專利名稱：一種抗癌體內(nèi)植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌體內(nèi)植入劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
實(shí)體腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種治療當(dāng)中，化療較為安全可靠，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。其中，較為常用的化療藥物為亞硝脲類抗癌藥物。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)及其它自身保護(hù)功能在化療藥物治療之后明顯增加，進(jìn)而表現(xiàn)為對(duì)所用藥物的耐受性增強(qiáng)。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)其它抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療更加困難，最終導(dǎo)致治療失敗。
最近發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療能夠滅活或抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)蛋白的功能，從而增強(qiáng)部分腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，其中包括亞硝脲類抗癌藥物，參見多蘭等“O6-芐基鳥嘌呤類似物對(duì)人腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的細(xì)胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散，參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤(rùn)性生長(zhǎng)”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
由于決定治療效果的主要因素除腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度外，更為關(guān)鍵的是腫瘤局部的藥物濃度。由于腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌體內(nèi)植入劑。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和亞硝脲類抗癌藥物增效劑。亞硝脲類抗癌藥物增效劑選自鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物或植物生物堿之一或組合。
亞硝脲類藥物選自下列之一或多種阿雌莫司汀(Alestramustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine，81)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、?；悄就?Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)或螺莫司汀(Spiromustine)等。
以上亞硝脲類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
以上亞硝脲類藥物及其鹽可單選或多選，但以鏈佐星(STZ)、雌莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀為優(yōu)選。
以上亞硝脲類抗癌藥物在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳，上述鉑類化合物及其類似物或衍生物選自，如，但不限于，順鉑(順氯氨鉑、DDP)、卡鉑(Carboplatin，碳鉑)、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右奧馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(lproplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miboplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin)、螺鉑(Spiroplatin)或折尼鉑(Zeniplatin)等。以上鉑類化合物可單選或多選，以順鉑、卡鉑、右奧馬鉑和奧沙利鉑為優(yōu)選。以上鉑類化合物在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
紫杉醇類抗癌藥物(taxanes)選自，如，但不限于，紫杉酚(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羥基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實(shí)紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、漿果紫杉(Taxus baccata)以及中國(guó)紫杉(Taxus chinensis)、尖齒紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxusyunnanensis)及佛羅里達(dá)紫杉(Taxus floridana)等。以上紫杉醇類抗癌藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述紫杉醇類抗癌藥物及其鹽可單選或多選。以紫杉酚(Paclitaxel，taxol)和多烯紫杉醇(Docetaxel，多西他賽)為優(yōu)選。以上紫杉醇類抗癌藥物在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
植物生物堿是來源于植物的抗腫瘤植物藥，選自，但不限于，長(zhǎng)春堿、異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春吲哚、長(zhǎng)春氮芥、氧橋長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿(Vincristine，醛基長(zhǎng)春堿)、足葉草肼(米托肼)、(硫酸)長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿(Vinblastine)、酒石酸脫水長(zhǎng)春堿、酒石酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿、環(huán)氧長(zhǎng)春堿、酒石酸長(zhǎng)春質(zhì)堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內(nèi)酯、長(zhǎng)春西汀、長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine，異長(zhǎng)春花堿)、重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春倍酯(Vinmegallate)、長(zhǎng)春羅新(Vinleurosine)、長(zhǎng)春西醇(Vinleucinol)、長(zhǎng)春甘酯(Vinglycinate)、硫酸長(zhǎng)春苷酯、長(zhǎng)春素、長(zhǎng)春磷汀(Vinfosiltine)、長(zhǎng)春米特(Vinformide)、長(zhǎng)春氟寧(Vinflunine)、長(zhǎng)春匹定(Vinepidine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine，長(zhǎng)春花堿酰胺)、長(zhǎng)春利定(Vinzolidine)、長(zhǎng)春曲醇(Vintriptol)、長(zhǎng)春羅定(Vinrosidine)、氧化苦參堿、三尖杉?jí)A(Cephalotaxin)、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿(Homoharringtonine)、珠囊殼素、野百合堿(Monocrotaline)、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內(nèi)酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿等。
以上植物生物堿抗癌藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽等。
以上植物生物堿及其鹽可單選或多選。以長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱及三尖杉?jí)A為優(yōu)選。以上植物生物堿在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
