專利名稱：一種化合物及其制法和用途的制作方法
一種化合物及其制法和用途
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥衛(wèi)生及食品化工領(lǐng)域，具體涉及具有保肝護(hù)肝和抗炎鎮(zhèn)痛作用及可用于預(yù)防和治療急慢性肝炎、膽囊炎、胃炎、疼痛及其相關(guān)疾病的一種化合物及其制法和用途。
背景技術(shù)：
肝臟是動(dòng)物體內(nèi)的解毒器官和重要的代謝場所。受環(huán)境污染、生活習(xí)慣和藥物等各方面影響，肝病已成為嚴(yán)重危險(xiǎn)人類健康的常見傳染病、多發(fā)病之一，各種有害因素所致肝損傷可表現(xiàn)為肝壞死、脂肪肝、膽汁郁滯、肝纖維化等。根據(jù)其病因可分為病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物中毒性肝炎、遺傳代謝性肝病和其他感染因子引起的肝炎。我國是世界上乙肝患者最多的國家，全國約有I. 2億人攜帶乙肝病毒，其中慢性乙肝患者約3000萬例，每年有35萬人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。肝病的防治是一個(gè)全球性的嚴(yán)峻課題。目前針對(duì)肝炎肝病治療仍以化學(xué)藥物為主，其對(duì)病毒性肝炎特別是慢性肝炎的防治尚無明確療效，且毒副作用大；天然的藥物有茯苓多糖、甘草酸二胺、水飛·薊素等，但仍難以根治發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變的肝炎。因此，肝病的防治和新藥開發(fā)非常重要，特別是從自然界尋求毒副作用更小的天然產(chǎn)物更有意義和前景。自然界中存在了一類化合物吐昔酸(truxillic acid)和吐星酸(truxinicacid)及其衍生物，迄今為止該類化合物發(fā)現(xiàn)數(shù)量較少，仍以合成居多。研究表明，α-吐昔酸和β-吐星酸及其衍生物均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛活性，且毒性非常小，如4，4-Dihydroxy- a -truxillic Acid具有良好的抗炎活性，作用強(qiáng)于洛索洛芬鈉和雙氯芬酸鈉(Yu-Ming CHI, et al. Anti-inflamma tory Activity of4, 4-Dihydroxy-a -truxillic Acid.Biol. Pharm. Bull. 2006, 29(3):489-493),其衍生物Incarvillateine抗炎鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)，且福爾馬林試驗(yàn)中鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡(Yu-MingCHI, etal. Antinociceptive Activities of a -Truxillic Acid and β -TruxinicAcidDerivatives. Biol. Pharm. Bull. 2006，29(3) :580-584)。有的還具有降壓活性，如caracsandiamide,有的作為神經(jīng)肌肉阻滯劑已在臨床使用，如曲庫碘銨(cyclobutonium)。有人預(yù)測α-吐昔酸的雙氮四元衍生物將是一類極富潛力和希望的M2mAChR受體抑制劑(MKrauze-Baranows ka. Truxillic and truxinic acids—occurrence in plant kingdom.Acta Poloniae Pharmaceutica. 2002, 59(5) :403-410) 可見吐昔酸或吐星酸衍生物可能會(huì)發(fā)展成為一種新型抗炎鎮(zhèn)痛藥物，用于肝炎等疾病的防治。雞骨草為豆科植物相思子屬廣州相思子(Aburs cantoniensis Hance)和毛雞骨草(Abrus mollis Hance)的干燥全株；其性涼味甘淡，功能利濕退黃，清熱解毒，疏肝止痛；用于濕熱黃疸，脅肋不舒，胃脘脹痛，乳癰腫痛；臨床用于治療急慢性肝炎、肝硬化腹水、膽囊炎、乳腺炎、風(fēng)濕痹痛、蛇傷、小便刺痛、小兒疳積、疥瘡等病癥，還可用作夏季清涼飲料。