專利名稱：一種β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，特別是一種含有頭孢呋辛及其鹽與他唑巴坦鈉一水合物的復方抗生素組合物。
背景技術：
目前，臨床所使用的最大的一類抗生素是內(nèi)酰胺類抗生素，常用的有青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類等多個品種。其中，頭孢菌素類抗菌素與傳統(tǒng)的青霉素類相比，具有結構相對穩(wěn)定，過敏反應低等優(yōu)勢，因此發(fā)展最為迅速。目前，已經(jīng)先后出現(xiàn)了四代頭孢菌素類抗生素，臨床上常用的代表性產(chǎn)品例如頭孢呋辛，其屬于第二代頭孢菌素，具有廣譜的抗菌作用，其本身即對革蘭陽性菌及大多數(shù)陰性菌具有較強的抗菌作用，對厭氧菌也有一定作用，在體內(nèi)分布也較為廣泛，且肝、腎毒性低，因此在臨床上廣為使用。然而，由于臨床上長期、廣泛的使用，細菌對頭孢菌素等內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性也日趨嚴重，成為導致抗生素的臨床治療失敗的重要原因。目前，臨床上產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的菌株已經(jīng)非常常見，特別是超廣譜內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，使得內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥率不斷攀升，嚴重影響了治療效果。舉例來說，隨著頭孢呋辛在臨床上應用的日益增多，部分本來敏感的菌株開始對頭孢呋辛產(chǎn)生耐藥性，使其抗菌效果下降，耐藥率已經(jīng)達到 60%之多。為解決β -內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性問題，使用β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是比較可行的方法。內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制是與細菌產(chǎn)生的酶結合，使之滅活。這類酶抑制劑與不耐酶的β “內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，制成復方抗生素組合物，可以使β “內(nèi)酰胺類抗生素充分發(fā)揮原有的抗菌作用，克服耐藥性，因而是提高內(nèi)酰胺類抗生素活性的重要手段。目前，已經(jīng)應用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已經(jīng)有多個品種，如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦等，其中值得一提的是他唑巴坦，它是克拉維酸和舒巴坦之后的新型不可逆競爭性的青霉烷砜類內(nèi)酰胺酶抑制劑，其既能增強抗生素的抗菌活性，又可以擴大抗菌譜， 減少不良反應，在臨床具有廣泛的應用前景。他唑巴坦可以多種形式(他唑巴坦或其鹽)與頭孢呋辛或其鹽進行聯(lián)合應用。公開號為CN1513457的中國專利文獻公開了一種含有頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦及其鹽的復方制劑，相比頭孢呋辛而言，具有更廣的抗菌譜和更強的抗菌作用。在該復方的制劑生產(chǎn)中，需要將二者進行混合后使用，例如灌裝到容器中進行投料生產(chǎn)。對于是否能通過各種手段提高頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦鈉成分的組合物粉末的流動性，以使藥品分裝效率直接調(diào)高，提高對于給制劑生產(chǎn)的穩(wěn)定性和便利性，目前的現(xiàn)有技術對該問題并沒有關注，也沒有有效的解決方式被提出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種抗菌效果優(yōu)異，且流動性更好的復方抗生素組合物，其中該復方抗生素組合物含有內(nèi)酰胺類藥物頭孢呋辛及其鹽與他唑巴坦鈉一水合物。申請人:通過研究發(fā)現(xiàn)，如果采用他唑巴坦鈉一水合物和頭孢呋辛及其鹽進行配伍，可以很好的提高他唑巴坦鈉與頭孢呋辛及其鹽形成的組合物粉末的流動性。但是，由于在本申請之前該細節(jié)并沒有引起足夠的重視，更沒有針對使用他唑巴坦鈉一水合物代替他唑巴坦鈉與頭孢呋辛及其鹽進行配伍以提高組合物流動性的研究。這一發(fā)現(xiàn)在已有的文獻中沒有被報道，也大大超出了研究者的正常預期。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，使用他唑巴坦鈉的一水合物與頭孢呋辛及其鹽組合制備藥物制劑，使組分間的混合變得更為容易，組合物粉末的流動性顯著提高，藥粉在設備上的粘壁量少，減小了藥物損失，使藥品最終含量更準確。在以這種混合物生產(chǎn)藥物制劑時，在生產(chǎn)過程中也提高了產(chǎn)品的均勻性，提高了藥物的分裝效率和藥粉實際分裝量，有利于節(jié)省生產(chǎn)成本，也使產(chǎn)品的收率大大提高。因此，本發(fā)明提供了一種β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛和他唑巴坦鈉一水合物，或頭孢呋辛鹽和他唑巴坦鈉一水合物，頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 8 1。優(yōu)選地，上述β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 4 1。更優(yōu)選地，上述β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 3 1。以及最優(yōu)選地，上述內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為2 1。頭孢呋辛，分子式為C16H16N4O8S15頭孢呋辛鹽為頭孢呋辛的藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，頭孢呋辛鹽是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。更優(yōu)選地，頭孢呋辛鹽的堿金屬鹽為鉀鹽或鈉鹽。