專利名稱：一種抗腫瘤控釋納米復(fù)合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤控釋納米復(fù)合物。本發(fā)明還涉及上述抗腫瘤控釋納米復(fù)合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿霉素(doxorubicin，DOX)是一種周期非特異性抗腫瘤抗生素，具有很強(qiáng)的抗 癌活性，抗瘤譜較廣。但由于其毒副作用使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。苯丙氨酸(Phe) _賴氨酸(Lys)為組織蛋白酶B (cathepsin B)的特異性底物。 cathepsin B可在腫瘤中過度表達(dá)。當(dāng)該底物與阿霉素相連時(shí)，藥物釋放主要發(fā)生在腫瘤 部位。然而，由于底物鏈太短，當(dāng)與體積較大的阿霉素相連時(shí)，酶對(duì)底物的作用會(huì)因空 間位阻而減弱。在底物與阿霉素之間引入一條自降解鏈(PABOH)，就會(huì)減小酶作用的空 間位阻，實(shí)現(xiàn)藥物可控制釋放。因此，酶自降解鏈，即酶底物-自降解鏈-阿霉素的結(jié) 合，既可以保持藥物在腫瘤的定點(diǎn)釋放，又可實(shí)現(xiàn)藥物的可控制釋放。但是，該化合物 一般易溶于有機(jī)溶劑，水溶性差，不利于生物應(yīng)用。納米鉆石可以大大改善難溶性藥物的水溶性。另外，其表面活性中心多， 吸附能力強(qiáng)，易于進(jìn)行表面修飾，物理性質(zhì)穩(wěn)定，生物相容性好，無毒，易于進(jìn)行藥 物轉(zhuǎn)運(yùn)。將納米鉆石與酶自降解鏈(Phe-Lys-PABC-DOX)通過物理吸附進(jìn)行結(jié)合， 簡便易行，不造成環(huán)境污染，易于工業(yè)化。實(shí)現(xiàn)了 Phe-Lys-PABC-DOX的體外生 物應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了阿霉素的可控制藥物釋放，減小了阿霉素的毒性。納米鉆石在吸附 Phe-Lys-PABC-DOX的同時(shí)，吸附上穿膜肽TAT，增強(qiáng)其穿越腫瘤細(xì)胞膜的能力，增加 了細(xì)胞內(nèi)的復(fù)合物濃度，大大提高藥物療效，且穿膜肽TAT的結(jié)合還可增加對(duì)耐藥性腫 瘤細(xì)胞的殺傷作用。納米鉆石同時(shí)結(jié)合Phe-Lys-PABC-DOX與穿膜肽TAT，克服了抗腫瘤藥物阿霉
素毒副作用嚴(yán)重的缺點(diǎn)，既使載體復(fù)合物選擇性地聚集于腫瘤部位，又增加其穿越腫瘤 細(xì)胞膜的能力，減弱了阿霉素的毒性，增強(qiáng)了藥物在腫瘤部位的殺傷作用，為實(shí)現(xiàn)體內(nèi) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)提供了理論基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于抗腫瘤控釋納米復(fù)合物。本發(fā)明的又一目的在于提供制備上述抗腫瘤控釋納米復(fù)合物的方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的抗腫瘤藥物控釋納米復(fù)合物，以羧基化處理的 納米鉆石為載體，物理吸附酶自降解鏈和穿膜肽；通過下述方法得到將羧基化處理的納米鉆石分散于二甲基亞砜(DMSO)水溶液中，加入連有酶自 降解鏈的抗腫瘤藥物，室溫下攪拌得到復(fù)合物；將得到的復(fù)合物分散于水中，加入穿膜 肽，室溫下攪拌干燥后得到抗腫瘤控釋納米復(fù)合物；抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇或甲氨蝶呤。
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所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中羧基化處理的納米鉆石是經(jīng)過強(qiáng)酸羧基化 處理的納米鉆石。所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中酶自降解鏈依次由苯丙氨酸、賴氨酸、對(duì) 氨基芐醇、對(duì)硝基苯基氯甲酸酯、抗腫瘤藥物共價(jià)結(jié)合而成。