專利名稱：：緩釋釋放片劑及其制備方法緩釋釋放片劑及其制備方法
背景技術(shù)：
：多西環(huán)素(doxycycline)是一類四環(huán)素廣譜抗菌素，其用于治療各種感染和病癥，包括前列腺炎、鼻竇炎、梅毒、衣原體疾病和盆腔炎。多西環(huán)素可作為預(yù)防性抗生素，用于抗瘧疾和炭疽、以及治療疾病如萊姆病(Lymedisease)。四環(huán)素通過(guò)阻止氨酰RNA結(jié)合核糖體而干擾革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的蛋白質(zhì)合成。其作用為抑菌(防止細(xì)菌生長(zhǎng))而不是殺死細(xì)菌(殺菌)。多西環(huán)素用于獲得抗生素作用的劑量通常為IOOmg和50mg。在比較高的劑量下，多西環(huán)素同時(shí)具有抗炎和抗微生物作用。多西環(huán)素以及其它四環(huán)素類除了具有抗生素性質(zhì)之外，還都具有其它治療用途。例如，已知多西環(huán)素抑制膠原蛋白破壞酶如膠原酶、明膠酶和彈性蛋白酶的活性。其膠原酶抑制活性已經(jīng)用于治療牙周病。再例如，多西環(huán)素可以抑制細(xì)菌痤瘡丙酸桿菌(bacteriumP.acnes)產(chǎn)生的脂肪酶，從而降低參與炎癥的游離脂肪酸利用率。多西環(huán)素也可以通過(guò)降低細(xì)胞因子水平以便保護(hù)濾泡壁的完整性而減少炎癥。因此，在較低劑量下，多西環(huán)素也可利用其抗炎作用來(lái)治療皮膚病癥，如酒糟鼻和慢性痤瘡。藥物的片劑形式是熟知的。因?yàn)槠淙菀字苽浜瓦\(yùn)輸、消費(fèi)者容易貯存且貯存穩(wěn)定的時(shí)間長(zhǎng)，所以片劑是一種給藥的理想方式。延遲釋放或緩釋釋放技術(shù)通常用在片劑和膠囊劑中，使得它們緩慢溶解和隨時(shí)間推移釋放藥物。因?yàn)榫忈屷尫牌瑒┍燃磿r(shí)釋放制劑服用次數(shù)更少且在血流中保持穩(wěn)定的藥物水平，該技術(shù)很有利。在延遲釋放片劑中，可以將活性藥物組分(API)埋入不溶性物質(zhì)的基質(zhì)中，以便藥物溶解必須找到基質(zhì)中的穿孔出口。其它藥物包入基于聚合物的片劑中，該片劑一側(cè)具有激光鉆孔，且另一側(cè)具有多孔膜。胃酸進(jìn)入多孔膜，由此推動(dòng)藥物穿出激光鉆孔。隨后，全部藥物劑量釋放到系統(tǒng)中，而聚合物容器保持完整，之后正常消化排泄。在某些緩釋釋放制劑中，藥物溶解到基質(zhì)中，基質(zhì)物理溶脹形成凝膠，使得藥物穿過(guò)凝膠外表面排出。`一種已知的延遲釋放片劑可以具有設(shè)計(jì)用于延遲釋放的中央片芯，如具有腸溶衣的活性成分和速釋外層(包括基質(zhì)中包含活性成分的包衣)的片劑。然而，緩釋釋放片劑的常見(jiàn)困難是貯存穩(wěn)定性，比如片劑裂化和含量均勻性。因此，期望用于制備具有改善貯存性質(zhì)的延遲釋放片劑的新方法。發(fā)明簡(jiǎn)述一方面，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種制備緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個(gè)外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個(gè)腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到包衣片上約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%多西環(huán)素和約88_90%的至少一種填充劑或粘合劑，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤(rùn)滑劑，形成混合物，(e)壓制該混合物，形成片芯，片芯重量為約55wt%的緩釋釋放片重量；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用包含至少一種腸溶材料的腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和含有第二聚合物和第二增塑劑的包衣材料，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，并且其中所述多西環(huán)素占緩釋釋放片劑的重量的約22%;和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外包衣層占緩釋釋放片劑的約4wt%；其中步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及一種通過(guò)包括如下步驟的方法制備的緩釋釋放片劑:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個(gè)外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣所述片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個(gè)腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶衣層包衣片上約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。本發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)將由下述公開(kāi)內(nèi)容而變得顯而易見(jiàn)，所述內(nèi)容包括發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明及其優(yōu)選的實(shí)施方案和附加權(quán)利要求書(shū)。