專利名稱：拉帕替尼及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供一種用于合成藥物有效成分拉帕替尼及其鹽的方法。
背景技術(shù)：
拉帕替尼是一種用于治療晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的藥物有效成分，目前葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)以商品名泰克泊 (Tykerb )在市場(chǎng)上銷售。根據(jù)制造商的說(shuō)明，Tykerb 含有式(1-2)的作為二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物的拉
帕替尼
權(quán)利要求
1.用于制備式(I)的拉帕替尼或其鹽的方法
2.用于制備式(V)的2-(甲磺?；?-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺或其鹽的方法
3.根據(jù)權(quán)利要求I至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述步驟(a)在甲苯中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述步驟(a)包括使式(III)的產(chǎn)物從こ酸こ酯中重結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(b)在無(wú)水和無(wú)氧條件下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(b)在三(ニ亞芐基丙酮)合鈀存在下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(c)在三こ酰氧基硼氫化鈉存在下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(d)在醇類溶劑中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(e)在磷酰氯存在下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(e)的產(chǎn)物為式(VII，X= Cl)的N- {[5- (4-氯-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲磺?；?こ胺
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(f)在異丙醇中進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(h)通過(guò)NaBr或NaI以及BF3-Et2O或三甲基氯硅烷的方式進(jìn)行。
13.選自下組中的化合物，以及它們的鹽，所述化合物包括 (a)式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉， (b)式(IV)的5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛， (c)式(V)的2-(甲磺?；?-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺， (d)式(VI)的6-[5-({[2-(甲磺?；?こ基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇， (e)式(VII)的N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃_2_基]甲基}-2_(甲磺酰基)こ胺
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物用于制備式(I)的拉帕替尼及其鹽的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物有效成分拉帕替尼及其鹽以及合成它們的新方法。尤其是，本發(fā)明的合成方法利用其中的羥基官能團(tuán)被四氫吡喃基團(tuán)保護(hù)的中間體進(jìn)行，使得該中間體在常用有機(jī)溶劑中具有較大的溶解性。制備式(I)的拉帕替尼或其鹽的方法包括以下步驟a)使式(II)的6-碘喹唑啉-4-醇與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，生成式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉；(b)使式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉與2-甲?；秽?5-硼酸反應(yīng)，生成式(IV)的5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛；(c)使式(IV)的中間體與2-(甲磺?；?乙胺反應(yīng)，生成式(V)的2-(甲磺?；?-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺等步驟。
文檔編號(hào)A61P35/04GK102702178SQ201210082780
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者弗朗切斯科·方塔納 申請(qǐng)人:意大利合成制造有限公司