兩廣民間歷來用雞骨草來治療黃疸病，主要分布于廣東、廣西、湖南、福建和海南等地，由于在治療傳染性肝炎方面具有顯著療效，從民間草藥使用發(fā)展到中成藥制劑，廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)有雞骨草沖劑、復(fù)方雞骨草片、雞骨草丸等劑型。文獻(xiàn)研究表明，雞骨草有效成分具有保肝護(hù)肝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善高血脂癥、抗菌、抗病毒等作用。國內(nèi)外對(duì)雞骨草的化學(xué)成分研究表明主要含黃酮類、皂苷類、生物堿(如腺嘌呤、腺嘌呤核苷、相思子堿、下箴刺桐堿、紅豆堿、膽堿)、蒽醌類、有機(jī)酸、色原酮類化合物、氨基酸和多糖等。然而迄今為止，尚未從雞骨草中發(fā)現(xiàn)一種吐昔酸衍生物的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對(duì)以上所述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供從常用中藥雞骨草中分離出來的2個(gè)具有生物活性的同分異構(gòu)體化合物(命名為雞骨草甲素和雞骨草乙素)，從而顯著提高中藥雞骨草的開發(fā)利用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物(雞骨草甲素和雞骨草乙素)的制法。本發(fā)明的第三目的是提供上述化合物(雞骨草甲素和雞骨草乙素)在保肝護(hù)肝和抗炎鎮(zhèn)痛作用及其在預(yù)防和治療急慢性肝炎、膽囊炎、胃炎、疼痛及其相關(guān)疾病的用途?！榱藢?shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種化合物，其分子式為C36H34N2Oltl，分子量為654，且其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，分子式為C36H34N2Oltl，分子量為654，且其結(jié)構(gòu)式如下
2.一種化合物，其特征在于，分子式為C36H34N2Oltl，分子量為654，且其結(jié)構(gòu)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所示的一種化合物的制法，其特征在于，包括如下步驟 ①以水溶性溶劑作為提取溶劑提取中藥雞骨草原料，將提取液濃縮，得到提取濃縮液； ②將上述①步驟得到的濃縮液進(jìn)行過濾，將濾液上樣于層析柱，以水和體積比濃度為40 50%乙醇或甲醇水溶液洗脫至洗脫液接近無色，再用含體積比50%以上乙醇或甲醇水溶液或pH>7的堿性水溶性溶劑洗脫，收集洗脫液，減壓回收至干，得到含有雞骨草甲素和有雞骨草乙素的粗品；或者所述濾液先進(jìn)行醇沉或水沉處理濃縮后再上樣于層析柱； ③將②步驟得到的含雞骨草甲素和雞骨草乙素的粗品，上反相硅膠層析柱，以梯度流動(dòng)相進(jìn)行梯度層析分離，收集各分離液合并保留時(shí)間一致的成分的分離液，分別減壓回收至干，用水溶性溶劑溶解，結(jié)晶，先后分別得到雞骨草乙素和雞骨草甲素。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所示的一種化合物的制法，其特征在于，包括如下步驟 ①以水溶性溶劑作為提取溶劑提取中藥雞骨草原料，將提取液濃縮得到提取濃縮液； ②將步驟①的濃縮液用正相硅膠拌勻后干燥或?qū)饪s液進(jìn)行醇沉或水沉濃縮后再用適量正相硅膠拌勻后干燥，上樣于正相硅膠層析柱，用梯度有機(jī)溶劑進(jìn)行層析分離，收集體積比80:20變化到20:80的分離液，減壓回收至干，得到提取物，用適量水溶解后上樣于聚酰胺或大孔樹脂層析柱，以水和體積比濃度為的40 50%乙醇或甲醇水溶液洗脫至洗脫液接近無色，再用含體積比濃度為50%以上乙醇或甲醇水溶液或pH>7的堿性水溶性溶劑洗脫，收集洗脫液，減壓回收至干，得到含有雞骨草甲素和雞骨草乙素粗品； ③將②步驟得到的雞骨草甲素和雞骨草乙素的粗品，上反相硅膠層析柱，以梯度流動(dòng)相進(jìn)行梯度層析分離，收集各分離液，合并保留時(shí)間一致的成分的分離液，分別減壓回收至干，用水溶性溶劑溶解，結(jié)晶，先后分別得到雞骨草乙素和雞骨草甲素。