專利名稱：：頭孢克羅的制藥用配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合于制備供口服的固體藥用形式的含頭孢克羅(cefaclor)的藥用配方。本發(fā)明尤其涉及含頭孢克羅的制藥用配方和分散片劑(dispersibletablels)和它們的制備方法。頭孢克羅即3-氯-7-D-(苯基甘氨酰胺)-3-頭孢-4-羧酸[3-chloro-7-D-(phenylglycinamide)-3-cephem-4-carboxylicacid]是半合成頭孢菌素類抗生素，見例如美國專利第3,925,372號和德國專利第DE2,408,698號(EliLilly&Co.)。其殺菌作用基于它們的抑制細(xì)胞壁合成的能力。頭孢克羅適用于治療由許多微生物的敏感菌株、特別是鏈球菌和葡萄球菌引起的感染。通常適于使用頭孢克羅的藥用形式包括膠囊、緩釋片和懸浮劑，既有管瓶裝的也有袋裝的。使用膠囊劑有如下一些限制和不足之處-其使用受限，因?yàn)橐恍┗颊咄萄世щy，尤其是兒童和老人甚至無法服用；-只能按單一劑量給藥。另一方面，使用頭孢克羅的懸浮劑(袋裝)也有一些缺點(diǎn)，因?yàn)樗崽牵云錆撛诘膽?yīng)用在糖尿病人中受到限制，他們必須采取適當(dāng)?shù)拇胧４送?，由于含蔗糖，服用頭孢克羅懸浮劑(管瓶裝)還有其它一些缺點(diǎn)，可總結(jié)如下-由于控制不了服用量，尤其對于兒童有過量服用的危險；和-由于占一定體積，不便攜帶，導(dǎo)致有不能完成治療的危險，因而不能起到應(yīng)有療效。緩釋片的缺點(diǎn)是不允許劑量加倍，且不適用于吞咽固體制劑有困難的患者。頭孢克羅的現(xiàn)有給藥形式通常不能十分令人滿意地滿足在治療細(xì)菌感染方面被認(rèn)為合乎需要的某些要求，例如要求它們在保證完成治療，因而增強(qiáng)療效的條件下用于任何患者。所以，需要能解決這些問題的服用頭孢克羅的新的藥用形式，以使患者服藥更容易，且使它們能用于糖尿病患者而不增加困難，并增強(qiáng)療效。本發(fā)明通過提供適合制備分散片劑的含頭孢克羅的新的藥用配方提供解決這些問題的途徑。分散片劑是供口服給藥的固體藥用形式，它們在19℃-21℃的水中必須在3分鐘內(nèi)崩解，并均勻分散在水中。分散均勻度試驗(yàn)包括將二片藥物放在100ml水中，振搖直到它們完全崩解；它們必須分散致使能通過標(biāo)準(zhǔn)孔徑為710μm的篩網(wǎng)(英國藥典第二卷，1988年版)。已知的分散片劑包括含有屬于合成青霉素類的抗生素(羥氨芐青霉素)和抗炎藥(pyroxycam)的分散片，但至今未知有含屬于合成頭孢菌素類的抗生素如頭孢克羅的分散片劑。本發(fā)明的主題是適合制備分散片劑的含頭孢克羅的新的藥用配方。本發(fā)明的另一方面包括這樣的含頭孢克羅的分散片劑和它們的制備方法。適合于制備分散片劑的配方的擬定要求既要研究活性成分的物理-化學(xué)配伍禁忌，又要尋找合適的賦形劑以便符合各種藥典的要求。也必須考慮用于制備這樣的分散片劑的方法，因?yàn)榕浞街械馁x形劑和輔助劑在很大程度上取決于制備該分散片劑所選擇的方法。其次，直接壓片是制備該分散片劑所選擇的方法。定義分散片的參數(shù)如下i)其在水中高的崩解速度，和ii)它們崩解的顆粒的均勻分布。崩解速度和分散均勻度也取決于輔助劑和活性成分。所以，作為活性成分從壓制的藥用制劑中釋放的量度的崩解度是設(shè)計分散形式的關(guān)鍵參數(shù)。所以，在制備分散片時輔助劑的選擇是蓋倫制劑(Galenic)研究的最重要的一步。成品片劑的性質(zhì)和質(zhì)量在很大程度上取決于與其混合的輔助劑，所以，正確選擇輔助劑是極為重要的，在其制備過程中也是如此，因?yàn)檩o助劑的類型可以依據(jù)所用技術(shù)來選擇。由本發(fā)明提供的適合制備分散片的頭孢克羅的新的藥用配方考慮了這些問題，該配方除了活性成分外，還含足夠量的崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、甜味劑、香味劑和可任選的矯味劑、平光劑(flattingagents)和著色劑。此外，在本發(fā)明具體執(zhí)行中，提供混合有泡騰對(effervescentpair)的頭孢克羅的新制藥用配方。頭孢克羅是本發(fā)明的配方中的活性成分。在本說明書中，術(shù)語“頭孢克羅”的意義不僅包括游離酸形式，也包括其水合物和藥學(xué)上可接受的鹽。在配方中頭孢克羅的含量可占總配方重量的35％～50％(重量)。頭孢克羅可按例如在美國專利第3,925,372號和德國專利第DE2,408,698號(EilLilly&Co.)中所述方法制備。因?yàn)榉稚⑵年P(guān)鍵參數(shù)是它們在水中的崩解速度，所以選擇合適的崩解劑是最重要的步驟之一。