發(fā)明詳述除非另有定義，所有本文使用的技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科技術(shù)語(yǔ)具有與如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。另外，本文使用的某些術(shù)語(yǔ)具有如在說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的含義。必須指出，除非上下文另有清楚的規(guī)定，本文和附加權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)涵義。根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于制備緩釋釋放片劑的方法，其包括片芯，該片芯包含活性成分，和如下四個(gè)包衣層的延遲釋放(DR)部分:內(nèi)包底衣層、腸溶衣層、包含活性成分的即釋(IR)部分的活性層、和外包衣層。這樣的制劑能夠同時(shí)即釋和延遲釋放活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，片芯包含約IOmg的化學(xué)修飾的四環(huán)素(CMT)，如多西環(huán)素作為API，且活性層包含約30mg的API。如此得到的緩釋釋放片劑提供約40mg的API，IR:DR的比例為約3:1。根據(jù)本發(fā)明，一種制備如上緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個(gè)外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣所述片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個(gè)腸溶衣層包衣上述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶衣層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣上述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；每個(gè)方法步驟都更詳細(xì)地描述如下。提供具有長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性和含量均勻性的緩釋釋放片劑的關(guān)鍵步驟是步驟(h)，其中用包含API的活性層包衣所述片劑。該步驟包括制備活性物質(zhì)、聚合物和增塑劑(非活性成分)的均勻懸浮液，并使用緩慢的、長(zhǎng)時(shí)間噴霧工序如約二十小時(shí)將該懸浮液噴霧到來(lái)自步驟(g)的腸溶衣層包衣片上。很重要的是，當(dāng)進(jìn)行步驟(h)時(shí)，必須密切監(jiān)測(cè)和控制應(yīng)用參數(shù)比如混合物均勻性、攪拌時(shí)間和包衣時(shí)間，以確保最終緩釋釋放片劑的穩(wěn)定性和均勻性。進(jìn)一步，在噴霧工序期間必須連續(xù)混合該均勻懸浮液。MM所述方法的第一步包括濕法制?；钚猿煞趾椭辽僖环N非活性成分，得到濕顆粒。優(yōu)選地，在高剪切濕法造粒機(jī)中進(jìn)行制粒，如使用FielderPMAlOOGranulator或類似的儀器。在高剪切濕法制粒中，將液體如純凈水噴霧到粉末床上，同時(shí)進(jìn)行高剪切混合。經(jīng)由設(shè)定為預(yù)定速度的葉輪葉片和短切葉片(choppedblade)完成混合。制粒液體的量及其噴霧速度對(duì)最終濕物質(zhì)的整體質(zhì)量起重要作用，并且可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定最佳參數(shù)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于約20kg的粉末部分，使用約5-7升/分鐘的噴霧速率和約8-10升的液體(優(yōu)選為約9升的液體)是有效的。.顆粒中包含的活性成分優(yōu)選地為API，如化學(xué)修飾的四環(huán)素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分為多西環(huán)素。典型地，使用一水合物形式的多西環(huán)素(其為堿性分子與一分子水的水合物)來(lái)形成顆粒。利用超過(guò)一種活性成分也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，多西環(huán)素或其它化學(xué)修飾的四環(huán)素例如可以與另外的治療物質(zhì)混合。.包含在片芯中的合適的非活性成分是本領(lǐng)域熟知的，其可以包括填充劑，包括微晶纖維素，如AVICEL(FMCCorp.)或EMCOCEL(MendellInc.);磷酸二鈣，如EMCOMPRESS(MendellInc.);硫酸鈣，如COMPACTROL(MendellInc.);和淀粉，如STARCH1500。另外，崩解劑如微晶纖維素、淀粉、交聚維酮如POLYPLASDONEXL*(InternationalSpecialtyProducts);淀粉輕乙酸鈉，如EXPLOTAB(MendellInc.);和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉)，如AC-D1-SOL(FMCCorp.)，均可以用作非活性成分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片芯中的非活性成分包括預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。在一個(gè)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將約IOmg的純API與約53mg的微晶纖維素、約20mg的淀粉和約2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合。