最常見的為頭孢呋辛鈉，為白色、類白色或微黃色粉末或結晶性粉末，其分子式為 C16H15N4NaO8S,化學名稱為(6R，7R) _7-[2_呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]_3_氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。他唑巴坦鈉一水合物，分子式為CltlH11N4NaO5S · H2O,化學名稱為[2S_(2a，23， 5e)]-3-甲基-7-氧代-3-(1!1-1，2，3，-三唑-1-甲基)_4_硫雜-1-氮雜雙環(huán)(3，2，0)_庚烷-2-羧酸鈉_4，4- 二氧化物一水合物。優(yōu)選地，頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物的混合粉末為過70目篩的篩下物(即能通過70目篩，表示粒徑< 210 μ m)。更優(yōu)選地，頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物的混合粉末在70 120目之間(即表示粒徑在124 210 μ m之間)。 本發(fā)明的β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，以頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦鈉一水合物作為活性成分，用以制成臨床上可接受的藥物制劑。本發(fā)明的β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物采用本領域的常規(guī)制劑配方和方法制備得到，可以根據(jù)所制備的劑型的不同而選擇加入相應的藥學上可接受的輔料。根據(jù)所制成的藥物制劑的劑型的不同，本發(fā)明的β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物給藥途徑為靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、經(jīng)皮或粘膜給藥。按頭孢呋辛的常規(guī)劑量給藥。本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物制成臨床上可接受的藥物制劑，適用于治療細菌感染性疾病，可以是由革蘭陽性菌所引起的細菌感染性疾病，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞鏈球菌或卡他莫拉菌引起的細菌感染性疾病，也可以是革蘭陰性菌所引起的細菌感染性疾病，例如大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、普通變形桿菌、摩摩根菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質沙雷菌、 鮑曼不動菌、嗜麥芽窄食單胞菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬或志賀菌屬所引起的細菌感染性疾病。特別是β-內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染性疾病，例如呼吸系統(tǒng)感染、消化系統(tǒng)感染、 尿路感染、軟組織和創(chuàng)面感染、盆腔感染、敗血癥、腦膜炎、婦科感染。 本發(fā)明提供的一種β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，具有以下有益效果(1)將他唑巴坦鈉一水合物和頭孢呋辛及其鹽進行配伍，提高了組合物粉末的流動性，使藥品在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的均勻性更好，產(chǎn)品質量收率提高，節(jié)省了生產(chǎn)成本，非常利于推廣和應用；(2)他唑巴坦鈉一水合物可以充分發(fā)揮廣譜β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用，通過不可逆的抑制內(nèi)酰胺酶的活性，從而克服頭孢呋辛及其鹽的細菌耐藥性，恢復細菌對頭孢呋辛及其鹽的敏感性，因此其抗菌譜更廣，抗菌作用更強，穩(wěn)定性更好。
具體實施例方式以下所述是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發(fā)明的保護范圍。實施例一本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛和他唑巴坦鈉一水合物， 所述兩種組分的重量比為1 1(他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計)。上述內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物采用以下方法制備得到將能夠通過70目篩篩分的的頭孢呋辛粉末和他唑巴坦鈉一水合物，按重量比為1 1，放入英國健伍(凱伍德)KENW00D-KM600全能混合機，時間20分鐘，轉速20轉/分鐘，生產(chǎn)環(huán)境溫度18°C至 26°C，濕度45%至65% (參照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范GMP規(guī)定)得到混合物，即本發(fā)明的 β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物。實施例二本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物，所述兩種組分的重量比為2 1(頭孢呋辛鈉按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計)。制備方法同實施例一。實施例三本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛鉀和他唑巴坦鈉一水合物，所述兩種組分的重量比為3 1(頭孢呋辛鉀按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計)。制備方法同實施例一。實施例四本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物，所述兩種組分的重量比為4 1(頭孢呋辛鈉按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計)。