在本說明書中，術(shù)語“崩解劑”指能使表面積增加以使得該片劑的活性成分非常迅速地釋放的試劑。單獨(dú)的甘醇酸鈉淀粉(glycolatesodiumstarch)或連同羧甲基纖維素、丙烯酸的聚合衍生物且最好是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)一起是本發(fā)明配方中的合適崩解劑。甘醇酸鈉淀粉可按不低于總配方重量的5％(重量)的重量比使用，優(yōu)選濃度在10％～21％之間。此外，可使用按重量比約14％的甘醇酸鈉淀粉和約10％的羧甲基纖維素鈉混合物，兩者均為相對于配方總重量之比。丙烯酸的聚合衍生物可以是中等粘度或高粘度的，優(yōu)選高粘度，而且，可按總配方重量的約10％的重量比使用。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(不溶性聚乙烯吡咯烷酮[PVP]，由乙烯基吡咯烷酮聚合而得)。該聚合物在配方中的含量約為總配方重量的10％(重量)。據(jù)信網(wǎng)狀和不溶性PVP的高崩解作用是由于它的水合能力(水吸附作用)，它意味著由于增強(qiáng)了頭孢克羅在水中的溶解，從而達(dá)到非?？斓钠瑒┍澜馑俣?。另一方面，選擇直接壓片技術(shù)制備分散片劑在選擇賦形劑方面還具優(yōu)點(diǎn)。可能使用超顆粒形式(extragranularform)的崩解劑增強(qiáng)了其膨脹效果，因?yàn)樵摫澜庑Ч遣皇芨蓾駰l件影響的。在本說明書中，術(shù)語“稀釋劑”包括有助于壓制粉末狀物質(zhì)并使片劑具一定強(qiáng)度的賦形劑。微晶纖維素、干燥流動淀粉和它們的混合物是合適的釋稀劑。作為本發(fā)明配方的合適稀釋劑的實(shí)例如下1)微晶纖維素，它是一種具非常合適的流動性和可壓性的粉末狀混合物。該稀釋劑使得利用直接壓片技術(shù)制備高純度水平的片劑成為可能。它也可作為粘合劑，形成具適合硬度、有一定強(qiáng)度的片劑，而其吸附能力導(dǎo)致很短的崩解時間。在市場所售的不同類型微晶纖維素中，優(yōu)選AVICELPH102(平均粒徑90微米)；而其它一些在它們便于直接壓片的能力方面具有類似的性質(zhì)，AVICELPH102由于其賦予混合物的流動性使得直接壓片更簡捷，且因其粒度，有助于細(xì)粉末狀混合物的直接壓片(正如本發(fā)明配方中所見)。微晶纖維素在配方中的使用量在總配方重量的24％～46％(重量)之間。2)干燥流動淀粉，在直接壓片中充當(dāng)稀釋劑和粘合劑。它在配方中的含量約為總配方重量的39％。但是用此稀釋劑制得的片劑不太硬，這對其脆性影響不利，為此，含有微晶纖維素作為稀釋劑的片劑是優(yōu)選的。因?yàn)楹浅８甙俜致实奈⒕Юw維素(在總配方重量的24％～46％之間)，因此可以制得具有38％～46％的高百分含量纖維素的片劑，得到片劑的重量在1140～1150mg之間，而具有35％～36％的略低百分含量的纖維素的片劑，得到的片劑每片重1125mg。當(dāng)微晶纖維素的百分含量為約28％時，得到的片劑最終重量為1130～1140mg。本說明書中術(shù)語“潤滑劑”包括能降低片子內(nèi)部顆粒間磨擦、降低模具壁上的反作用力的賦形劑。硬脂酰富馬酸鈉(親水性潤滑劑)可優(yōu)選作為適合本發(fā)明配方的潤滑劑。該輔助劑可按低于配方總重量的2％(重量)的比例、優(yōu)選以總配方重量的0.4％～1.5％(重量)之間的比例加到本發(fā)明配方中。該賦形劑的摻入能增強(qiáng)待壓制配方的滑動性。它也保證均勻地填充模具的空隙，以使得能獲得非常小的片重差異。一般的硬脂酸鹽是不適合的，因?yàn)槔缬仓徭V不吸附水，形成溶解的十分難看的外觀，在其表面上形成“暈圈”。本說明書中術(shù)語“抗粘著劑”包括可防止顆粒粘附，以避免或減小它們之間的壓實(shí)和極限磨擦的賦形劑。膠體二氧化硅可用作本發(fā)明配方的合適抗粘著劑，因?yàn)樗哂写蟮谋缺砻?，該物質(zhì)是非常好的粉末流動調(diào)節(jié)劑，也充當(dāng)吸附劑，吸收可能會被頭孢克羅吸收的潮濕氣，所以減輕了因水解造成的活性成分的降解。該輔助劑可按低于總配方重量的5％(重量)的比例，優(yōu)選在0.2％～1.5％之間的比例加入。本發(fā)明配方中還可合有甜味劑、香味劑和矯味劑。糖精鈉可以低于總配方重量的1％的比例、優(yōu)選在0.1％～0.4％之間的比例用作人造甜味劑，或用天冬酰苯丙氨酸甲酯以低于總配方重量的1％(重量)的比例、優(yōu)選在配方總重量的0.2％～0.75％之間的比例作為人造甜味劑。例如草莓香料可優(yōu)選用作香味劑，鑒定其為52，312AP05.15Firmenich，其用量在總配方重量的3％～6％(重量)之間。