上述亞硝脲類抗癌藥物增效劑在抗癌體內(nèi)植入劑中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-35％為佳，以2％-20％為最佳。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點(diǎn)高，有機(jī)溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國(guó)專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對(duì)羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個(gè)芳香二酸與一個(gè)脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國(guó)專利中已有詳細(xì)描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時(shí)，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測(cè)得的分子量峰值范圍。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機(jī)硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴(kuò)散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如， 但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％，共混重量比是10/90-90/10，最好是重量比25/75-75/25。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌體內(nèi)植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌體內(nèi)植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩釋植入劑為優(yōu)選。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。
當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。不同類抗癌藥物間有增效明顯的作用，從而為根治各種人體及動(dòng)物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
給藥途徑本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)(intraspinal)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內(nèi)緩釋植入劑。
當(dāng)以局部給藥時(shí)，如以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，局部給藥時(shí)還可與全身化療或放療聯(lián)合應(yīng)用。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。但其原則是在能夠降低腫瘤細(xì)胞的修復(fù)能力，增加化療作用效果的同時(shí)并不明顯增加藥物的毒性反應(yīng)。
亞硝脲類抗癌藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想；亞硝脲類抗癌藥物增效劑的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可以用于治療人、寵物及各種動(dòng)物的各種癌、肉瘤或癌肉瘤等實(shí)體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
該抗癌體內(nèi)植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑可通過以下方式應(yīng)用。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。如選擇性動(dòng)脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長(zhǎng)局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
抗癌體內(nèi)植入劑可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，其中最優(yōu)選劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(iii)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍粉碎法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌體內(nèi)植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。
本發(fā)明制備技術(shù)的特點(diǎn)在于將藥物包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。
以上抗癌藥物聯(lián)合能夠不同程度的抑制或降低腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶的活性，本發(fā)明的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合應(yīng)用具有明顯增效作用。當(dāng)局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性問題。
試驗(yàn)一、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。
為驗(yàn)證不同類抗癌藥物的相互增效所用，本試驗(yàn)用多種體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將不同類抗癌藥物按表1所示之組合，抗癌藥物按10ug/ml的濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)并計(jì)算其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率(％)。
表1
注解(A)BCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)奧沙利鉑，為鉑類化合物；(C)多西他賽；為紫杉醇類抗癌藥物；(D)長(zhǎng)春瑞賓和(E)長(zhǎng)春新堿均為植物生物堿。
試驗(yàn)二、按試驗(yàn)一所述之方法檢測(cè)亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果見表2。
表2
注解(A)ACNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)順鉑，為鉑類化合物；(C)紫杉醇和(D)多西他賽均為紫杉醇類抗癌藥物；(E)長(zhǎng)春瑞賓為植物生物堿。
試驗(yàn)三、按試驗(yàn)一所述之方法檢測(cè)亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果見表3。
表3
注解(A)SarCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)卡鉑，為鉑類化合物；(C)紫杉醇和(D)多西他賽均為紫杉醇類抗癌藥物；()長(zhǎng)春花堿，為植物生物堿。
試驗(yàn)四、按試驗(yàn)一所述之方法檢測(cè)亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果見表4。
表4
注解(A)CCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)奧沙利鉑，為鉑類化合物；(C)紫杉醇(D)多西他賽均為紫杉醇類抗癌藥物；(E)長(zhǎng)春瑞賓為植物生物堿。
試驗(yàn)1到4的結(jié)果表明，所用的抗癌藥物在5-10ul/ml濃度時(shí)對(duì)體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，而所用的鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物及植物生物堿對(duì)亞硝脲類抗癌藥物均具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)五、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其隨機(jī)分為以下10組(見表5)。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
試驗(yàn)六、按試驗(yàn)五所述之方法檢測(cè)亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果見表6。
表6
試驗(yàn)5到6的試驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，上述各類抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)均有明顯抑制作用(P＜0.05)。而所用的鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物及植物生物堿對(duì)亞硝脲類抗癌藥物均具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