如果API的純度小于100%，則在片芯中優(yōu)選地包括較大量的API以獲得期望量的活性成分。在此情況下，優(yōu)選地減少微晶纖維素的量以保持濕顆粒的總重量相同。盡管此處描述的活性成分和非活性成分的量是優(yōu)選的，但是利用較大或較少量的這些組分(比如通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定的)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,可以將約8至12mg的API與約42至64mg的微晶纖維素、約16至24mg的淀粉和約I至3mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在制粒之后，進(jìn)行濕顆粒的干燥，比如采用流化床干燥器將濕顆粒干燥。O’Hara流化床干燥器或類似的儀器都是合適的。流化床干燥是其中熱空氣以使得粉末行為如同噴泉一樣的速度進(jìn)入并穿過(guò)濕物質(zhì)的方法。這將賦予濕物質(zhì)干燥作用，其可以通過(guò)使用“干燥損失”儀器定量測(cè)量?？梢哉{(diào)節(jié)的參數(shù)包括進(jìn)入空氣溫度和進(jìn)入空氣體積。如果溫度太低，則粉末干燥花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，其會(huì)不利地影響效率。另一方面，如果溫度太高，則可能存在表面硬化，其中顆粒外層變硬，且不能使顆粒內(nèi)層適當(dāng)?shù)馗稍?。進(jìn)入空氣體積也是一個(gè)重要的參數(shù)。如果空氣體積太低，則粉末不會(huì)合適地流化，且將存在干燥不均勻。如果空氣體積太高，則產(chǎn)物會(huì)被吹入過(guò)濾器中，批料的產(chǎn)率將受到影響。注意，空氣體積是運(yùn)行期間很少恒定的一個(gè)參數(shù)。然而，空氣體積必須在過(guò)程期間密切地監(jiān)測(cè)，且可能必需進(jìn)行調(diào)整。在運(yùn)行開(kāi)始時(shí)，為了使較重的濕物質(zhì)流化，體積通常設(shè)定為較高水平。當(dāng)粉末干燥時(shí)，減少空氣體積以防止粉末損失在過(guò)濾器中。優(yōu)選的干燥溫度為約60至65°C。研磨在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在干燥之后，對(duì)干燥后的顆粒研磨，比如通過(guò)使用Fitzmill研磨干燥的顆粒(粉末)。研磨是一種高能操作，其中將較大顆粒再粒化以便最適合用于混合和片劑壓制。研磨也使粒徑分布變緊湊，以增強(qiáng)均勻性和減少粉末分離。粒徑在粉末流動(dòng)特性和壓縮性方面起重要作用。常常，流動(dòng)性和壓縮率彼此成反比，因此找到一個(gè)最佳平衡很重要。研磨產(chǎn)品可以以兩種方式完成:“knivesforward”和“impactsforward'Knivesforward作用方式為打碎大的、硬顆粒,而impactsforward對(duì)于磨碎較小粒徑成分如活性成分有效。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地使用knivesforward進(jìn)行研磨，因?yàn)樾枰^高能量的切削運(yùn)動(dòng)來(lái)打碎顆粒。必須通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定能提供最佳結(jié)果的篩孔尺寸。當(dāng)使用多西環(huán)素作為API與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲纖維素鈉組合時(shí)，優(yōu)選的篩孔尺寸為約0.033”。.在研磨之后，將所述顆粒與外相混合，包括助流劑和潤(rùn)滑劑，以形成均勻混合物和增強(qiáng)均勻性?；旌峡梢允褂美绲图羟辛⒎綕L筒式攪拌機(jī)進(jìn)行?；旌峡梢砸砸粋€(gè)或多個(gè)階段完成。例如，在三階段混合工藝中，首先混合顆粒內(nèi)物質(zhì)，接著加入第二類成分比如助流齊U，之后加入潤(rùn)滑劑?；旌暇鶆蛐院梅浅Ｖ匾?，因?yàn)樗赡芘c含量均勻性直接相關(guān)。在單階段或多階段混合工藝中，每個(gè)階段的混合都必須進(jìn)行能夠產(chǎn)生均勻混合物的足夠時(shí)間。合適的混合時(shí)間可以容易地通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用AC-D丨-SOL/:(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和AVICELhPH200(微晶纖維素)作為助流劑，且包括硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。三階段混合工藝是本發(fā)明優(yōu)選的。特別地，在一個(gè)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將顆粒內(nèi)部分(包含約IOmg的多西環(huán)素、約53mg的微晶纖維素、約20mg的淀粉和約2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉)混合約十分鐘，與約12.5mg的微晶纖維素和2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合約30分鐘，然后與約0.5mg的硬脂酸鎂混合約6至8分鐘，優(yōu)選約7分鐘。使用更大或更小量的潤(rùn)滑劑和助流劑(比如可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定的)都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。