無水檸檬酸優(yōu)選用作矯味劑，其用量在總配方重量的2％～4％(重量)之間。另外，本發(fā)明的配方可任選地含有平光劑和著色劑或著色劑的混合物以改善所得溶液的物理外觀，使其具有均勻的色澤。二氧化鈦(E-171)可用作遮光劑，用量為總配方重量的2％(重量)以下，優(yōu)選約為總配方重量的1.5％(重量)。但其作用不是必需的。可使用單一的或混合的著色劑，最好獲得桃紅色溶液，它可與在片劑中所用的香味劑(草莓)相聯(lián)系，還可為最終的懸浮液提供令人愉快的外觀。該目標(biāo)可通過加入1％(重量)以下的RedF、D和C赤蘚紅3(E-127)著色[MerckIndex第11版，1989，Rahway，N.J.，USA]而達(dá)到。另一方面，在本發(fā)明特定的和選擇的實(shí)施中，提供摻入一對能產(chǎn)生泡騰作用的化合物的頭孢克羅的新藥用配方。通過加入該泡騰對，可增加片劑的崩解速度。通常，泡騰對由泡騰堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽和與泡騰堿反應(yīng)能產(chǎn)生二氧化碳的酸組成。在本發(fā)明新的頭孢克羅配方中，可使用通常用于制備泡騰片的任何泡騰對，優(yōu)選使用由檸檬酸和碳酸鈣組成的泡騰對。由本發(fā)明獲得的頭孢克羅配方可通過以下過程容易地配制，即將適量的不同賦形劑和輔助劑過篩并置于合適的混料機(jī)中，然后，加入活性成分并混合均勻，得到易流動的粉未。該新配方可用來制備含頭孢克羅作活性成分的分散片劑。正如前述，片劑的制備方法在設(shè)計制藥用配方中起非常重要的作用。片劑骨架可在顆粒(由加入粘合劑的粉末粒子制得的聚集物)基礎(chǔ)上形成或在預(yù)先未處理的粉末狀混合物基礎(chǔ)上形成(直接壓片)。按照所選技術(shù)來選擇輔助劑。因?yàn)榉稚⑵瑒Τ睗穹浅Ｃ舾星移浞€(wěn)定性被制粒操作所危害，所以，直接壓片是優(yōu)選技術(shù)，它具有許多優(yōu)點(diǎn)一方面，制備迅速，既不決定于制粒也不決定于干燥；另一方面，它避免了在制粒過程中活性成分因水解引起的可能分解。也降低了污染的危險。但是，或許最主要的優(yōu)點(diǎn)是直接壓制片通常比濕法制粒片崩解更迅速，后者需加入粘合劑而使崩解速度減慢。盡管直接壓片有一些缺點(diǎn)，例如混合物和劑量的均勻性、流動性和可壓性等問題，令人驚奇的是，在本發(fā)明配方中還沒有該類問題出現(xiàn)。實(shí)際上，該片劑在重量和活性成分含量上變化非常小。可壓性是合格的，片劑硬度在要求的限度內(nèi)。含頭孢克羅的分散片劑可按標(biāo)準(zhǔn)的方法制備，例如，采用普通旋轉(zhuǎn)式或偏心式壓片機(jī)，它將加入壓片機(jī)的已制備好并過篩的藥用配方料壓制成片。本發(fā)明提供的含頭孢克羅的分散片劑是固體的，適合口服的，外觀均勻，且具足夠的機(jī)械強(qiáng)度能經(jīng)受得住在貯藏和運(yùn)輸中可能的損害。在該藥用形式中活性成分均勻地分布，在水中的崩解速度很快(在19℃～21℃的水中在3分鐘之內(nèi))。同樣，崩解水平(即片劑崩解成顆粒的精細(xì)度)是適宜的，與各藥典的要求一致。使用含頭孢克羅的分散片具有一系列超出本活性成分已知的和習(xí)慣的給藥方式的好處，包括-它們適于治療吞咽固體劑型有困難的患者；-因?yàn)椴缓崽?，可用于糖尿病患者?溶解在患者所需的一定體積水中，劑量可靈活掌握且相當(dāng)準(zhǔn)確；-形成的溶液器官感覺適宜，患者可接受；-其形狀、大小和減小了的體積使得它們可以水泡眼形式提供，便利患者攜帶，保證患者完成治療，因而提高了療效；和-使因過量服用而致中毒事故的危險性降低，尤其對兒童的危險性降低。下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明的具體實(shí)施，不應(yīng)認(rèn)為是對其的限制。所述的實(shí)施例使用干燥流動淀粉[GORMASO]、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDONCL)[BASF]和微晶纖維素(AVICELPH102)[FMCFORET]。由ROHMPHARMA生產(chǎn)的高粘度和中等粘度丙烯酸衍生物由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯以約7∶3的比例所成共聚物組成。兩種丙烯酸衍生物間的差異是由于它們所形成的凝膠的不同粘度所造成。