專利名稱：光學(xué)純喹唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)純喹唑啉類化合物，以及含有治療有效量的該化合物的藥用組合物，及其在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。蛋白酪氨酸激酶催化與細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白中特異性的酪氨酸殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFr、c-erbB-2, c-met、tie_2、 PDGFr, FGFr)或非受體(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明許多此類激酶的不合適或不受控制的激活，即，例如由過度表達(dá)或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性會引起不受控制的細(xì)胞生產(chǎn)。蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的異常活性與人的惡性腫瘤有關(guān)。例如，升高的EGFr活性與非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、以及頭和頸部癌有關(guān)，升高的 c-erbB-2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關(guān)。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶應(yīng)能提供對上述腫瘤的治療。異常蛋白酪氨酸激酶活性也與其他各種疾病有關(guān)如牛皮癬、纖維樣變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、自身免疫性疾病、過敏、哮喘等，已表明通過一些受體酪氨酸激酶的作用是可以控制這些疾病的。中國專利99803887. 3公開報道了一系列化合物，它們具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中國專利20081000815也公開報道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋體形式開發(fā)的，并沒有對其光學(xué)純異構(gòu)體進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供通式(I)所示的光學(xué)純喹唑啉類化合物及其用途。本發(fā)明目的還在于提供一種含有有效劑量通式(I)所示的光學(xué)純喹唑啉類化合物的藥物組合物，以及它們在治療癌癥、惡性腫瘤和牛皮癬等疾病中的應(yīng)用；本發(fā)明公開了通式⑴化合物
權(quán)利要求
1.通式⑴所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar選自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于R2、R3彼此獨立地選自氫、C"烷基、 c2_5烯基、C1^4烷氧基、CV4烷氧基CV4烷基、c3_8環(huán)烷基或c3_8環(huán)烷基-C1-4焼基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基， R5選自氫、鹵素原子、C1^4烷基或Cy烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于R4選自鹵代-芐基或鹵代-芐氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其特征在于帶*號碳原子以S構(gòu)型存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其特征在于帶*號碳原子以富含S構(gòu)型形式存在，且S構(gòu)型含量> 90%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括以下化合物的對甲苯磺酸鹽(S)-N44-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)_2_(甲磺酰基)乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)_2_(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N, N- 二甲基氨基)_2_(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N- 二丙基氨基)_2_(甲磺酰基) 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6- (5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)_2_ (甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)_2_(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N- (1- (3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6- (5-(1-(丙基氨基)_2_ (甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S)-N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N- (1- (3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6- (5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)_2_ (甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(S) -N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和(S) -N-(1-(3-氟芐基)-IH-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式(IX)所示
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式(IX)所示
11.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1-10任意一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.如權(quán)利要求1-10任意一項所述的化合物或如權(quán)利要求11所述的藥用組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于所述疾病是惡性腫瘤或者牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)純喹唑啉類化合物，特別是通式(I)的化合物，以及含有治療有效量的該化合物的藥用組合物，及其在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102344444SQ201110193978
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者吳雪松, 唐家鄧, 岑均達(dá) 申請人:岑均達(dá), 江蘇豪森醫(yī)藥集團有限公司