制備方法同實施例一。實施例五本發(fā)明β -內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，含有頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物，所述兩種組分的重量比為8 1(頭孢呋辛鈉按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計)。制備方法同實施例一。效果實施例1 頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物組合物的流動性評價為測試本發(fā)明的頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物組合物的流動性情況，并將其與頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉組合物進行比較，分別對不同組分比例的樣品進行了對比試驗。其中，在計算樣品組分重量比時，頭孢呋辛鈉按C16H16N4O8S計算，他唑巴坦鈉一水合物及他唑巴坦鈉均按CltlH12N4O5S計算；并且為了排除因其他因素引起的流動性變化，采用確保各樣品含水條件及平均粒徑均相同的平行對比試驗進行比較研究。1、同等水分條件的控制，采用干燥失重法控制被測樣品的含水量在0.5%以下 如果樣品干燥失重測得的水分超過0.5%，則在40°C條件下進行恒溫減壓干燥，直至干燥失重測得值小于0.5%。2、同等粒徑條件的控制，將被測樣品用相同目數(shù)的篩網(wǎng)篩分后進行試驗。測試實驗的具體步驟和結果(1)休止角測定將3只IOOml的漏斗串聯(lián)并垂直固定于水平放置的坐標紙上Icm高度處，小心將組合物藥粉沿漏斗倒入最上層的漏斗中，直到坐標紙上形成的組合物藥粉顆粒圓錐體尖端接觸到下面的漏斗口為止，平行測定5次，求平均值，計算休止角α =arCtg(H/R)，H為圓錐體的高，R為圓錐體的半徑。(2)流出速度測定將2只IOOmm的漏斗串聯(lián)并垂直于水平桌面固定，將下層漏斗口封??；從上層漏斗中傾注組合物藥粉30g，打開下層漏斗口，測定藥粉完全流出需要的時間，并觀察藥粉在漏斗壁的殘留情況，肉眼無可見殘留，用“_”表示；肉眼可見有微量殘留，用“ + ”表示，肉眼可見大量殘留，粘壁情況越嚴重，則用多個“ + ”表示。(3)藥品分裝的效率和樣品裝量差異測試在溫度18°C至26°C，濕度45%至65%的萬級潔凈區(qū)生產(chǎn)環(huán)境中，將粉末組合物混合均勻后分別過70、90、120、180、250目篩，分別取70目篩篩下物且為90目篩篩上物(簡稱70 90目)、取90目篩篩下物且為120目篩篩上物(簡稱90 120目)、120目篩篩下物且為180目篩篩上物(簡稱120 180目)、180目篩篩下物且為250目篩篩上物(簡稱 180 250目)以及250目篩篩下物(簡稱250目以下)5個粒度組藥粉，在意大利伊瑪集團的IMA-400型粉針分裝生產(chǎn)線分別分裝上述藥粉1000瓶，每瓶1. 5g。根據(jù)其分裝所用時間計算每分鐘各藥粉的樣品分裝速率，并考察分裝樣品的裝量差異情況。裝量差異％= (W1-W2VW2X 100%，其中W1為樣品的實際重量裝量，W2為藥品的標示理論重量裝量。具體結果見表1 5 表1他唑巴坦鈉一水合物的使用效果
權利要求
1.一種β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，其特征在于，含有頭孢呋辛和他唑巴坦鈉一水合物，或頭孢呋辛鹽和他唑巴坦鈉一水合物，所述頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，所述他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 8 1。
2.如權利要求1所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，所述他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 4 1。
3.如權利要求2所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，所述他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1 3 1。
4.如權利要求3所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，所述他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為2 1。
5.如權利要求1 4中任一權利要求所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鹽是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。
6.如權利要求5所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鹽是鉀鹽或鈉Τττ . ο
7.如權利要求6所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物的混合粉末為過70目篩的篩下物。
8.如權利要求6所述的復方抗生素組合物，其特征在于，所述頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉一水合物的混合粉末粒度在70 120目之間。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，其中含有頭孢呋辛和他唑巴坦鈉一水合物，或頭孢呋辛鹽和他唑巴坦鈉一水合物，頭孢呋辛鹽按頭孢呋辛計，他唑巴坦鈉一水合物按他唑巴坦計，重量比為1～8∶1。本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺類復方抗生素組合物，以頭孢呋辛及其鹽和他唑巴坦鈉一水合物作為活性成分，用以制成臨床上可接受的藥物制劑。本發(fā)明通過將他唑巴坦鈉一水合物和頭孢呋辛及其鹽進行配伍，提高了組合物粉末的流動性，使藥品在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的均勻性更好，產(chǎn)品收率提高，節(jié)省了生產(chǎn)成本，非常利于推廣和應用。
文檔編號A61K31/546GK102327270SQ20111019301
公開日2012年1月25日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權日2011年3月7日
發(fā)明者丁梅, 張彧, 曹明蘭, 曾環(huán)想, 權超, 鄧寶軍, 陳有和, 黃艷 申請人:深圳致君制藥有限公司