實(shí)施例1分散片由以下制藥用配方制備成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0137.35甘醇酸鈉淀粉70.005.00CMC*，AVICELPH102612.9943.78硬脂酰富馬酸鈉14.001.00膠體二氧化硅70.005.00天冬酰苯丙氨酸甲酯10.000.71草莓香味劑50.003.58無水檸檬酸50.003.58*CMC微晶纖維素該方法開始分別稱量所有原料，然后將它們過篩作為保障措施。過篩后，將賦形劑置于合適的混料機(jī)中，然后加入頭孢克羅并再次混合直到均勻。將混合的粉末用0.7mm孔徑篩過篩多次。隨后壓片，在該過程中定期控制，注意從有關(guān)控制卡上得到的結(jié)果。該粉末能令人滿意地流動且壓制沒有困難。在該過程結(jié)束時，用統(tǒng)計學(xué)取樣方法取代表性樣品進(jìn)行分析(從每批開始、中間和結(jié)束)。得到的分散片具下列特性每片片重1400mg±5％10片重量14g±3％硬度7Kgf厚度大約5.6mm直徑17.15mm在19℃～21℃水中的崩解度＜3min外觀白色并帶有一些透明小點(diǎn)氣味合意的(完全中性)懸浮液一旦崩解并振搖，保持懸浮液狀態(tài)約2分鐘。實(shí)施例2由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0141.84甘醇酸鈉淀粉62.505.00CMC*，AVICELPH102544.4943.56硬脂酰富馬酸鈉12.501.00膠體二氧化硅62.505.00天冬酰苯丙氨酸甲酯5.000.40草莓香味劑40.003.20*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1250mg±5％10片重量12.5g±3％硬度7.8Kgf厚度大約5.5mm直徑17.15mm在19℃～21℃水中的崩解度＜3min氣味合意的(完全中性)懸浮液一旦崩解并振搖，保持懸浮液狀態(tài)約2分鐘。實(shí)施例3由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0141.84甘醇酸鈉淀粉62.505.00CMC*，AVICELPH102574.4945.96硬脂酰富馬酸鈉12.501.00膠體二氧化硅12.501.00糖精鈉5.000.40草莓香味劑60.004.80*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1250mg±5％10片重量12.5g±3％硬度8Kgf厚度大約5.2mm直徑17.15mm在19℃～21℃水中的崩解度＜3min外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，保持懸浮液狀態(tài)約2分鐘。實(shí)施例4由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0041.84甘醇酸鈉淀粉62.505.00CMC*，AVICELPH102562.0044.96硬脂酰富馬酸鈉12.501.00膠體二氧化硅12.501.00糖精鈉5.000.40草莓香味劑60.004.80二氧化鈦12.501.00*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1250mg±5％10片重量12.5g±3％硬度10Kgf厚度大約5.1mm直徑17.15mm在19℃～21℃水中的崩解度＜3min外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例5由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0145.49甘醇酸鈉淀粉115.0010.00干燥流動淀粉445.0038.70硬脂酰富馬酸鈉6.250.54膠體二氧化硅6.250.54糖精鈉3.000.27草莓香味劑45.003.92二氧化鈦6.250.54得到的分散片具下列特性每片片重1149.76mg±5％10片重量11.5g±3％硬度8Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)0.9％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例6由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％按重量計算)頭孢克羅523.0148.29甘醇酸鈉淀粉163.0015.05CMC*，AVICELPH102345.0031.85硬脂酰富馬酸鈉5.600.52膠體二氧化硅2.200.20糖精鈉3.000.28草莓香味劑38.003.51二氧化鈦3.300.30*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1083.11mg±5％10片重量10.8g±3％硬度8