所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中穿膜肽為增強(qiáng)抗腫瘤活性的多肽酪氨 酸_甘氨酸_精氨酸_賴氨酸_賴氨酸_精氨酸_精氨酸_谷胺酰胺_精氨酸_精氨酸_精 氨酸、精氨酸_谷氨酰胺_異亮氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_色氨酸_苯丙氨酸_谷氨酰 胺_天冬酰胺_精氨酸_精氨酸_甲硫氨酸_賴氨酸_色氨酸_賴氨酸_賴氨酸、天冬氨 酸-丙氨酸-丙氨酸_蘇氨酸_丙氨酸_精氨酸_甘氨酸_精氨酸_甘氨酸_精氨酸-絲氨 酸_丙氨酸_丙氨酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_蘇氨酸_谷氨酸_精氨酸_丙氨酸_脯氨 酸_丙氨酸_精氨酸_絲氨酸_丙氨酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_精氨酸_精氨酸_脯 氨酸_纈氨酸_天冬氨酸、精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸 或甘氨酸_色氨酸_蘇氨酸_亮氨酸_天冬氨酸_色氨酸_丙氨酸_甘氨酸_酪氨酸_亮 氨酸_亮氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_天冬氨酸_亮氨酸_賴氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙 氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_賴氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_亮氨酸或纈氨酸_蘇氨 酸_纈氨酸_亮氨酸_丙氨酸_亮氨酸_甘氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_甘氨酸_纈 氨酸_甘氨酸_纈氨酸_甘氨酸。本發(fā)明提供的制備上述抗腫瘤控釋納米復(fù)合物的方法，主要步驟為1)羧基化處理納米鉆石；2)將羧基化的納米鉆石加入到二甲基亞砜水溶液中，室溫超聲分散；3)在分散好的納米鉆石溶液中加入連有酶自降解鏈的抗腫瘤藥物，室溫下攪 拌，使酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上，離心得到沉淀物；抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇或甲氨蝶呤；4)將步驟的沉淀物分散制成水溶液，加入穿膜肽的水溶液，室溫下攪拌，離心 得到沉淀物，干燥后制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。所述的方法，其中步驟1中羧基化處理納米鉆石是采用強(qiáng)酸羧基化處理，強(qiáng)酸 羧基化處理過程為將納米鉆石加到混合的強(qiáng)酸中攪拌，再分別進(jìn)行堿洗和酸洗；混合 的強(qiáng)酸為 H2S04-HN03、H2SO4-HF 或 HF-HNO3 ；體積比為 9-1 1。所述的方法，其中步驟2中二甲基亞砜的濃度按體積計(jì)為40-60%。所述的方法，其中步驟3中阿霉素的酶自降解鏈依次由苯丙氨酸、賴氨酸、對(duì) 氨基芐醇、對(duì)硝基苯基氯甲酸酯、阿霉素共價(jià)結(jié)合而成。所述的方法，其中穿膜肽為增強(qiáng)抗腫瘤活性的多肽酪氨酸_甘氨酸-精氨 酸_賴氨酸_賴氨酸_精氨酸_精氨酸_谷胺酰胺_精氨酸_精氨酸_精氨酸、精氨酸_谷 氨酰胺_異亮氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_色氨酸_苯丙氨酸_谷氨酰胺_天冬酰胺_精氨 酸_精氨酸_甲硫氨酸_賴氨酸_色氨酸_賴氨酸_賴氨酸、天冬氨酸_丙氨酸_丙氨 酸_蘇氨酸_丙氨酸_精氨酸_甘氨酸_精氨酸_甘氨酸_精氨酸_絲氨酸_丙氨酸_丙氨 酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_蘇氨酸_谷氨酸_精氨酸_丙氨酸_脯氨酸_丙氨酸_精氨 酸_絲氨酸_丙氨酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_精氨酸_精氨酸_脯氨酸_纈氨酸_天 冬氨酸、精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸或甘氨酸_色氨酸-蘇氨酸-亮氨酸_天冬氨酸-色氨酸-丙氨酸_甘氨酸_酪氨酸_亮氨酸-亮氨酸-賴 氨酸_異亮氨酸_天冬氨酸_亮氨酸_賴氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_丙氨酸_亮 氨酸_丙氨酸_賴氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_亮氨酸或纈氨酸_蘇氨酸_纈氨酸_亮氨 酸_丙氨酸_亮氨酸_甘氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_甘氨酸_纈氨酸_甘氨酸_纈 氨酸-甘氨酸。本發(fā)明分別將納米鉆石與酶自降解鏈、抗腫瘤藥物及穿膜肽TAT物理吸附結(jié) 合，使藥物釋放主要發(fā)生在腫瘤部位，同時(shí)控制藥物的釋放過程。本發(fā)明的抗腫瘤藥物 控釋納米復(fù)合物增加了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。


