專利名稱：N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽治療血管性癡呆的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽的一種新適應(yīng)癥，即其在治療血管性癡呆方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血管性癡呆是由于腦血管病變引起的癡呆，如多發(fā)性梗塞以及腦出血等，主要是由于腦動(dòng)脈硬化后，腦血管變窄堵塞，腦部氧及血液供給不足造成的。既往稱多發(fā)性梗塞性癡呆(multi-infarct dementia，簡(jiǎn)稱MID)，新出版的診斷分類系統(tǒng)都已改稱為血管性癡呆 (vascular dementia，簡(jiǎn)稱VD)。VD多見(jiàn)于60歲以上伴動(dòng)脈硬化的老年人，男性多于女性。 血管性癡呆發(fā)病率很高，約1/4的腦中風(fēng)存活者可能發(fā)生。有數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)65歲以上人群癡呆發(fā)病率為3. 9%，其中血管性癡呆占半數(shù)以上，嚴(yán)重地影響著老年人的生活質(zhì)量。VD的起病相對(duì)較急，一般是在某次卒中后癡呆癥狀變得明顯。病程多呈階梯式加重。少數(shù)慢性起病的患者，開(kāi)始表現(xiàn)為情緒改變，其后才有記憶和智能損害。臨床表現(xiàn)主要有以下幾方面1、全面的認(rèn)知功能下降，包括記憶力、語(yǔ)言功能、視空間能力、認(rèn)知功能(計(jì)算、理解、判斷、抽象思維、學(xué)習(xí)能力等)；2、腦卒中的癥狀與體征，多灶梗塞性癡呆患者多有兩次或兩次以上的卒中史；多發(fā)腔隙性；腦梗死患者常有輕微腦卒中史；3、腦卒中與癡呆在時(shí)間上有相關(guān)性卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的癡呆，認(rèn)知功能呈突然或階梯性惡化；4、常有強(qiáng)哭、強(qiáng)笑及假性球麻痹的表現(xiàn)；5、常有精神行為異常，如情緒激動(dòng)、暴躁、精神混亂、罵人、 虛構(gòu)等，但人格相對(duì)保持良好；6、常合并有抑郁。血管性癡呆與老年性癡呆癥狀極其相似，臨床上常常將二者混為一談，老年性癡呆，又稱阿爾茨海默病，(Alzheimer’ s disease，AD)，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。二者是有區(qū)別的1、病因不同血管性癡呆是由于患者的腦動(dòng)脈出現(xiàn)了粥樣硬化，引起腦部血液流動(dòng)緩慢，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧甚至腦梗塞造成的；老年性癡呆的病因目前尚不十分清楚，臨床上多認(rèn)為該病是由于患者的腦神經(jīng)細(xì)胞變性壞死所致。 2、病程不同血管性癡呆患者的病程往往具有波動(dòng)性，其病情時(shí)輕時(shí)重，呈現(xiàn)出一種階梯型進(jìn)展的趨勢(shì)，并可出現(xiàn)相對(duì)緩解的時(shí)候；該病患者在接受治療后病情可明顯緩解。而老年性癡呆的病程往往呈緩慢發(fā)展的趨勢(shì)，沒(méi)有相對(duì)的緩解期，其癥狀相對(duì)比較固定，無(wú)明顯的波動(dòng)性。3、以住病史不同血管性癡呆患者往往都有高血壓、腦血管，粥樣硬化等病史；而老年性癡呆患者有高血壓和腦血管病病史的人不多。4、發(fā)病時(shí)的情況不同血管性癡呆往往發(fā)病較急，患者家屬一般都可以準(zhǔn)確地說(shuō)出其發(fā)病的時(shí)間；而老年性癡呆大多起病比較隱匿，無(wú)明顯的時(shí)間界限，患者隸屬常常無(wú)法準(zhǔn)確地說(shuō)出其發(fā)病的具體時(shí)間。5、臨床表現(xiàn)略有不同血管性癡呆患者在發(fā)病的早期可出現(xiàn)情感不穩(wěn)定、愛(ài)發(fā)脾氣、容易出現(xiàn)情緒低落和恐懼不安等癥狀，到了晚期則會(huì)出現(xiàn)情緒失控；老年性癡呆患者在發(fā)病后可出現(xiàn)情，感淡漠、 反應(yīng)遲鈍等癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)不明原因的傻笑等。6、患者對(duì)所患疾病的態(tài)度不同血管性癡呆患者對(duì)自己出現(xiàn)的記憶力下降、智力下降、情緒變化以及身體不適等癥狀存在著一定的認(rèn)識(shí)能力，希望得到治療；而老年性癡呆患者則對(duì)自己所患的疾病缺乏分析、判斷的能力，有的患者甚至還認(rèn)為自己的身體很好，不需要治療。7、進(jìn)行輔助檢查后的結(jié)果不同對(duì)血管性癡呆患者進(jìn)行CT、核磁共振等輔助檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)他們中多數(shù)人患有腦血管疾病對(duì)老年性癡呆患者進(jìn)行上述檢查后可發(fā)現(xiàn)他們中的多數(shù)人患有彌漫性腦萎縮。治療血管性癡呆的原則是改善腦血流、預(yù)防腦梗塞、促進(jìn)大腦代謝以達(dá)到阻止病情發(fā)展和改善癥狀的目的。