專利名稱：脫氫水飛薊賓在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及7位和20位 異戊烯基取代的脫氫水飛薊賓雙醚衍生物的制備及其用于制備抗腫 瘤藥物的用途，該化合物具有體外顯著抑制人肺癌細(xì)胞A549的活性， 其抑制活性超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照用藥順鉑；同時(shí)該水飛薊賓雙醚對(duì)人口腔表 皮癌KB細(xì)胞也表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該脫氫水 飛薊賓雙醚或其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備防治腫瘤性疾病特別是 口腔表皮癌及肺癌藥物的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生 組織報(bào)告，全世界50億人口中，每年新發(fā)病例約900萬(wàn)例，因腫瘤 而死亡者達(dá)700萬(wàn)人，且每年還有增加的趨勢(shì)。藥物治療在惡性腫瘤 的三大療法中占有重要地位。近年來(lái)，隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué) 的不斷發(fā)展，以及對(duì)腫瘤本質(zhì)的闡明，大規(guī)模、快速篩選組合化學(xué)、 基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。在相當(dāng)一段 時(shí)期，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體，針對(duì)機(jī)制的多 環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物成為目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。
水飛薊是少數(shù)幾個(gè)在臨床上廣泛應(yīng)用的天然藥物之一。Silymarin (水飛薊素)和Silybin (水飛薊賓)都是菊科植物水飛薊&7>^m (L.)Gaertn中提取得到的物質(zhì)。水飛薊素已收入我國(guó)藥典。 水飛薊素為水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊丁等黃酮木質(zhì)素類化合物組 成的混合物，其中水飛薊賓含量最高。三十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥 具有確切的療效和低毒性(參閱Flora K.等人，^m. / GaWrae"&ro/, 1998， 93， 139-143; Sailer R.等人，Z>，， 2001, 61(14)， 2035-2063)。 雖然有報(bào)道水飛薊素和水飛薊賓在治療癌癥方面的應(yīng)用[Ramasamy 等，C""cw丄etera， 2008， 352]，但其抗腫瘤作用的主要機(jī)理在于各種活性氧能氧化鳥(niǎo)嘌呤形成8-羥基鳥(niǎo)嘌呤，造成DNA損傷，進(jìn)而 引起腫瘤，而水飛薊賓作為一個(gè)有效的抗自由基物質(zhì)顯示出其預(yù)防和 治療腫瘤的作用。
水飛薊賓類化合物具有確切的療效，故而以此天然藥物為先導(dǎo)化 合物(Lead compound)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，尋找水飛薊賓類新的衍生物， 使其能夠具有更高或者更新的抗腫瘤藥理活性，以期獲取自主知識(shí)產(chǎn) 權(quán)的抗腫瘤新藥，實(shí)屬必要。然而，雖然說(shuō)至今為止水飛薊素和水飛 薊賓類文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)超過(guò)1500篇，但是以水飛薊賓為母體化合物構(gòu) 建出的衍生物及相關(guān)活性報(bào)道并不多見(jiàn)。我們前期報(bào)道了在水飛薊賓 的B環(huán)和E換上進(jìn)行了一系列衍生物的合成，發(fā)現(xiàn)在B環(huán)上引入甲 氧基，可顯著提高其清除超氧陰離子自由基的活性[楊雷香，趙昱等， "Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue", /owrwa/ q/"五"2y膨/"/z/6Wow awd MWc/wa/ C7zew/s/77， 2006: 21(4), 399-404.]。捷克同行在水飛薊素和水飛薊賓研究領(lǐng)域做出了不 少研究成果，他們于2006年發(fā)表的文章中敘述了在水飛薊賓的幾個(gè) 羥基上引入甲氧基可不同程度提高水飛薊賓的抗腫瘤活性，但引入甲 氧基并不嫩提高化合物的細(xì)胞毒活性[D2ub汰，P.等， C7ze附.，2006, 14，3793]。法國(guó)研究者也報(bào)道了在水飛薊賓A環(huán)上的C-6 及C-8位引入異戊烯基(prenyl)或香葉基(gemnyl)后，可以改變 水飛薊賓的抗腫瘤活性[Maitrejean等，C/zew. 2000, 10, 157-160]。但是，所有文獻(xiàn)均未曾報(bào)道直接在7、 20位羥基氧原子上 引入異戊烯基等含不飽和碳鍵基團(tuán)后對(duì)水飛薊賓和/或脫氫水飛薊賓 的抗腫瘤活性影響。