圖1是本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為本發(fā)明納米鉆石結(jié)合酶自降解鏈反應(yīng)前后的上清液紫外吸收趨勢(shì)圖；其 中a為純酶自降解鏈的上清液紫外吸收趨勢(shì)圖，b為酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上的上清 液紫外吸收趨勢(shì)圖后，c為酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上后，用50% DMSO第一次洗過 之后的上清液紫外吸收。圖3為本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的透射電子顯微鏡圖；圖中a為公知產(chǎn)品納 米鉆石(ND) ； b 為 TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX。圖4是本發(fā)明載體、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物的紅外圖(FITR)；其中a是公知產(chǎn)品ND; b是ND經(jīng)過強(qiáng)酸羧基化處理的產(chǎn)物ND-COOH ；c 是本發(fā)明中間產(chǎn)物 ND-Phe-Lys-PABC-DOX ；d 是本發(fā)明中 Phe-Lys-PABC-DOX ；e 是本發(fā)明終產(chǎn)物 TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX ；f是公知產(chǎn)品穿膜肽TAT。圖5是本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的Zeta電勢(shì)圖；圖中a為公知產(chǎn)品納米鉆石(ND) ； b為羧基化處理的ND，c為 ND-Phe-Lys-PABC-DOX, d 為 TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX。圖6是本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的細(xì)胞毒性結(jié)果圖中a為公知產(chǎn)品納米鉆石(ND) ； b為羧基化處理的ND，c為 ND-Phe-Lys-PABC-DOX, d 為 TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX。圖7是本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移能力的影響結(jié)果；a為對(duì) 照，b 為 DOX 組，c 為 ND-Phe-Lys-PABC-DOX 組，d 為 TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX組。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種可控制藥物釋放，抗腫瘤活性更高的納米復(fù)合物，以改善抗 腫瘤藥物目前應(yīng)用的局限性。以下舉阿霉素為例進(jìn)行說明。本發(fā)明提供的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，以直徑< IOnm的納米鉆石為載體，物理 吸附 Phe-Lys-PABC-DOX 與穿膜肽 TAT。
本發(fā)明提供的制備上述抗腫瘤藥物控釋納米復(fù)合物，其主要步驟為將納 米鉆石經(jīng)過強(qiáng)酸羧基化處理，超聲分散于50%DMSO/H2O，加入連有酶自降解鏈的 阿霉素(也可以是紫杉醇或甲氨蝶呤等)，室溫下磁力攪拌。將得到的復(fù)合物分散 于三蒸水中，加入穿膜肽TAT，室溫下磁力攪拌，干燥，得到阿霉素控釋納米復(fù)合物 (TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX)。本發(fā)明制備上述阿霉素控釋納米復(fù)合物的方法中，納米鉆石經(jīng)強(qiáng)酸羧基化的處 理過程為將納米鉆石加入到H2SO4-HClO4(3 1)強(qiáng)酸混合溶液中，40°C攪拌24h，于 0.IM NaOH水溶液中90°C回流，再在0.IM HCl水溶液中90°C回流。本發(fā)明提供的制備上述阿霉素控釋納米復(fù)合物的方法中，納米鉆石與 Phe-Lys-PABC-DOX在物理吸附過程中的主要特征為a)吸附等溫線符合Freundlich方程，吸附劑表面吸附熱不一致分布。b)吸附過程符合Lagergren —級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。C)吸附過程中的自由能為負(fù)，吸附可自發(fā)進(jìn)行；焓為負(fù)，吸附反應(yīng)為放熱反 應(yīng)；熵為負(fù)，吸附過程無序。d)吸附量受溫度、pH值及離子強(qiáng)度的影響。