最后，將混合物壓制成片。例如，在一個(gè)典型的壓制(壓片)步驟中，將混合物進(jìn)料到位于沖壓模臺(tái)上部的進(jìn)料斗中。進(jìn)料斗使混合物運(yùn)動(dòng)并進(jìn)入模具中，然后，在壓力機(jī)周圍運(yùn)動(dòng)，當(dāng)下沖桿和上沖桿會(huì)合時(shí)壓成片。然后，下沖桿上升以將片劑排出穿過(guò)排出槽。Manestyunipress或類似儀器適于該壓制步驟。對(duì)于片劑的物理性質(zhì)，比如片劑硬度、崩解時(shí)間和片厚(gaugethickness)以及片劑重量和脆碎性，必須確定可接受的上下限。另外，不期望片劑有缺損。為了獲得期望的片劑性質(zhì)，可以調(diào)節(jié)變量如進(jìn)料斗速度和壓力。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓片速度為約2000至2600片劑/分鐘，且進(jìn)料斗速度為約8-12rpm。目前得到的片劑可以被認(rèn)為是包含API的延遲釋放部分的“片芯”。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，IOOmg片芯包含約10%的AP1、約65.5%的微晶纖維素、約20%的預(yù)膠化淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。包衣層在壓片之后，將得到的片芯用多個(gè)包衣層進(jìn)行包衣。優(yōu)選地，片劑依次包衣四個(gè)包衣層:內(nèi)(包底衣)層、腸溶衣層、包含API即釋部分的活性層、和外(外包衣)層。如此得到的包衣緩釋釋放片劑能夠同時(shí)即釋和延遲釋放API。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，IOOmg片芯的四個(gè)包衣層具有的總重量為約82mg，得到具有約182mg總重量的緩釋釋放片劑。因此，片芯占緩釋釋放片劑重量的約55wt%，包衣層占約45wt%。內(nèi)包衣層內(nèi)包衣層至少包括第一聚合物和第一增塑劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)包衣層或包底衣包含聚合物、增塑劑和顏料，如包含10%OPADRYr(Colorcon,Inc.，USA)水溶液的包底衣。例如,包衣可以通過(guò)將OPADHY溶解在純凈水中至固體含量10%且混合直到完全溶解(比如混合至少約45分鐘)來(lái)制備。如果在混合之后存在泡沫，則將混合物靜置例如至少一小時(shí)。內(nèi)層的目的是保護(hù)片芯以防止隨后施用的酸性腸溶包衣的破壞?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定包底衣的合適量，其可以按每個(gè)片劑的增重來(lái)評(píng)估或估計(jì)。例如，對(duì)于IOOmg的片芯,約3至5mg,優(yōu)選約4mg的OPADRY被認(rèn)為是有效的(占182mg緩釋釋放片劑總重量的約2%)。特別優(yōu)選的內(nèi)層包怙OPADR、()丨K19229(Colorcon,Inc.)，其包含羥丙甲基纖維素6cP、三醋精和滑石粉。然而，本領(lǐng)域已知或開(kāi)發(fā)的其它類似的包衣組合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。腸溶衣層將包含至少一種腸溶材料的腸溶衣施用于內(nèi)層包衣片以延遲片劑中API的釋放。腸溶材料是在胃的酸性環(huán)境中基本上不溶，而主要溶于特定PH下的小腸液的聚合物。因此，腸溶衣延遲了片芯中API的釋放，能夠使片劑完整穿過(guò)胃而在腸內(nèi)釋放API。.合適的腸溶材料為無(wú)毒的可藥用聚合物，包括而不限于醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯醚和馬來(lái)酸酐的共聚物(GantrezES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲銨丙烯酸乙酯共聚物、天然樹(shù)脂如玉米醇溶蛋白、蟲(chóng)膠和copalcollophorium,及市售可獲得的腸溶分散系統(tǒng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸溶衣包含ACRYL-EZE^(Colorcon,Inc.，USA)，一種包含甲基丙烯酸共聚物C型的含水丙烯酸腸溶系統(tǒng)。為了形成腸溶衣，例如，可以通過(guò)混合直到獲得均勻分散體來(lái)將固體ACRYLEZE分散在純凈水中至10%固體含量。優(yōu)選地，將固體逐漸地加入水中(比如，經(jīng)過(guò)至少約45分鐘)，同時(shí)混合以使大聚合物(其可能阻塞噴頭)形成的數(shù)量最少。在對(duì)片劑噴霧包衣之前，過(guò)篩如通過(guò)30目篩可能是必需的。一種特別優(yōu)選的腸溶材料是ACRYL-EZEx93F19255(Colorcon,Inc.)，其除了包含甲基丙烯酸共聚物C型之外，還包含滑石粉、Macrogol(PEG8000)、膠態(tài)無(wú)水二氧化硅、碳酸氫鈉和十~■燒基硫酸納。保護(hù)片芯免于酸性介質(zhì)破壞所需腸溶衣的合適量可以通過(guò)每個(gè)片劑的增重評(píng)估或估計(jì)，并且可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。對(duì)于IOOmg的片芯,約10至約15mg、優(yōu)選約12.5mg的腸溶衣層被認(rèn)為特別有效。這占緩釋釋放片劑總重量(182mg)的約7wt%?；钚詫拥谌聦邮且粋€(gè)活性層。