常見(jiàn)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥分為如下幾類(1)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 劑如喜樹(shù)堿類化合物及其半合成衍生物伊立替康和拓?fù)涮婵担桓呦矘?shù) 堿類化合物(homocamptothecin， HCPT)，氟替康(diflom otecan) 等。(2)胸苷酸合成酶抑制劑如雷替曲塞、AG337,多靶點(diǎn)抗葉酸 劑(MTA)培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等。(3)鉑類
抗腫瘤藥物如順鉑和第三代鉑類抗腫瘤藥物如奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和賽 特鉬(satrapiatin， JM-216)。均說(shuō)明細(xì)胞毒類藥物仍然具有較為廣
泛的市場(chǎng)和確定的療效。鑒于至今尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道增強(qiáng)了引入上述親脂性基團(tuán)后的脫氫水飛薊賓雙醚類是否能提高其抗腫瘤活性，本發(fā) 明采用體外細(xì)胞毒藥效學(xué)模型對(duì)我們?cè)O(shè)計(jì)合成出的化合物進(jìn)行了抗 腫瘤活性檢驗(yàn)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)。
藥理試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，我們制備得到的7位和20位異戊烯基取代 的脫氫水飛薊賓雙醚對(duì)于上述體外培養(yǎng)的兩種人腫瘤細(xì)胞株(口腔上 皮癌細(xì)胞KB和人肺癌細(xì)胞A549)具有顯著的生長(zhǎng)抑制活性，且其 活性明顯強(qiáng)于水飛薊賓和脫氫水飛薊賓，說(shuō)明該7位和20位取代的 脫氫水飛薊賓異戊烯基雙醚或其可藥用鹽具有可期待作為防治相關(guān) 腫瘤性疾病藥物之用途，由此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的7位和20位異戊 烯基取代的脫氫水飛薊賓雙醚化合物2-{2，3-二氫-3-[4-(2-甲基-2-烯 丁基氧基)-3-甲氧基苯基]-2-羥甲基-l，4-苯并二氧六環(huán)-6+7-(2-甲基 -2-烯丁基氧基)-3，5,-二羥基-4//-1-苯并吡喃-4-酮，也即7,20~雙(2— 甲基-2-丁烯基)-脫氫水飛薊賓醚或其可藥用鹽用于制備抗腫瘤藥物 的用途
其中，10， ll位同時(shí)為R構(gòu)型或同時(shí)為S構(gòu)型。
本發(fā)明還提供了一種用于防治腫瘤性疾病的藥物或藥物組合物， 其含有治療有效量的作為活性成分的式(I)所示結(jié)構(gòu)的7,20"雙(2-甲基-2-丁烯基)-脫氫水飛薊賓醚或其可藥用鹽和可藥用輔料。
此外，本發(fā)明也提供了一種制備式(I)化合物的方法，其特征 是水飛薊賓在堿催化下與過(guò)量的異戊烯基鹵素反應(yīng)制備而得；反應(yīng) 溫度為20°C至200°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至48小時(shí)；其中堿是無(wú) 機(jī)堿或有機(jī)堿，異戊烯基鹵素是指異戊烯基溴；過(guò)量是指參與反應(yīng)的 異戊烯基溴的摩爾數(shù)是參與同一反應(yīng)的水飛薊賓之摩爾數(shù)的三倍及三倍以上；水飛薊賓是指非對(duì)映體的水飛薊賓A或水飛薊賓B或它 們的混合物。
本發(fā)明所述7,20-雙(2-甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓醚具有 重要的生物活性，體外試驗(yàn)表明其對(duì)于體外培養(yǎng)人口腔上皮癌細(xì)胞 (KB)、人肺癌細(xì)胞(A549)之體外增值均具有強(qiáng)效的生長(zhǎng)抑制活 性，可期待作為防治相關(guān)腫瘤性疾病藥物的用途。
本發(fā)明的7，20-雙(2-甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓醚或其可 藥用鹽還可以與已上市的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物如喜樹(shù)堿類化合物及 其半合成衍生物伊立替康和拓?fù)涮婵?；高喜?shù)堿類化合物(homocam ptothecin， HCPT)，氟替康(diflom otecan);胸苷酸合成酶抑制劑 如雷替曲塞、AG337，多靶點(diǎn)抗葉酸劑(MTA)培美曲塞(pemetrexed， 商品名Alimta)等；鉑類抗腫瘤藥物如順鉑和第三代鉑類抗腫瘤藥物 如奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和賽特鉑(satrapiatin， JM-216);以及其他機(jī) 制的抗腫瘤藥物如紫杉醇(Paclitaxel)類、足葉乙苷(Etoposide)、 脫氧胞昔類吉西他濱(Gemcitabine)、長(zhǎng)春新堿類如Vinorebine等聯(lián) 合使用，制備得到具有腫瘤生長(zhǎng)抑制作用的抗腫瘤組合物，可用于治 療多種腫瘤疾病。
