專利名稱：帕米膦酸二鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙膦酸鹽類抗骨痛藥物帕米膦酸二鈉凍干制劑及其制備方法，尤其涉 及一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨骼系統(tǒng)是人體的重要組成部分，而其中的骨鈣代謝在人的生命過程中起著重要 的作用。在整個生命過程中，骨鈣不斷地溶解進(jìn)入血液，同時(shí)通過轉(zhuǎn)運(yùn)血鈣又不斷地沉積在 骨中，在正常的生命過程中血鈣和骨鈣的濃度保持動態(tài)的平衡，若這一平衡被打破，骨溶解 超過骨形成，就會造成骨鈣減少，導(dǎo)致變形性骨炎、骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、高鈣尿等病癥。 80年代以來，人們研究開發(fā)了骨吸收抑制劑雙膦酸鹽藥物，已成功地用于骨鈣代謝疾病和 一些骨相關(guān)疾病如骨轉(zhuǎn)移瘤和骨關(guān)節(jié)炎的治療。雙膦酸類化合物能牢固地吸附于骨的主要 組成部分羥基磷灰石的表面，抑制其形成和溶解。臨床研究也證實(shí)這類化合物在抑制破骨 細(xì)胞的重吸收、增加骨質(zhì)量、減少骨折發(fā)生率方面具有顯著療效和較高的安全性，已越來越 受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。雙膦酸自臨床應(yīng)用以來已有20多年，最先在臨床上應(yīng)用的第一代雙膦酸為依替 膦酸、氯屈膦酸和替魯膦酸，第二代雙膦酸類為阿倫膦酸、帕米膦酸等。第一代的雙膦酸鈉 臨床所用劑量較大，療效差，并可抑制鈣的重吸收可引起骨軟化，而且如果注射較快可引起 腎功能損害。因此，第一代的雙膦酸鹽已經(jīng)初步淡出市場。第二代的雙膦酸鹽療效雖比第 一代好，但有效劑量也較大，在臨床上約30%病人出現(xiàn)輕度的急性反應(yīng)，而且在劑量較大時(shí) 胃腸道的副作用較明顯。諾華公司生產(chǎn)的帕米膦酸二鈉凍干粉針的配方為帕米膦酸二鈉、甘露醇。其不足 之處是，甘露醇具有一定的還原性，使制劑的穩(wěn)定性不能保證，調(diào)節(jié)酸度后，PH值不穩(wěn)定，有 波動。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供及一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑及其制備方法，解決制劑的 穩(wěn)定性、防止臨床不良反應(yīng)的問題。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑，含 有帕米膦酸二鈉和凍干賦形劑，其特征在于重量配比為帕米膦酸二鈉8 15份，凍干賦 形劑60 150份；所述的凍干賦形劑選自右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖中的一種或其 中幾種的混合物；還加入PH值調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0。本發(fā)明藥物組分優(yōu)選重量配比為帕米膦酸二鈉11 13份，凍干賦形劑80份。一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑的制備方法為取凍干賦形劑60 150份加水溶 解，再與帕米膦酸二鈉8 15份混合溶解，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干后 封口即得。制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果及結(jié)論
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(40°c、60°c、8(rc)、高濕(RH92. 5%，RH75%,25°C )及光照 (4000士500Lx)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均 符合規(guī)定。本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(yàn)(40°C，RH75% )6個月的考察結(jié)果，外觀性狀、澄明度、pH 值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。本發(fā)明產(chǎn)品在室溫留樣考察1、3、6、9、12、18、24個月，經(jīng)定期取樣檢查各項(xiàng)指標(biāo)， 結(jié)果均符合規(guī)定。故本品有效期可定為2年。本發(fā)明的積極效果由于本發(fā)明選用右旋糖酐40、乳糖、果糖或蔗糖等為凍干賦 形劑，因此可保證制劑的穩(wěn)定性，防止臨床不良反應(yīng)。以下將結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行較為詳細(xì)的說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1帕米膦酸二鈉凍干粉針劑的制備稱取果糖150克，置于已滅菌容器中，加注射用水1000ml，攪拌使溶解，再加入帕 米膦酸二鈉原料8克，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?. 