該層包含API的即釋部分和非活性成分(其至少包含聚合物和增塑劑)，其對(duì)于提供具有必需穩(wěn)定性(包括含量均勻性)的緩釋釋放片劑很重要。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性層中包含的聚合物和增塑劑與內(nèi)包衣層中包含的聚合物和增塑劑相同。一個(gè)合適的活性層包含OPADRY'API和水，且具有約15%的固體含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用API與非活性成分的比例為約1:1(50被％活性成分)是有效的，比如為了獲得重量為約58mg的活性層，使用如約28.5mg的OPADRYu'和約30mg的API。API的量可以根據(jù)其純度與修正系數(shù)而變化。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用包含30mgAPI的活性層包衣包含IOmgAPI的IOOmg片芯，得到其中包含IR與DR比例為3:1的40mgAPI(182mg緩釋釋放片劑的約22wt%)的緩釋釋放片劑。優(yōu)選地通過(guò)如下方法來(lái)制備活性層:將活性和非活性成分分散在水中，并且混合至少45分鐘，優(yōu)選至少約60分鐘，以獲得均勻懸浮液?；蛘撸槾螌⒎腔钚猿煞趾突钚猿煞旨尤胨?，并且在每次加入之后混合至少一小時(shí)。將該懸浮液混合，直到API和非活性成分完全分散，這是非常重要的。為了獲得均勻性，在包衣期間也必須連續(xù)地混合該懸浮液，這對(duì)于該包衣層特別重要，因?yàn)樵摪聦影钚猿煞?。?duì)于包衣該層，包衣時(shí)間也很重要，且優(yōu)選地為約20小時(shí)。處星外包衣層或外層包衣給緩釋釋放片劑提供保護(hù)，其包含聚合物和增塑劑。聚合物和增塑劑可以與內(nèi)包衣層和活性包衣層中包含的相同或不同。例如，外包衣層可以與內(nèi)包衣層相同，比如為包含水中10%OPADRY的層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用占緩釋釋放片劑總重量約3至5%重量、優(yōu)選約4%重量的外包衣層是有效的，比如對(duì)于IOOmg片芯使用約7mg的包衣。_9]包衣層的施用四個(gè)包衣層的每個(gè)層均是通過(guò)噴霧包衣的，比如使用具有蠕動(dòng)泵的0’Harafastcoat裝置。在配制合適的包衣溶液或懸浮液之后，將片劑置于包衣鍋中，并加熱比如約十分鐘，之后開(kāi)始包衣噴霧。在包衣期間，可以進(jìn)行間歇性片劑重量檢查，以追蹤增重。一旦獲得每個(gè)包衣的目標(biāo)增重，則將片劑冷卻至室溫。然后，使其準(zhǔn)備包裝。.包衣的變量包括噴槍數(shù)量、噴槍之間距離、噴槍與片劑床(tabletbed)的距離、及噴嘴尺寸。噴槍之間距離對(duì)于確保均勻地噴霧整個(gè)片劑床很重要。另外，為了確保良好的噴霧模式和噴霧結(jié)果，噴槍和片劑床之間距離需要保持相對(duì)固定。隨著持續(xù)包衣和片劑尺寸增加，噴槍歧管需要來(lái)回移動(dòng)，以保持合適的距離。合適的噴嘴尺寸可以基于特定包衣懸浮液的懸浮物的粒徑來(lái)確定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)噴涂?jī)?nèi)包衣、活性包衣和外包衣時(shí)使用0.0285”直徑噴嘴，而噴涂腸溶衣時(shí)使用0.060”直徑噴嘴是有效的。為了制備具有期望穩(wěn)定性的緩釋釋放片劑，噴霧速率、包衣鍋轉(zhuǎn)速和氣溫對(duì)于噴涂四個(gè)包衣層很重要。優(yōu)選的參數(shù)包括噴霧速率約350至400ml/min，包衣鍋轉(zhuǎn)速約5-8rpm,氣溫約50至60°C。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于包衣內(nèi)層、腸溶層和外層使用約4_6小時(shí)的包衣時(shí)間是有效的。然而，對(duì)于包衣活性層而言，噴霧速率為約375至400ml/分鐘，包衣鍋轉(zhuǎn)速為約7至9rpm，且全部噴霧時(shí)間為約20小時(shí)，對(duì)于提供期望的API層穩(wěn)定性很重要。據(jù)信本發(fā)明的緩釋釋放片劑的穩(wěn)定性應(yīng)歸因于天然API穩(wěn)定性和存在四個(gè)包衣層:內(nèi)層、腸溶層、活性層和外保護(hù)層。另外，觀察到的含量均勻性應(yīng)因歸于片芯的量和API層的量的組合。因此，小心地控制API層的均勻性很重要。.當(dāng)在貯存三個(gè)月之后評(píng)價(jià)外觀和溶出度時(shí)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法制備的緩釋釋放片劑顯示出比現(xiàn)有技術(shù)片劑改善的性質(zhì)。對(duì)于更長(zhǎng)的貯存時(shí)間，預(yù)期類似的結(jié)果。如之前解釋的，在本發(fā)明的緩釋釋放片劑中包含的優(yōu)選的API為多西環(huán)素。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%的多西環(huán)素和約88_90%的至少一種填充劑或粘合齊U，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得的干顆粒；·(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤(rùn)滑劑，形成混合物，(e)壓制該混合物，形成占緩釋釋放片重量約55wt%的片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣的片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料，其中所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和包衣材料，所述包衣材料包含第二聚合物和第二增塑劑，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，且其中多西環(huán)素占緩釋釋放片劑重量的約22%;和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外層占緩釋釋放片劑的約4wt%。