7，20-雙(2-甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓或其可藥用鹽可以與 藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗腫瘤用途的藥物組合 物。上述藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊、貼片、皮下植埋 劑等劑型，或其他采用公知理論和技術(shù)制備的控釋、緩釋劑型以及納 米制劑。
本發(fā)明的有益之處在于提供了 7位和20位取代的脫氫水飛薊 賓異戊烯基雙醚在制備防治腫瘤疾病創(chuàng)新藥物方面的新用途。對(duì)于開(kāi) 發(fā)創(chuàng)新性抗腫瘤藥物提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，具有潛在的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效 益。本發(fā)明之式(I)化合物來(lái)源于天然藥物，經(jīng)半合成制備而得。 其來(lái)源易得、價(jià)廉；合成方法簡(jiǎn)便，成本低，污染小，利于節(jié)能減排 條件下的大規(guī)模生產(chǎn)。產(chǎn)業(yè)化前景明確。
具體實(shí)施例方式
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面首先用實(shí)施例的形式說(shuō)明化合物制備的過(guò)程，實(shí)施例給出了化合物的部分物理和化學(xué)及波譜學(xué)數(shù) 據(jù)。必須說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的 限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求 保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1:化合物7,20-雙(2—甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓醚的制 備
在干燥的反應(yīng)瓶中，0.48克水飛薊賓溶于6毫升DMF中，加入 0.552克碳酸鉀，攪拌10分鐘使溶解完全。緩慢滴加異戊烯基溴0.33 克，攪拌10分鐘，再加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。靜置冷卻，加入20毫升 蒸餾水，醋酸乙酯萃取3次(每次10毫升)，合并有機(jī)層，10毫升 蒸餾水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得棕黃色粗品，經(jīng)200 300 目硅膠(20克)柱層析，氯仿:醋酸乙酯:醋酸=7:1:0.1洗脫，得到黃 色晶體220毫克。收率35.6%。
式(I)化合物Rf (氯仿:醋酸乙酯:醋酸=7:1:0.5) 0.49;核磁共 振氫譜& NMR (400 MHz，氘代氯仿)S: 1.75 (寬單峰，6H， 2xC//3)， 1.79 (寬單峰，3H, C7/3)， 1.81 (寬單峰，3H， C//3)， 3.60 (多重峰，1H， H畫(huà)23a)， 3.75 (多重峰，1H, H-23b), 3.85 (單峰，3H， OC//3)， 4.15 (多重峰, 1H, H-IO), 4.55~4.63 (多重峰，4H， H-l' & H-l"), 5.02 (雙峰，J = 8.0 Hz， 1H， H—11)， 5.44~5.53 (多重峰，2H， H-2' & H-2")， 6.35 (雙峰，J = 1.6 Hz， m, H—6), 6.42 (寬單峰，1H， H-8)， 6.92-7.01 (多重峰，3H，芳香 環(huán)Ar—H—16， H—18 & H—22), 7.08 (雙峰，J = 8.8 Hz， 1H， H—21), 7.75 (寬 單峰，1H， H—13), 7.79 (雙峰,J = 8.0 Hz, 1H, H—15)， 12.69 (單峰，1H, 5-OH);電噴霧質(zhì)譜ESI-MS:617(M+H)+。實(shí)施例2:式(I)化合物對(duì)口腔上皮癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性 2.1實(shí)驗(yàn)材料與樣品
2丄1細(xì)胞口腔上皮癌細(xì)胞(KB)購(gòu)自中科院上海細(xì)胞所。 2丄2實(shí)驗(yàn)試劑
2.1.2.1 3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)購(gòu)自Amresco公司；
212.2RPMI 1640培養(yǎng)基、小牛血清購(gòu)自杭州四季青生物工程材料有 限公司；
2丄2.3青霉素和鏈霉素由石家莊制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)；
2丄2.4其它試劑如二甲亞砜等均為國(guó)產(chǎn)分析純，購(gòu)自杭州華東醫(yī)藥
試劑有限公司。
2丄3實(shí)驗(yàn)儀器
2.1.3.1酶標(biāo)儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