下面再舉具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例11)羧基化納米鉆石的制備將0.5g納米鉆石加入到20mL H2SO4-HClO4 (3 1)混合溶液中，40°C攪拌24h， 離心，于O.lMNaOH水溶液中90°C回流2h，離心處理，再在0.1MHC1水溶液中90°C回 流2h，離心，三蒸水多次洗滌，真空干燥。2) ND-Phe-Lys-PABC-DOX 納米復(fù)合物的制備將4mg羧基化的納米鉆石加入到50%二甲基亞砜的水溶液中，室溫超聲4h使 其分散。在分散好的納米鉆石溶液中加入0.4mgPhe-Lys-PABC-DOX，室溫下磁力攪拌 24h，使Phe-Lys-PABC-DOX完全結(jié)合在納米鉆石上，離心，棄上清，三蒸水洗。3) TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX 納米復(fù)合物的制備將ND-Phe-Lys-PABC-DOX納米復(fù)合物超聲分散后，制成lmg/mL的水溶液，
加入TAT的水溶液，室溫下磁力攪拌24h，離心，棄上清，三蒸水洗，真空干燥。圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿霉素控釋納米復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖，圖中> -NH2 為 Phe-Lys-PAB ODOX ；-NH2 為 Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg。通過圖2可以看出本發(fā)明中說明Phe-Lys-PABC-DOX與納米鉆石的結(jié)合穩(wěn)定 性。該圖是本發(fā)明合成反應(yīng)前后的上清液紫外吸收趨勢(shì)圖。圖中a為純酶自降解鏈的上 清液紫外吸收趨勢(shì)圖，b為酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上的上清液紫外吸收趨勢(shì)圖后，c 為酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上后，用50% DMSO第一次洗過之后的上清液紫外吸收。 說明反應(yīng)后上清液中Phe-Lys-PABC-DOX減少，即結(jié)合在納米鉆石上。洗過之后上清中 基本沒有紫外吸收，說明Phe-Lys-PABC-DOX與納米鉆石的結(jié)合是穩(wěn)定的。圖3為本發(fā)明阿霉素控釋納米復(fù)合物的透射電子顯微鏡圖；圖中a為公知產(chǎn)品納 米鉆石(ND) ； b為TAT-ND-Phe-Lys-PABC-DOX。從圖3中可以看出修飾前的納米鉆
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，以羧基化處理的納米鉆石為載體，物理吸附酶自降 解鏈和穿膜肽；通過下述方法得到將羧基化處理的納米鉆石分散于二甲基亞砜水溶液中，加入連有酶自降解鏈的抗腫 瘤藥物，室溫下攪拌得到復(fù)合物；抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇或甲氨蝶呤；將得到的復(fù)合物分散于水中，加入穿膜肽，室溫下攪拌干燥后得到抗腫瘤控釋納米 復(fù)合物。
2.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中，所述羧基化處理的納米鉆石是 經(jīng)過強(qiáng)酸羧基化處理的納米鉆石。
3.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中，酶自降解鏈依次由苯丙氨酸、 賴氨酸、對(duì)氨基芐醇、對(duì)硝基苯基氯甲酸酯、抗腫瘤藥物共價(jià)結(jié)合而成。
4.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤控釋納米復(fù)合物，其中，穿膜肽為酪氨酸-甘氨酸-精 氨酸_賴氨酸_賴氨酸_精氨酸_精氨酸_谷胺酰胺_精氨酸_精氨酸_精氨酸、精氨 酸_谷氨酰胺_異亮氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_色氨酸_苯丙氨酸_谷氨酰胺_天冬酰 胺_精氨酸_精氨酸_甲硫氨酸_賴氨酸_色氨酸_賴氨酸_賴氨酸、天冬氨酸_丙氨 酸-丙氨酸-蘇氨酸-丙氨酸-精氨酸-甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-精氨酸-絲氨酸-丙 氨酸-丙氨酸-絲氨酸-精氨酸-脯氨酸-蘇氨酸-谷氨酸-精氨酸-丙氨酸-脯氨 酸_丙氨酸_精氨酸_絲氨酸_丙氨酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_精氨酸_精氨酸_脯 氨酸_纈氨酸_天冬氨酸、精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸 或甘氨酸_色氨酸_蘇氨酸_亮氨酸_天冬氨酸_色氨酸_丙氨酸_甘氨酸_酪氨酸_亮 