，131.01，123.95(d，J＝11.4Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，97.50(d，J＝27.5Hz)，94.40，56.11，53.16，39.49，38.29，33.54，30.22.
實施例75-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基}-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備使4.12g(17.3mmol)5-(3-氯丙氨基)-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽、100cm3乙腈、4.29g(19.5mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、7.24g碳酸鉀與0.39g碘化鉀的混合物在攪拌下回流24小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。向所過濾的物質(zhì)加入150cm3水，含水相用二氯甲烷萃取五次，每次90cm3。合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過活性炭過濾。在減壓下蒸發(fā)有機層，將所得殘余物懸浮在乙醚中，然后過濾。使粗產(chǎn)物從乙腈中重結(jié)晶。
因而，得到4.14g(62.2％)標題化合物。M.p.163-165℃.
元素分析C20H24FN5O2(385.44)計算值C62.32％，H6.28％，N18.17％；實測值C62.18％，H6.27％，N18.09％.
IR(KBr)3264，1624，1591，1119.
1H-NMR(CDCl3，i400)7.71(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.10(dt，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，6.48(b，1H)，5.65(d，J＝2.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.22(m，5H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.42(m，4H)，1.93(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)164.26(d，J＝251.8Hz)，164.00(d，J＝13.7Hz)，162，23，160.42，148.81，130.69，122.29(d，J＝11.1Hz)，117.22，112.61(d，J＝25.2Hz)，97.52(d，J＝26.7Hz)，96.38，57.21，53.22，42.31，38.94，33.70，30.16，23.92.
實施例85-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-4-氯-2H-噠嗪-3-酮的制備將5.6g(22.2mmol)5-(3-溴乙氨基)-4-氯-2H-噠嗪-3-酮、16cm3絕對二甲基甲酰胺、5.62g(25.5mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、8.85cm3三乙胺與0.44g碘化鉀的混合物在60℃下攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，逐滴加入5.46g碳酸鈉的50cm3水溶液。將混合物攪拌半小時，將所得懸液過濾，將過濾分離的物質(zhì)用水洗滌三次，每次20cm3。在回流條件下，將所得粗產(chǎn)物溶于乙腈與水的9∶1混合物，趁熱過濾，蒸發(fā)母液至原始體積的三分之一。然后，將母液用冰水冷卻，攪拌2小時。過濾所得晶體。
因而，得到6.75g(77.6％)標題化合物。M.p.229-231℃.
元素分析C18H19ClFN5O2(391.84)計算值C55.18％，H4.89％，Cl9.05％，N17.87％；實測值C54.79％，H4.94％，Cl8.75％，N17.56％.
IR(KBr)3305，3141，1641，1607.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)12.58(bs，1H)，7.96(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.30(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝9.1Hz，1H)，6.42(bt，J＝5.9Hz，1H)，3.47(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)163.79(d，J＝248.0Hz)，163.18(d，J＝14.1Hz)，161.46，157.98，145.28，128.09，127.96，123.90(d，J＝11.0Hz)，123.80(d，J＝8.7Hz)，117.37(d，J＝0.8Hz)，112.72(d，J＝24.0Hz)，112.66(d，J＝24.8Hz)，104.40，97.61(d，J＝27.1Hz)，97.45(d，J＝27.5Hz)，57.23，57.40，53.12，39.70，33.54，33.44，30.40.
實施例95-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將2.72g(12.9mmol)5-(2-氯乙氨基)-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽、11cm3絕對二甲基甲酰胺、5.0g(22.7mmol)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑、6.3cm3三乙胺與0.21g碘化鉀的混合物在回流溫度下攪拌8小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。向母液逐滴加入2.6g碳酸氫鈉的40cm3水溶液。將所得沉淀過濾，懸浮在100ml二氯甲烷中，攪拌30分鐘，然后再次過濾。使所得粗產(chǎn)物從水與乙腈的4∶1混合物中重結(jié)晶。過濾所生成的晶體。
因而，得到2.98g(64.6％)標題化合物。M.p.97-99℃.
元素分析C18H20FN5O2(357.39)計算值C60.49％，H5.64％，N19.60％；實測值C59.97％，H5.74％，N19.28％.