2丄3.2立式自動(dòng)電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，上海申安醫(yī)
療器材廠；
2丄3.3超純水系統(tǒng)UPWS-I-60D型，杭州永潔達(dá)凈化科技有限公司；
2.1.3.4除菌過(guò)濾器Sterifil500型，Millipore公司；
2丄3.5氣浴恒溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；
2丄3.6C02細(xì)胞培養(yǎng)箱MMM，德國(guó)公司；
2丄3.7倒置顯微鏡XD-2型，重慶光電儀器有限公司。
2.2細(xì)胞培養(yǎng)口腔上皮癌細(xì)胞(KB)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培 養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的 鏈霉素。細(xì)胞以每孔5乂103的濃度加入到96孔板中，在37r含50/^ C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
2.3細(xì)胞存活率(細(xì)胞毒性)的測(cè)定細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT 法。細(xì)胞經(jīng)過(guò)24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化合物I的二甲亞砜 溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微 克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小時(shí)后， 加入10微升MTT (5微克/毫升)的磷酸鹽緩沖液，再繼續(xù)在37'C培養(yǎng)4小時(shí)后，離心5分鐘除去未轉(zhuǎn)化的MTT，每孔中加入200微升二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)下比色，細(xì)胞存活率由樣品相對(duì)于對(duì)照品的比值計(jì)算。其中測(cè)試化合物對(duì)KB細(xì)胞半抑制濃度IC5。由劑量效應(yīng)曲線得到。
2.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果式(I)化合物對(duì)KB細(xì)胞的IC5o為6.7土1.3nM(微摩爾/升)；水飛薊賓對(duì)KB細(xì)胞的IC5。為103.5 ± 16.2 脫氫水飛薊賓對(duì)KB細(xì)胞的IC5Q為29.2 ± 5.1 而陽(yáng)性對(duì)照順鉑對(duì)KB細(xì)胞的IC5o為2.1士0.8 |oM。
2.5實(shí)驗(yàn)結(jié)論KB細(xì)胞是測(cè)試化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性的有效工具和評(píng)價(jià)指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)表明7,20-雙(2-甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓醚對(duì)KB細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其活性優(yōu)于水飛薊賓和脫氫水飛薊賓，顯示其預(yù)想不到的效果，因而有可能發(fā)展成為新的具有抗口腔上皮癌及相關(guān)腫瘤作用的藥物。
實(shí)施例3:式(I)化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性3.1實(shí)驗(yàn)材料與樣品
3丄1細(xì)胞人肺癌細(xì)胞(A549)購(gòu)自中科院上海細(xì)胞所。3丄2實(shí)驗(yàn)試劑
3.1.2.1 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)國(guó)2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)購(gòu)自Amresco公司；
312.2RPMI 1640培養(yǎng)基、小牛血清購(gòu)自杭州四季青生物工程材料有限公司；
3丄2.3青霉素和鏈霉素由石家莊制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)；
3丄2.4其它試劑如二甲亞砜等均為國(guó)產(chǎn)分析純，購(gòu)自杭州華東醫(yī)藥
試劑有限公司。
3丄3實(shí)驗(yàn)儀器
3.1.3.1酶標(biāo)儀Synergy-HT型，BIO-TEK公司；
3丄3.2立式自動(dòng)電熱壓力蒸汽滅菌器LDZX-40BI型，上海申安醫(yī)療器材廠；
3.1.3.3超純水系統(tǒng)UPWS小60D型，杭州永潔達(dá)凈化科技有限公司；
3.1.3.4除菌過(guò)濾器Sterifi1500型，Millipore公司；
3丄3.5氣浴恒溫振蕩器THZ-C，江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠；
3丄3.6C02細(xì)胞培養(yǎng)箱MMM，德國(guó)公司；
3丄3.7倒置顯微鏡XD-2型，重慶光電儀器有限公司。