-9Kgp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)0.8％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例7由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0145.88甘醇酸鈉淀粉163.0014.30羧甲基纖維素鈉120.0010.53CMC*，AVICELPH102275.0024.13硬脂酰富馬酸鈉5.600.49膠體二氧化硅6.000.53糖精鈉2.000.17草莓香味劑42.003.68二氧化鈦3.300.29*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1139.91mg±5％10片重量11.4g±3％硬度8-9Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)0.8％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例8由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0145.88甘醇酸鈉淀粉110.019.65碳酸鈣14.021.23無水檸檬酸40.013.51CMC*，AVICELPH102390.0234.21硬脂酰富馬酸鈉5.590.50膠體二氧化硅11.971.05糖精鈉2.050.18草莓香味劑40.013.50二氧化鈦3.310.29*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1140mg±5％10片重量11.4g±3％硬度9-10Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)0.6％外觀帶白色氣味合意的實(shí)施例9由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.10甘醇酸鈉淀粉171.0015.07CMC*，AVICELPH102345.0031.35硬脂酰富馬酸鈉17.101.50膠體二氧化硅17.101.50糖精鈉2.280.21草莓香味劑39.903.52二氧化鈦8.550.75*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1134.62mg±5％10片重量11.3g±3％硬度12.8Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例10由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.10甘醇酸鈉淀粉171.0015.07CMC*，AVICELPH102355.6831.35硬脂酰富馬酸鈉17.101.50膠體二氧化硅17.101.50天冬酰苯丙氨酸甲酯2.280.21草莓香味劑39.903.52二氧化鈦8.550.75*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1134.62mg±5％10片重量11.3g±3％硬度12.8Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例11由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0145.96甘醇酸鈉淀粉205.2018.03CMC*，AVICELPH102324.9028.55硬脂酰富馬酸鈉17.101.50膠體二氧化硅17.101.50糖精鈉2.280.20草莓香味劑39.903.51二氧化鈦8.550.75*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1138.04mg±5％10片重量11.4g±3％硬度13.0Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例12由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0145.96甘醇酸鈉淀粉228.0020.03CMC*，AVICELPH102302.1026.55硬脂酰富馬酸鈉17.101.50膠體二氧化硅17.101.50糖精鈉2.280.20草莓香味劑39.903.51二氧化鈦8.550.75*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1138.04mg±5％10片重量11.4g±3％硬度10.7Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