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所示的一種化合物的制法，其特征在于，①步驟中所述的水溶性溶劑選自水、乙醇、甲醇或者丙酮中的一種溶劑或一種以上溶劑組成的任意混合溶劑 ’②步驟中，所述層析柱選自聚酰胺樹脂柱或大孔吸附樹脂柱；所述PH>7的堿性水溶性溶劑選自水、乙醇、甲醇或丙酮的一種溶劑或一種以上溶劑組成混合溶劑，其中調(diào)pH值>7的堿可以選自氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三丁胺或三乙醇胺步驟中，所述的反相硅膠層析柱選自反相硅膠為C18、C8、C4的一種或一種以上的任意混合物。所述的梯度流動(dòng)相選自體積比100:0變化到0:100的水乙醇、水丙酮、水甲醇或水乙腈；所述的水溶性溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮的一種溶劑或一種以上的溶劑組成的任意混合溶劑；所述的HPLC條件為150mm*4. 6mm的5 μ m的C18色譜柱，流動(dòng)相為甲醇-O. 1%甲酸或乙酸或磷酸或三氟乙酸水溶液在O 20分鐘中甲醇由20%變化到95%，流速為I. Oml/min，保留時(shí)間在8. 9min為雞骨草乙素，保留時(shí)間在10. Imin處為雞骨草甲素。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所示的一種化合物的制法，其特征在于，其中得到的雞骨草甲素和雞骨草乙素再經(jīng)精制過程，再經(jīng)精制過程為將雞骨草乙素和雞骨草甲素分別上反相硅膠層析柱，以梯度流動(dòng)相進(jìn)行梯度層析分離，收集各分離液，合并保留時(shí)間一致的成分的分離液，分別減壓回收至干，用水溶性溶劑溶解，結(jié)晶；或者將雞骨草甲素和雞骨草乙素以水溶性溶劑進(jìn)行溶解處理，重結(jié)晶，即得到純度更高的雞骨草甲素和雞骨草乙素；其中所述水溶性溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈的一種溶劑或一種以上溶劑任意組成混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所示的一種化合物，其特征在于，所述的化合物用于單獨(dú)或聯(lián)合或與其他中藥或中藥提取物或中藥有效部位或化學(xué)合成藥物與藥學(xué)上可接受的載體，以及賦性劑或輔料共同制備藥物組合物、食品添加劑或者保健食品。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所示的一種化合物，其特征在于，在保肝護(hù)肝和抗炎鎮(zhèn)痛的預(yù)防和治療中的應(yīng)用及在治療和預(yù)防急慢性肝炎、膽囊炎、胃炎及疼痛及其相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所示的一種化合物，其特征在于，用于預(yù)防和治療病毒性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝損傷、脂肪肝、膽囊炎、胃潰瘍、支氣管炎、鼻炎、關(guān)節(jié)炎、頭痛、胃痛或癌痛。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化合物，其分子式為C36H34N2O10，分子量為654，且其結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明還公開其制備方法。本發(fā)明的雞骨草甲素和雞骨草乙素具有顯著的保肝護(hù)肝和抗炎鎮(zhèn)痛作用；雞骨草甲素和雞骨草乙素可以作為活性成分制備預(yù)防和治療急慢性肝炎、膽囊炎、胃炎、疼痛及其相關(guān)疾病的藥物、食品添加劑和保健品；可應(yīng)用于預(yù)防和治療急慢性肝炎、膽囊炎、胃炎、疼痛及其相關(guān)疾病。
文檔編號(hào)A61P11/02GK102898322SQ201210421480
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者袁旭江, 林勵(lì) 申請(qǐng)人:林勵(lì), 袁旭江