步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時(shí)。重要地，在噴霧期間連續(xù)混合該均勻懸浮液。制備本發(fā)明的緩釋釋放多西環(huán)素片的方法中每個(gè)步驟都是之前詳細(xì)描述的。參照隨后非限制性實(shí)例將更好地理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員容易理解所述實(shí)施例僅僅舉例說(shuō)明如下在隨后權(quán)利要求書(shū)中更充分描述的本發(fā)明。實(shí)施例1:濕法制粒該實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的濕法制粒步驟。將多西環(huán)素H2O(IOmg)、微晶纖維素(WICELPH102,53mg)、預(yù)膠化淀粉(20mg)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(AC-D1-SOL,2mg)在高剪切重量顆粒機(jī)(FielderPMA100)中混合，并且評(píng)價(jià)水噴霧參數(shù)對(duì)濕顆粒的影響。變量包括葉片速度(低或高)、噴霧體積、噴霧速率(低、中和高)、和總噴霧量。通過(guò)目視觀察、干燥損失和產(chǎn)率評(píng)價(jià)這些變量的影響。結(jié)論是當(dāng)按比例放大時(shí)，對(duì)于25kg固體部分而言約9升的噴霧體積和約5至7升/分種的噴霧速率是最佳的。實(shí)施例2:干燥該實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的干燥步驟。為了評(píng)價(jià)干燥參數(shù)對(duì)干顆粒的影響，將來(lái)自實(shí)施例1的濕顆粒置于O’Hara流化床干燥器中，并將熱空氣噴到濕物質(zhì)上。參數(shù)包括溫度、空氣體積和LOD(干燥損失)，其可通過(guò)目視觀察、LOD和產(chǎn)率評(píng)價(jià)。結(jié)論是最佳供給溫度為約60°C。實(shí)施例3:研磨該實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的研磨步驟。使用knivesforward模式將來(lái)自實(shí)施例2的干顆粒在Fitzmill模型M中研磨，以便評(píng)價(jià)篩孔尺寸對(duì)粉末流動(dòng)性的影響。研究三個(gè)篩孔尺寸(0.022”、0.033”和0.065”)。通過(guò)目視觀察、粒徑、堆密度和搖實(shí)密度、及產(chǎn)率評(píng)價(jià)這些變量的作用。結(jié)論是最佳篩孔尺寸為0.033”。實(shí)施例4:混合該實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的混合步驟。使用15立方尺手提式攪拌機(jī)和Vortiv-Siv篩，將來(lái)自實(shí)施例3的研磨顆粒以三階段混合工藝混合。在第一步，混合顆粒內(nèi)部分(87mg)，接著混合助流劑(2.5mgAC-D1-SOL(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和12.5mgAVICELPH200(微晶纖維素)，然后混合潤(rùn)滑劑(0.5mg硬脂酸鎂)。為了評(píng)價(jià)在引入助流劑和潤(rùn)滑劑之后顆粒粉末的均勻性，改變下述參數(shù):在初次裝入顆粒粉末之后的混合時(shí)間、在加入助流劑之后的混合時(shí)間和在加入潤(rùn)滑劑之后的混合時(shí)間。通過(guò)目視觀察和均勻性評(píng)價(jià)混合時(shí)間的影響。得出結(jié)論，最佳混合時(shí)間是，顆粒內(nèi)部分為10分鐘，在加入助流劑之后為約30分鐘，在加入潤(rùn)滑劑之后為約7分鐘。實(shí)施例5:壓片該實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的壓制(壓片)步驟。.為了評(píng)價(jià)壓片參數(shù)對(duì)片劑均勻性的影響,使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(ManestyUnipress)將來(lái)自實(shí)施例4的顆粒粉末壓制形成片劑。變量包括壓片速度、壓力(19、13和7.5kN和進(jìn)料斗速度)。通過(guò)目視觀察、硬度、脆碎性、崩解性、厚度、重量和產(chǎn)率評(píng)價(jià)這些變量的影響。得出結(jié)論，2000-2600片劑/分鐘的壓片機(jī)速度和8-12rpm的進(jìn)料斗速度是特別有效的。實(shí)施例6:包衣該實(shí)施例舉例說(shuō)明四個(gè)包衣層的包衣。順次包衣四個(gè)包衣層。通過(guò)如下方法制備第一(內(nèi))層:將opadry:k'溶解在水中至10%固體含量，混合至少45分鐘，并且如果出現(xiàn)泡沫則靜置至少I小時(shí)。使用具有蠕動(dòng)泵的0’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個(gè)噴槍對(duì)實(shí)施例5的片芯包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率275_325mL/分鐘是特別有效的?？倗婌F時(shí)間為約4小時(shí)。