例13由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.66丙烯酸衍生物(中等粘度)114.0010.17CMC*，AVICELPH102399.0035.60硬脂酰富馬酸鈉17.101.50膠體二氧化硅17.101.50糖精鈉2.280.21草莓香味劑39.903.56二氧化鈦8.550.76*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1120.94mg±5％10片重量11.2g±3％硬度12.27Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例14由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.26丙烯酸衍生物(高粘度)114.0010.18CMC*，AVICELPH102399.0035.30硬脂酰富馬酸鈉17.101.51膠體二氧化硅17.101.51糖精鈉3.420.30草莓香味劑39.903.53二氧化鈦17.101.51*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1130.63mg±5％10片重量11.3g±3％硬度13.65Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min外觀帶白色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例15由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.11丙烯酸衍生物(高粘度)114.0010.05CMC*，AVICELPH102399.0035.17硬脂酰富馬酸鈉17.101.51膠體二氧化硅17.101.51糖精鈉4.100.36草莓香味劑39.903.52二氧化鈦17.101.51赤蘚3.000.26*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1134.31mg±5％10片重量11.3g±3％硬度13Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀淡玫瑰紅色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例16由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.24丙烯酸衍生物(高粘度)114.0010.08CMC*，AVICELPH102400.0035.07硬脂酰富馬酸鈉17.101.51膠體二氧化硅17.101.51糖精鈉4.100.36草莓香味劑40.003.53YellowF、D和C6號4.000.35赤蘚紅4.000.35*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1131.31mg±5％10片重量11.3g±3％硬度15.74Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀淡玫瑰紅色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例17由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.48丙烯酸衍生物(高粘度)114.0010.13CMC*，AVICELPH102400.0035.34硬脂酰富馬酸鈉17.101.52膠體二氧化硅17.101.52糖精鈉4.100.36草莓香味劑40.003.56赤蘚紅10.000.89*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1125.31mg±5％10片重量11.2g±3％硬度15Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀淡玫瑰紅色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。實(shí)施例18由以下制藥用配方，使用實(shí)施例1中所述方法制備分散片成分重量(mg)％(按重量計算)頭孢克羅523.0146.48交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮114.0010.13CMC*，AVICELPH102400.0035.34硬脂酰富馬酸鈉17.101.52膠體二氧化硅17.101.52糖精鈉4.100.36草莓香味劑40.003.56赤蘚紅10.000.89*CMC微晶纖維素得到的分散片具下列特性每片片重1125.31mg±5％10片重量11.2g±3％硬度14.78Kp在19℃～21℃水中的崩解度＜3min脆性(10片)＜0.5％外觀淡玫瑰紅色氣味合意的懸浮液一旦崩解并振搖，長時間(約30分鐘)保持懸浮液狀態(tài)。