總之，本發(fā)明中所用的鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物及植物生物堿對(duì)亞硝脲類抗癌藥物均具有明顯的增效作用，是本發(fā)明的意外發(fā)現(xiàn)，但具普遍意義。因此，本發(fā)明所述的有效成分亞硝脲類抗癌藥物可與鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物和植物生物堿中的任意一種或多種成分的組合，此乃本發(fā)明的主要技術(shù)特征。兩種或兩種以上抗癌藥物聯(lián)合不僅互相增效，還可有效地抑制及破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)及其它自身保護(hù)功能，進(jìn)而增加抗癌藥物的治療效果。體內(nèi)植入劑在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。本發(fā)明的抗癌體內(nèi)植入劑可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌體內(nèi)植入劑的制備方法可為現(xiàn)有技術(shù)中的任意方法，其中之一如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機(jī)溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一將80mg分子量為10000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻后，加入10毫克卡莫司汀和10mg奧沙利鉑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內(nèi)植入劑含10％卡莫司汀和10％奧沙利鉑。均為重量百分比。
實(shí)施例二按實(shí)施例一所述方法制成抗癌體內(nèi)植入劑，但所不同的是所含之抗癌有效成分為(a)1-35％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、他莫司汀或螺莫司汀與1-35％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；或(b)1-35％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就　⑺就』蚵菽就∨c1-35％的紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-dihydro-13-漿果赤霉素III、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V；或(c)1-35％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀與1-35％的異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春吲哚、長(zhǎng)春氮芥、氧橋長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、足葉草肼、(硫酸)長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、酒石酸脫水長(zhǎng)春堿、酒石酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿、環(huán)氧長(zhǎng)春堿、酒石酸長(zhǎng)春質(zhì)堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內(nèi)酯、長(zhǎng)春西汀、長(zhǎng)春瑞濱、重酒石酸、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、硫酸長(zhǎng)春苷酯、長(zhǎng)春素、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、氧化苦參堿、三尖杉?jí)A、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內(nèi)酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿的組合。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例三將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和10毫克異長(zhǎng)春花堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內(nèi)植入劑含10％尼莫司汀和10％異長(zhǎng)春花堿。均為重量百分比。
實(shí)施例四如實(shí)施例三所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)5-25％的卡莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(b)5-25％的尼莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(c)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(d)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合。
以上均為重量百分比。
實(shí)施例五將80mg分子量為15000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡莫司汀和10毫克多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內(nèi)植入劑含10％卡莫司汀和10％多西他賽。均為重量百分比。
實(shí)施例六如實(shí)施例五所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)5-25％的卡莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(b)5-25％的尼莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；
(c)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(d)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合.
以上均為重量百分比。
實(shí)施例七將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷葵二酸為2080)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg卡莫司汀和15毫克紫杉醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即壓片成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內(nèi)植入劑含15％卡莫司汀和15％紫杉醇。均為重量百分比。
實(shí)施例八如實(shí)施例七所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)5-25％的卡莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(b)5-25％的尼莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(c)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(d)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合.
以上均為重量百分比。
實(shí)施例九將80mg分子量為30000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和10毫克多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內(nèi)植入劑含10％尼莫司汀和10％多西他賽。均為重量百分比。
實(shí)施例十如實(shí)施例九所述方法制成抗癌體內(nèi)植入劑，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)5-25％的卡莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(b)5-25％的尼莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；(c)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(d)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合.