3.2細(xì)胞培養(yǎng)人肺癌細(xì)胞(A549)用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5乂103的濃度加入到96孔板中，在37'C含5%032潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
3.3細(xì)胞存活率(細(xì)胞毒性)的測(cè)定細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法如實(shí)施例2。其中測(cè)試化合物對(duì)A549細(xì)胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應(yīng)曲線得到。
3.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果化合物I對(duì)A549細(xì)胞的IC5o為11.6 ± 2.2 (iM (微摩爾/升)；水飛薊賓對(duì)A549細(xì)胞的IC5o大于200 脫氫水飛薊賓對(duì)A549細(xì)胞的IC5o為42.9 ± 7.3 ^M;而陽(yáng)性對(duì)照順鉑對(duì)A549細(xì)胞的ICso為40.8 ± 8.6 pM。
3.5實(shí)驗(yàn)結(jié)論A549細(xì)胞是測(cè)試化合物對(duì)肺部腫瘤細(xì)胞毒性的有效工具和評(píng)價(jià)指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)表明7，20-雙(2-甲基-2-烯丁基)-脫氫水飛薊賓醚對(duì)A549細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其活性除優(yōu)于水飛薊賓和脫氫水飛薊賓，甚至強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑，顯示其預(yù)想不到的效果，因而有可能發(fā)展成為新的具有抗肺癌作用的藥物。
權(quán)利要求
1.具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的7位和20位異戊烯基取代的脫氫水飛薊賓雙醚化合物或其可藥用鹽用于制備抗腫瘤藥物的用途； id="icf0001" file="A2009100998090002C1.tif" wi="88" he="36" top= "43" left = "47" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式(I)其中，10，11位同時(shí)為R構(gòu)型或同時(shí)為S構(gòu)型；式(I)化合物的名稱為7，20-雙(2-甲基-2-丁烯基)-脫氫水飛薊賓醚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物的抗腫瘤藥物用途，其特征 在于所述的腫瘤是指口腔表皮癌或肺癌。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物在制備肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑 中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物在制備口腔上皮癌細(xì)胞生長(zhǎng) 抑制劑中的應(yīng)用。
5. —種用于防治腫瘤性疾病的藥物或藥物組合物，其含有治療有效 量的作為活性成分的式(I)所示結(jié)構(gòu)的7，20-雙(2-甲基-2-丁烯基) -脫氫水飛薊賓醚或其可藥用鹽和可藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及脫氫水飛薊賓在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用，具體而言，本發(fā)明涉及7位和20位異戊烯基取代的脫氫水飛薊賓雙醚衍生物的抗腫瘤藥物用途，該化合物具有體外顯著抑制人肺癌細(xì)胞A549的活性；其半數(shù)抑制濃度為11.6±1.6微摩爾/升，超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照用藥順鉑(半數(shù)抑制濃度為40.8±5.2微摩爾/升)三倍以上；該水飛薊賓雙醚同時(shí)還對(duì)人口腔表皮癌KB細(xì)胞顯示出強(qiáng)效抑制作用，其半數(shù)抑制濃度為6.7±1.3微摩爾/升。藥效學(xué)結(jié)果表明該脫氫水飛薊賓雙醚或其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備防治腫瘤性疾病特別是肺癌藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101590035SQ200910099809
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2009年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者馮玉冰, 巫秀美, 李校堃, 驊 白, 佳 瞿, 昱 趙, 黃可新, 龔景旭 申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院;李校堃