根據(jù)治療原則，目前臨床上主要可以選用下列藥物治療血管性癡呆引起的各種癥狀1、血管擴(kuò)張藥這類藥物主要能增加腦血流量，如腦益嗪、環(huán)扁桃脂、鹽酸氟桂嗪(西比靈)等；2、大腦代謝調(diào)節(jié)藥這類藥物主要能改善認(rèn)知功能，如氫化麥角堿(喜得鎮(zhèn))、都可喜、腦復(fù)康、腦復(fù)新、氯酯醒、石杉?jí)A甲等都有不同程度的改善智能作用。3、抗凝血藥物肝素、雙香豆素、新抗凝片等。4、溶血栓藥物鏈激酶、尿激酶等。5、 改善精神癥狀藥物抗焦慮及抗抑郁藥物，如舒樂(lè)安定、佳靜安定、羅拉、多慮平等；使用上述藥物時(shí)，因藥物吸收與排泄慢，容易發(fā)生蓄積中毒與副作用，且僅能改善某一方面癥狀。 另外目前用于治療該疾病的藥物存在種類較少、作用靶點(diǎn)單一、長(zhǎng)期療效欠佳等問(wèn)題，臨床上迫切需要研究開(kāi)發(fā)具有新型作用特點(diǎn)、有效、安全的VD治療藥物。本發(fā)明在于采用化合物N-(3_吡啶甲酰氧基)_3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽，該化合物公開(kāi)在專利號(hào)200710130對(duì)9.4，專利名稱用于老年癡呆癥治療的 N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽中。本發(fā)明經(jīng)過(guò)研究顯示，對(duì)大鼠慢性低灌注損傷致癡呆模型有延緩病程發(fā)展改善記憶的作用；減輕多發(fā)梗塞性癡呆模型神經(jīng)病變程度，保護(hù)神經(jīng)元正常功能；對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有減輕保護(hù)作用； 可明顯改善東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙；有增加谷氨酸損傷神經(jīng)元的細(xì)胞活性并增加培養(yǎng)液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和突觸素(SYN)水平而減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度以及增加突觸長(zhǎng)度的作用；有增加H2A損傷神經(jīng)元的細(xì)胞活性作用。其作用機(jī)理與抑制受損腦組織NMDA 受體過(guò)表達(dá)，維持氨基酸釋放平衡，增加乙酰膽堿合成能力以及抑制炎性反應(yīng)等作用有關(guān)。 提示本化合物在治療血管性癡呆有顯著作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的應(yīng)用，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺如式I所
權(quán)利要求
1.N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺如式I所示式I
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用針對(duì)血管性癡呆病程中延緩病程發(fā)展和改善記憶的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用針對(duì)減輕多發(fā)梗塞性癡呆神經(jīng)病變程度， 保護(hù)神經(jīng)元正常功能。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用針對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用針對(duì)增加谷氨酸損傷神經(jīng)元的細(xì)胞活性并增加培養(yǎng)液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和突觸素(SYN)水平而減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度以及增加突觸長(zhǎng)度的作用。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用針對(duì)增加H2O2損傷神經(jīng)元的細(xì)胞活性作用。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽或檸檬酸鹽。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是是任何一種藥物制劑形式。
10.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制劑形式選自片劑、膠囊、口服液、顆粒,CH3劑或粉劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽治療血管性癡呆的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/465GK102379876SQ20111026803
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者唐柳, 張敬樂(lè), 杜春梅, 熊曉云, 蘇建英, 趙艷菊 申請(qǐng)人:西安利君制藥有限責(zé)任公司