IR(KBr)3261，1616，1272，1176.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.92(bs，1H)，8.00(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.28(td，Jd＝2.2Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.84(bt，J＝5.2Hz，1H)，5.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，3.02(m，2H)，2.56(t，J＝6.5Hz，2H)，2.20(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H).
13-C-NMR(DMSO-d6，i400)163.80(d，J＝248.OHz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，162.34，161.5，149.43，131.67，123.93(d，J＝11.4Hz)，117.42，112.64(d，J＝25.2Hz)，97.49(d，J＝27.1Hz)，94.36，56.10，57.40，53.16，39.37，33.56，30.22.
權(quán)利要求
1.下式2H-噠嗪-3-酮衍生物 其中R代表氫原子或C1-4烷基，X和Y獨立地代表氫原子、鹵原子或下式基團 其條件是X和Y之一總是表示式II基團，則另一個代表氫原子或鹵原子，其中在式II中，n具有1或2的數(shù)值，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中R代表氫或C1-4烷基，X代表氫或鹵素，Y代表通式II基團，和n是1或2，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R代表甲基，X代表氯，Y代表通式II基團，和n是1或2，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的下列化合物4-氯-5-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的下列化合物4-氯-5-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中R代表氫或C1-4烷基，X代表通式II基團，Y代表氫或氯，和n是1或2，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I2H-噠嗪-3-酮衍生物，其中R代表氫或甲基，X代表通式II基團，Y代表氯，和n是1或2，及其藥學(xué)上適合的酸加成鹽。
8.式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽的制備方法，其中R、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，其特征在于a)關(guān)于式I2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中Y代表式II基團，X、R和n是如式I所定義的，使下式烷基氨基噠嗪-3-酮衍生物 其中Z代表離去基團，R、Y和n是如上所述的，與下式6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑反應(yīng)， 或者b)關(guān)于式I2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中X代表式II基團，Y、R和n是如式I所定義的，使下式烷基氨基噠嗪-3-酮衍生物 其中Z代表離去基團，R、Y和n是如上所述的，與式IV6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并異噁唑反應(yīng)；或者c)關(guān)于式I2H-噠嗪-3-酮衍生物的制備，其中X代表鹵原子，Y代表式II基團，和/或Y代表鹵原子，X代表式II基團，R和n是如式I所定義的，使下式二鹵代噠嗪-3-酮衍生物 其中X’和Y’表示鹵原子，R是如上所定義的，與下式苯并異噁唑衍生物反應(yīng)， 其中n是如上所定義的；如果需要的話，使式I2H-噠嗪-3-酮衍生物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上適合的酸加成鹽或者從其酸加成鹽中釋放出來。
9.藥物組合物，包含式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽以及常規(guī)的載體，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，包含式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽作為活性成分，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求2所定義的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，包含式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽作為活性成分，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求3所定義的。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，包含4-氯-5-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽作為活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，包含4-氯-5-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-酮或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽作為活性成分。
14.治療方法，其特征在于將無毒性量的式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽對患有伴有精神與情緒障礙的疾病的患者給藥，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
15.式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽在具有神經(jīng)抑制效果的藥物組合物制備中的用途，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
16.式I2H-噠嗪-3-酮衍生物或其藥學(xué)上適合的酸加成鹽作為藥物活性成分的用途，式I中n、R、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，用作神經(jīng)抑制藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式I 2H－噠嗪－3－酮衍生物、含有它們的藥物組合物和該活性成分的制備方法。這些新穎的化合物具有神經(jīng)抑制效果，主要能夠用于治療精神分裂癥。式I中，R代表氫原子或C
文檔編號A61K31/501GK1545513SQ02816373
公開日2004年11月10日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月26日
發(fā)明者J·巴克齊, P·科特納吉, G·斯米格, G·勒維, I·加斯利, A·埃杰德, J·拉齊內(nèi)鮑伊諾格爾, K·帕拉吉, E·施密特, G·塞納希, A·米克洛什內(nèi)科瓦奇, J·韋爾曼, J 巴克齊, 上, 估, 嗇杉, 寺迨材誑仆咂, 肽詒 僚蹈穸, 艿, 芴, 贅 申請人:埃吉斯藥物工廠