以上均為重量百分比。
實(shí)施例十一按實(shí)施例一到十所述方法制成抗癌體內(nèi)植入劑，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50或40∶60；e)透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽或鈉鹽。
實(shí)施例十二按實(shí)施例五所述方法制成抗癌體內(nèi)植入劑，但所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)10％卡莫司汀和10％順鉑；(b)10％卡莫司汀和10％卡鉑；(c)10％卡莫司汀和10％奧沙利鉑；(d)10％卡莫司汀和10％長(zhǎng)春花堿；(e)10％卡莫司汀和10％長(zhǎng)春新堿；(f)10％卡莫司汀和10％長(zhǎng)春瑞濱；(g)10％卡莫司汀和10％多西他賽；或(h)10％卡莫司汀和10％紫杉醇；以上均為重量百分比。
實(shí)施例十三抗癌體內(nèi)植入劑體外釋放特性比較將實(shí)施例十二中的抗癌體內(nèi)植入劑放在室溫生理鹽水中浸泡，測(cè)不同時(shí)間藥物(卡莫司汀)的釋放量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。見表7所示。
表7
實(shí)施例十四抗癌體內(nèi)植入劑體內(nèi)釋放特性比較將實(shí)施例十二中的抗癌體內(nèi)植入劑放于小白鼠皮下，定時(shí)取出測(cè)定藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計(jì)算累計(jì)釋放百分?jǐn)?shù)(％)。見表8所示。
表8
由表7可以看出，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放85-90。
由8上表可以看出，所試不同藥物體內(nèi)釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放95％以上。但體內(nèi)外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內(nèi)釋放為快。在體內(nèi)可維持一個(gè)月，體外15天左右。
如上所述，抗癌體內(nèi)植入劑可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型。以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種抗癌體內(nèi)植入劑，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和亞硝脲類抗癌藥物增效劑，所述亞硝脲類抗癌藥物增效劑為鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物或植物生物堿之一或組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于所述亞硝脲類抗癌藥物選自阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就　⑺就』蚵菽就〉囊环N或多種，其在抗癌體內(nèi)植入劑中的含量為1-50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于所述的鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑之一或組合，鉑類化合物在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于所述的紫杉醇類抗癌藥物選自紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-dihydro-13-漿果赤霉素III、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V之一或組合，以上紫杉醇類抗癌藥物在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于所述的植物生物堿選自長(zhǎng)春堿、異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春吲哚、長(zhǎng)春氮芥、氧橋長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、足葉草肼、(硫酸)長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、酒石酸脫水長(zhǎng)春堿、酒石酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿、環(huán)氧長(zhǎng)春堿、酒石酸長(zhǎng)春質(zhì)堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內(nèi)酯、長(zhǎng)春西汀、長(zhǎng)春瑞濱、重酒石酸、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、硫酸長(zhǎng)春苷酯、長(zhǎng)春素、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、氧化苦參堿、三尖杉?jí)A、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內(nèi)酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿之一或組合，以上植物生物堿在抗癌體內(nèi)植入劑中的重量百分比含量為1-35％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于抗癌有效成分為下列之一(a)5-25％的卡莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(b)5-25％的尼莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(c)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；或(d)5-25％的薩莫司汀與5-15％的順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽或紫杉醇的組合；以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于，藥用輔料選自生物可容性可降解吸收的高分子多聚物及其混合物或共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑，其特征在于，所用藥用輔料分別為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸為90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50或40∶60；e)透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽或鈉鹽。
9.權(quán)利要求1所述之抗癌體內(nèi)植入劑用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌體內(nèi)植入劑，屬于抗癌藥技術(shù)領(lǐng)域。包括藥用輔料以及包于其中的抗癌有效成分組成?？拱┯行С煞譃閬喯蹼孱惪拱┧幬锖涂拱┧幬镌鲂？拱┧幬镌鲂┻x自鉑類化合物、紫杉醇類抗癌藥物和植物生物堿之一或組合。以上組合可更有效地抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能，并能降低腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗癌體內(nèi)植入劑不僅能夠降低抗癌藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1679949SQ20051004243
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月3日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 于建江, 孫憲德 申請(qǐng)人:山東藍(lán)金生物工程有限公司, 孔慶忠