8mol/L碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0，攪拌 均勻，超濾(濾膜規(guī)格為截留分子量10000)，無菌過濾(濾膜規(guī)格為0. 22 μ m)，分裝于IOml 西林瓶中，每瓶2. 5ml ；冷凍干燥，加塞，扎蓋，質(zhì)檢，包裝即可。實(shí)施例2帕米膦酸二鈉凍干粉針劑的制備稱取80克右旋糖酐40，置于已滅菌容器中，加注射用水1000ml，攪拌使溶解，再 加入帕米膦酸二鈉原料12克，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，?. 8mol/L碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0，攪拌均勻，超濾(濾膜規(guī)格為截留分子量10000)，無菌過濾(濾膜規(guī)格為0. 22 μ m)，分 裝于IOml西林瓶中，每瓶2. 5ml ；冷凍干燥，加塞，扎蓋，質(zhì)檢，包裝即可。實(shí)施例3帕米膦酸二鈉凍干粉針劑的制備稱取乳糖60克，置于已滅菌容器中，加注射用水1000ml，攪拌使溶解，再加入帕米 膦酸二鈉原料15克，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?. 8mol/L碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 0，攪拌 均勻，超濾(濾膜規(guī)格為截留分子量10000)，無菌過濾(濾膜規(guī)格為0. 22 μ m)，分裝于IOml 西林瓶中，每瓶2. 5ml ；冷凍干燥，加塞，扎蓋，質(zhì)檢，包裝即可。上述三種制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果及結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(40°C、60°C、8(rC)、高濕(RH92. 5%，RH75%,25°C )及光照 (4000士500Lx)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均 符合規(guī)定。本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(yàn)(40°C，RH75% )6個月的考察結(jié)果，外觀性狀、澄明度、pH 值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。本發(fā)明產(chǎn)品在室溫留樣考察1、3、6、9、12、18、24個月，經(jīng)定期取樣檢查各項(xiàng)指標(biāo)， 結(jié)果均符合規(guī)定。故本品有效期可定為2年。由于本發(fā)明選用右旋糖酐40、乳糖、果糖或蔗糖等為凍干賦形劑，因此可保證制劑 的穩(wěn)定性，防止臨床不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑，含有帕米膦酸二鈉和凍干賦形劑，其特征在于帕米膦酸二鈉凍干粉針劑重量配比為帕米膦酸二鈉8～15份，凍干賦形劑60～150份；所述的凍干賦形劑選自右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖中的一種或其中幾種的混合物；還加入pH值調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0。
2.如權(quán)利要求1所述的帕米膦酸二鈉凍干粉針劑，其特征在于帕米膦酸二鈉凍干粉 針劑重量配比為帕米膦酸二鈉11 13份，凍干賦形劑80份。
3.如權(quán)利要求1所述的帕米膦酸二鈉凍干粉針劑，其特征在于所述的PH值調(diào)節(jié)劑選 自碳酸氫鈉。
4.一種帕米膦酸二鈉凍干粉針劑的制備方法，步驟為取凍干賦形劑60 150份加水 溶解，再與帕米膦酸二鈉8 15份混合溶解，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干 后封口即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙膦酸類抗骨痛藥物帕米膦酸二鈉凍干制劑及其制備方法。帕米膦酸二鈉凍干制劑含有帕米膦酸二鈉和凍干賦形劑，重量配比為帕米膦酸二鈉8～15份，凍干賦形劑60～150份。所述的凍干賦形劑選自右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖中的一種或其中幾種的混合物；還加入pH值調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0。本發(fā)明制備方法為取凍干賦形劑60～150份加水溶解，再與帕米膦酸二鈉8～15份混合溶解，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干后，封口。
文檔編號A61P19/08GK101926778SQ20091010837
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月23日
發(fā)明者馮漢林, 朱丹, 王兵, 陳紅, 黃傳貴 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司