權(quán)利要求1.以含量在總配方重量的35％～50％(重量)之間的頭孢克羅作為活性成分、加有合適的賦形劑和輔助劑、適合用直接壓片法制備分散片劑的制藥用配方。2.如權(quán)利要求1所述的配方，其中所述的合適的賦形劑和輔助劑包括崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、甜味劑、香味劑和可任選的矯味劑、遮光劑和著色劑。3.如權(quán)利要求2所述的配方，其中崩解劑是甘醇酸鈉淀粉，丙烯酸衍生物，甘醇酸鈉淀粉和羧甲基纖維素的混合物，且優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。4.如權(quán)利要求3所述的配方，甘醇酸鈉淀粉的含量在總配方重量的5％～21％(重量)之間。5.如權(quán)利要求3所述的配方，丙烯酸衍生物的含量約為總配方重量的10％(重量)。6.如權(quán)利要求3所述的配方，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的含量約為總配方重量的10％(重量)。7.如權(quán)利要求3所述的配方，含有(i)約占總配方重量的14％(重量)的甘醇酸鈉淀粉和(ii)約占總配方重量的10％(重量)的羧甲基纖維素的混合物作為崩解劑。8.如權(quán)利要求2所述的配方，含有微晶纖維素、干燥流動淀粉和它們的混合物作為稀釋劑。9.如權(quán)利要求8所述的配方，微晶纖維素的含量在總配方重量的24％～46％(重量)之間。10.如權(quán)利要求9所述的配方，其中所述的微晶纖維素的平均粒徑為大約90微米。11.如權(quán)利要求8所述的配方，干燥流動淀粉的含量約為總配方重量的39％(重量)。12.如權(quán)利要求2所述的配方，含有硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑，其含量為總配方重量的2％(重量)以下。13.如權(quán)利要求2所述的配方，含有膠體二氧化硅作為抗粘著劑，其含量為總配方重量的5％(重量)以下。14.如權(quán)利要求2所述的配方，含有天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精鈉或它們的混合物作為甜味劑，其含量為總配方重量的1％(重量)以下。15.如權(quán)利要求14所述的配方，糖精鈉的含量在總配方重量的0.1～0.4％(重量)之間。16.如權(quán)利要求14所述的配方，天冬酰苯丙氨酸甲酯的含量在總配方重量的0.2％～0.7％(重量)之間。17.如權(quán)利要求2所述的配方，草莓香料的含量在總配方重量的3％～5％(重量)之間。18.如權(quán)利要求2所述的配方，含有無水檸檬酸作為矯味劑，其含量在總配方重量的2％～4％(重量)之間。19.如權(quán)利要求2所述的配方，含有二氧化鈦?zhàn)鳛檎诠鈩?，其含量為總配方重量?％(重量)以下。20.如權(quán)利要求2所述的配方，含有RedF、D和C赤蘚紅3作為著色劑，其含量為總配方重量的1％(重量)以下。21.如權(quán)利要求1所述的配方，包括一對能產(chǎn)生泡騰效果的化合物。22.如權(quán)利要求21所述的配方，其中所述的泡騰對由檸檬酸和碳酸鈣組成。23.通過直接壓制來自權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)的藥用配方而得的頭孢克羅分散片劑。24.制備含頭孢克羅的分散片劑的方法，它包括將權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)的藥用配方直接壓片。全文摘要適合于直接壓片制備分散片劑的頭孢克羅的藥用配方，含有含量在總配方重量的35％～50％(重量)之間的抗生素頭孢克羅以及合適的選自崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、甜味劑、香味劑和可任選的矯味劑、遮光劑及著色劑的賦形劑和輔助劑。該配方適于制備在19℃～21℃水中3分鐘內(nèi)崩解的分散片劑，并適于治療由對頭孢克羅敏感的菌株引起的感染。文檔編號A61K31/546GK1130506SQ95121319公開日1996年9月11日申請日期1995年12月13日優(yōu)先權(quán)日1994年12月13日發(fā)明者F·阿斯曼迪扎巴爾申請人:利利公司