通過(guò)如下方法制備腸溶衣層:將ACRYLEZE'K'溶于水中至固體含量為約20%(按照300克/分鐘的速率將固體加入水中)，混合至少45分鐘，并通過(guò)過(guò)篩穿過(guò)30目篩控制。使用具有蠕動(dòng)泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.060”的三個(gè)噴槍對(duì)內(nèi)層包衣片包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)供給溫度50-55°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率250_300mL/分鐘是特別有效的。總噴霧時(shí)間為約5.5小時(shí)。通過(guò)如下方法制備活性包衣層:首先將OPADRYiv'溶于水中，并且混合至少一小時(shí)，然后加入多西環(huán)素且混合另一個(gè)小時(shí)，其對(duì)于確保得到的懸浮液的均勻性很重要。使用具有蠕動(dòng)泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個(gè)噴槍對(duì)該腸溶層包衣片包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)，供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0-9.0rpm和噴霧速率375-400mL/分鐘是特別有效的。噴霧時(shí)間較長(zhǎng)(約18.5小時(shí))，并且在噴霧操作期間連續(xù)地混合該懸浮液。最后，通過(guò)如下方法制備外包衣層:將OPADRYli溶于水中至10%固體含量，混合至少45分鐘，并且如果存在泡沫則靜置至少I小時(shí)。使用具有蠕動(dòng)泵的O’Harafastcoat(48”鍋)和噴嘴直徑為0.0285”的三個(gè)噴槍對(duì)實(shí)施例5的片劑包衣。據(jù)發(fā)現(xiàn)，供給溫度60°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速7.0rpm和噴霧速率275_325mL/minute是特別有效的?？倗婌F時(shí)間為約4小時(shí)。實(shí)施例7:穩(wěn)定性研究通過(guò)將片劑貯存在不同的溫度和相對(duì)濕度條件下三個(gè)月，并基于外觀、溶出特性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)分布和水分含量進(jìn)行片劑的定期評(píng)價(jià)，來(lái)評(píng)價(jià)如上所述制備的緩釋釋放多西環(huán)素片劑的穩(wěn)定性。將一瓶(A瓶)1000個(gè)片劑貯存在25°C和60%RH下三個(gè)月，且將第二瓶1000個(gè)片劑(B瓶)貯存在40°C和75%RH下三個(gè)月。在一個(gè)月、兩個(gè)月和三個(gè)月之后，從瓶中取出片劑進(jìn)行分析。片劑最初為具有單個(gè)黑點(diǎn)的圓形米色片。在分別將A瓶或B瓶的片劑在25°C/60%RH和40°C/75%RH下貯存一個(gè)月、兩個(gè)月或三個(gè)月之后，觀察到外觀沒(méi)有變化。此外，穩(wěn)定性、水含量和雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果都沒(méi)有任何顯著的變化。因此，這些穩(wěn)定性結(jié)果表明，通過(guò)本發(fā)明的方法制備的片劑均是物理和化學(xué)穩(wěn)定的。`而且，這些片劑的含量均勻性試驗(yàn)表明，所述片劑在最初和分別在25°C/60%RH和40°C/75%RH下貯存三個(gè)月之后的多西環(huán)素含量均勻一致。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶出方法測(cè)量A瓶和B瓶中片劑的溶出度。簡(jiǎn)而言之，溶出試驗(yàn)為首先在750mL、約pHl.1的0.1NHCl溶液中進(jìn)行120分鐘，然后，通過(guò)向該溶出溶液中加入200mL的0.1NNa0H/200mM磷酸鉀溶液且用NaOH或HCl溶液調(diào)節(jié)pH至約6制備的約pH6的磷酸鉀緩沖溶液中進(jìn)行。在表I和2中顯示的每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)抽取4mL體積的樣品。所有的溶出試驗(yàn)都在37°C下進(jìn)行。將A和B瓶的溶出數(shù)據(jù)都列表顯示在下表I和表2中。表1:A瓶的溶出數(shù)據(jù):貯存在25°C、60%RH的條件下權(quán)利要求1.一種制備緩釋釋放片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個(gè)外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個(gè)腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述活性成分包括四環(huán)素。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述活性成分包括多西環(huán)素。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種非活性組分包括選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉和微晶纖維素的至少一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個(gè)外相包括選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種腸溶材料包括甲基丙烯酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同，且包括羥丙甲基纖維素。