氨酸_亮氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_天冬氨酸_亮氨酸_賴氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙 氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_賴氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_亮氨酸或纈氨酸_蘇氨 酸_纈氨酸_亮氨酸_丙氨酸_亮氨酸_甘氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_甘氨酸_纈 氨酸_甘氨酸_纈氨酸_甘氨酸。
5.一種制備權(quán)利要求1所述抗腫瘤控釋納米復(fù)合物的方法，主要步驟為1)羧基化處理納米鉆石；2)將羧基化的納米鉆石加入到二甲基亞砜水溶液中，室溫超聲分散；3)在分散好的納米鉆石溶液中加入連有酶自降解鏈的抗腫瘤藥物，室溫下攪拌，使 酶自降解鏈結(jié)合在納米鉆石上，離心得到沉淀物；抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇或甲氨 蝶呤；4)將步驟的沉淀物分散制成水溶液，加入穿膜肽的水溶液，室溫下攪拌，離心得到 沉淀物，干燥后制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟1中羧基化處理納米鉆石是采用強(qiáng)酸羧基化 處理，強(qiáng)酸羧基化處理過程為將納米鉆石加到混合的強(qiáng)酸中攪拌，再分別進(jìn)行堿洗和 酸洗；混合的強(qiáng)酸為H2SO4-HNOp H2SO4-HF或HF-HNO3 ；體積比為9-1 1。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟2中二甲基亞砜的濃度按體積計(jì)為 40-60%。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，步驟3中阿霉素的酶自降解鏈依次由苯丙氨酸、 賴氨酸、對(duì)氨基芐醇、對(duì)硝基苯基氯甲酸酯、阿霉素共價(jià)結(jié)合而成。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，穿膜肽為酪氨酸-甘氨酸-精氨酸-賴氨酸-賴 氨酸_精氨酸_精氨酸_谷胺酰胺_精氨酸_精氨酸_精氨酸、精氨酸_谷氨酰胺_異亮氨 酸_賴氨酸_異亮氨酸_色氨酸_苯丙氨酸_谷氨酰胺_天冬酰胺_精氨酸_精氨酸_甲 硫氨酸_賴氨酸_色氨酸_賴氨酸_賴氨酸、天冬氨酸_丙氨酸_丙氨酸_蘇氨酸_丙氨 酸-精氨酸-甘氨酸_精氨酸_甘氨酸_精氨酸_絲氨酸_丙氨酸_丙氨酸-絲氨酸-精 氨酸_脯氨酸_蘇氨酸_谷氨酸_精氨酸_丙氨酸_脯氨酸_丙氨酸_精氨酸_絲氨酸_丙 氨酸_絲氨酸_精氨酸_脯氨酸_精氨酸_精氨酸_脯氨酸_纈氨酸_天冬氨酸、精氨 酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸_精氨酸或甘氨酸_色氨酸_蘇氨酸_亮 氨酸_天冬氨酸_色氨酸_丙氨酸_甘氨酸_酪氨酸_亮氨酸_亮氨酸_賴氨酸_異亮氨 酸_天冬氨酸_亮氨酸_賴氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_賴 氨酸_賴氨酸_異亮氨酸_亮氨酸或纈氨酸_蘇氨酸_纈氨酸_亮氨酸_丙氨酸_亮氨 酸_甘氨酸_丙氨酸_亮氨酸_丙氨酸_甘氨酸_纈氨酸_甘氨酸_纈氨酸_甘氨酸。
全文摘要
一種抗腫瘤控釋納米復(fù)合物及制備方法，以羧基化處理的納米鉆石為載體，吸附酶自降解鏈和穿膜肽而組成。制備方法為將納米鉆石經(jīng)過強(qiáng)酸羧基化處理，分散于二甲基亞砜水溶液中，加入連有酶自降解鏈的抗腫瘤藥物，室溫下攪拌得到復(fù)合物；將得到的復(fù)合物分散于水中，加入穿膜肽，室溫下攪拌干燥后得到抗腫瘤控釋納米復(fù)合物。本發(fā)明所述的納米載體復(fù)合物制備簡便，無毒無污染，易于工業(yè)化。體外研究表明，該復(fù)合物既可以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的可控制釋放，又可以增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用，為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)提供了新的材料和方法。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102008733SQ20101056444
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者葉玲, 戚穎哲, 王迎, 邵建群, 黃珊珊 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)