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一、第二和第三增塑劑相同，且包括三醋精。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述片芯包括約IOmg的活性成分，且所述活性層包括約30mg的活性成分。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中在約60°C的溫度、約7至9rpm的包衣鍋轉(zhuǎn)速和約375-400mL/min的噴霧速度下進(jìn)行步驟(h)中的噴霧。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述片芯包括約10wt%的活性成分、約65.5%的微晶纖維素、約20%的淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述活性層包括約50wt%的活性成分。13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述緩釋釋放片劑包括約22%的活性成分。14.一種通過(guò)如下方法制備的緩釋釋放片劑，其包括:(a)濕法制粒第一部分的活性成分和至少一種非活性成分，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一個(gè)外相；(e)壓制該混合物，形成片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層至少包含第一聚合物和第一增塑劑；(g)用至少一個(gè)腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層包含至少一種腸溶材料；(h)用至少一個(gè)活性層包衣所述腸溶層包衣片，所述活性層包含第二部分的至少一種活性成分、第二聚合物和第二增塑劑；和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑；其中步驟(h)包括通過(guò)混合至少一小時(shí)制備包含活性成分、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上至少約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。15.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑，其中所述活性成分包括四環(huán)素。16.根據(jù)權(quán)利要求15的片劑，其中所述活性成分包括多西環(huán)素。17.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑，其中在約60°C的溫度、約7至9rpm的包衣鍋轉(zhuǎn)速和約375-400mL/min的噴霧速度下進(jìn)行步驟(h)中的噴霧。18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述片芯包括約10wt%的活性成分、約65.5%的微晶纖維素、約20%的淀粉、約4%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和約0.5%的硬脂酸鎂。19.一種制備緩釋釋放多西環(huán)素片劑的方法，其包括:(a)濕法制粒約10至12%wt%多西環(huán)素和約88-90%的至少一種填充劑或粘合劑，得到濕顆粒；(b)干燥該濕顆粒；(C)研磨所得干顆粒；(d)混合研磨的顆粒與至少一種助流劑和至少一種潤(rùn)滑劑，形成混合物；(e)壓制該混合物，形成占緩釋釋放片重約55wt%的片芯；(f)用至少一個(gè)內(nèi)包衣層包衣片芯，所述內(nèi)包衣層包含第一聚合物和第一增塑劑，其中所述內(nèi)包衣層占緩釋釋放片劑重量的約2wt%；(g)用包含至少一種腸溶材料的腸溶衣層包衣所述內(nèi)包衣層包衣片，所述腸溶衣層占緩釋釋放片劑重量的約7wt%；(h)用至少一個(gè)活性層包衣該腸溶層包衣片，所述活性層包含多西環(huán)素和含有第二聚合物和第二增塑劑的包衣材料，其中多西環(huán)素與包衣材料的比例為約1:1，并且其中所述多西環(huán)素占緩釋釋放片劑重量的約22%;和(i)用至少一個(gè)外包衣層包衣所述活性層包衣片，所述外包衣層至少包含第三聚合物和第三增塑劑，其中所述外包衣層占緩釋釋放片劑重量的約4wt%；其中步驟(h)包括通過(guò)混合約一小時(shí)制備包含多西環(huán)素、第二聚合物和第二增塑劑的均勻懸浮液，且將該均勻懸浮液噴霧到腸溶層包衣片上約二十小時(shí)，其中在噴霧期間連續(xù)混合所述均勻懸浮液。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物相同且包括羥丙甲基纖維素；所述第一、第二和第三增塑劑相同且包括三醋精，和其中所述腸溶材料包括甲基丙烯酸。全文摘要提供了一種用于制備具有改善的穩(wěn)定性和含量均勻性的緩釋釋放片劑的方法。所述方法包括首先通過(guò)制粒、干燥、研磨、混合和壓制活性和非活性成分的混合物制備片芯。將四個(gè)包衣層應(yīng)用于片芯內(nèi)層、腸溶衣層、活性層和外層?；钚猿煞挚梢允撬沫h(huán)素，比如多西環(huán)素；還記載了根據(jù)所述方法制備的緩釋釋放片劑。文檔編號(hào)A61K9/20GK103228268SQ201180050973公開(kāi)日2013年7月31日申請(qǐng)日期2011年10月21日優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日發(fā)明者桑德蘭·塞居拉,盧多維克·比薩爾,讓-皮埃爾·埃切加賴申請(qǐng)人:高德美國(guó)際公司