專利名稱：避孕植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮下或局部植入時(shí)在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)能釋放避孕劑的聚合物材料植入劑。更確切地說，本發(fā)明涉及一種如此小的植入劑，以致于它可用普通的皮下注射針進(jìn)行皮下植入。
對(duì)于開發(fā)新的要求最少的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)的長效避孕藥物有著廣泛的需求。對(duì)于世界上醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)差和計(jì)劃生育組織工作不足的地方，這是特別需要的。
在至少2年，但最好是4到5年內(nèi)，能以實(shí)際恒定量釋放避孕劑的這類植入劑是一種新的發(fā)展，它確實(shí)滿足了需求。然而，主要的問題是，為了保證4年內(nèi)的釋放量，植入劑的聚合物材料必須經(jīng)常含有大量的避孕劑，這即導(dǎo)致了只能用外科手術(shù)植入極大的植入劑，或必須被同時(shí)植入幾個(gè)較小的植入劑。
目前，對(duì)于多個(gè)(較小)植入劑的皮下植入的需要并未引起注意。
從理論上講，只要是生物相容的，任何聚合物材料都適于開發(fā)植入劑，具有孕酮作用的任何材料也一樣。在這方面可參見，例如美國專利No.3，279，996(Longetal.)，在此專利中所描述的植入劑含有一種被聚硅氧烷膜包封的活性物質(zhì)，還可參見荷蘭專利167，850(Zaffaroni)，該專利描述的一種植入劑是將活性物質(zhì)含在一個(gè)聚合物中，含活性物質(zhì)的這種高聚物被一種完全控制釋放速度的聚合物膜所包封。然而，如果限定植入劑的大小，如果要求植入劑有一定剛度以便容易植入，而且，如果希望達(dá)到至少2年，最好是長達(dá)4到5年的避孕物質(zhì)釋放期，那么所有可行的理論解決辦法看來都是失敗的。
本發(fā)明的植入劑可看作是一種已知的釋放體系，它本身是由調(diào)節(jié)釋放速度膜包封的活性物質(zhì)的芯核所組成。然而，所用聚合物的選擇，避孕物質(zhì)的選擇和植入劑的大小都要相互匹配，以便得到一種完全滿足上述規(guī)定要求的獨(dú)特的釋放體系。
本發(fā)明的植入劑是圓柱體或基本上是圓柱體，最大截面約2mm，最好是1.5和2.0mm，其長度可變。然而，為了實(shí)用，植入劑的長度不得超過5cm。長度最好是1到4cm。本發(fā)明植入劑的這些尺寸是如此小，以致于可用普通皮下注射針進(jìn)行皮下植入。
本發(fā)明植入劑的特征是a)乙烯和醋酸乙烯酯共聚物(下稱EVA)的芯核材料的分子量要使其熔融指數(shù)高于10克/10分鐘，且醋酸乙烯酯的含量以重量計(jì)為20%或更高;這種芯核材料是作為活性避孕物質(zhì)的3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene的基體材料，避孕藥的量要足以長期持續(xù)恒量釋放，每天至少釋放15-30μg活性物質(zhì)，和b)包封芯核材料的膜，厚度為50-25μm，也是由EVA材料構(gòu)成，但具有熔融指數(shù)低于10克/10分鐘的分子量，且乙烯酯的重量含量低于20%，此植入劑是圓柱體或基本是圓柱體，最大外徑約為2mm，長度約小于5cm。
在本發(fā)明范圍內(nèi)可采用的避孕活性物質(zhì)是一類活性很強(qiáng)的孕激素，特別是3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene。這些避孕物質(zhì)已證明有孕酮作用，每天劑量約15-30μg。
這種芯核材料能含大約75%重量的活性物質(zhì)，而對(duì)EVA芯核材料的效用無重大影響。然而，最好含有約50-60%的重量。
本發(fā)明使用的芯核材料是具有高于10克/10分鐘，并且最好是25到30克/10分鐘熔融指數(shù)的EVA聚合物。芯核材料中醋酸乙烯酯含量按重量計(jì)高于20%，最好是高于25%。
用作芯核材料的最宜的EVA聚合物是，例如，由ICI銷售的標(biāo)號(hào)為28-150，28-399和28-400的Evalane
，由Atochem銷售的28，420，特別是28，25和33，25，以及由杜邦銷售的標(biāo)號(hào)為310，250，230，220，和210的Elvax
。
膜聚合物也是一種EVA聚合物，但它的分子量比芯核材料的分子量高。這種膜材料的熔融指數(shù)低于10克/10分鐘，最好小于或等于8克/10分鐘;醋酸乙烯酯的含量按重量計(jì)低于20%。
用作膜的適宜的EVA聚合物是，例如，標(biāo)號(hào)為501/502(熔融指數(shù)2，醋酸乙烯含量為7.5%)，554/555(4，12.5%)，540(10，18%)特別是571(8，15%)的Evatane
，標(biāo)號(hào)為450，460，470，550，560，650，660，670，750，760和770的Elvax
和由Atochem銷售的1080VN5，特別是1040VN4的Evatane
。
(通過膜)釋放避孕物質(zhì)的性能，很大程度是由EVA膜中醋酸乙烯酯的含量決定的。
本發(fā)明植入劑是借助于所謂同軸擠壓的方法獲得的。在這種方法中，借助于同軸擠壓頭，使這兩種EVA聚合物以予先調(diào)整的層厚度被同軸擠出。
這種同軸擠壓方法意味著，酯類聚合物均以熔融態(tài)通過同軸擠壓頭。在此同時(shí)，熔融的芯核材料中含有活性物質(zhì)。
由于這種同軸擠壓方法在兩種聚合物界面上產(chǎn)生了一個(gè)接觸層。該接觸層可能全部或部分地決定了同軸擠出物的優(yōu)良的藥物釋放性質(zhì)，但不管怎樣，由于活性物質(zhì)在芯核聚合物中消失，它防止了兩種聚合物層在一段時(shí)期后彼此松開。兩種聚合物層松開會(huì)從根本上干擾釋放方式。
同軸擠壓方法本身是已知工藝，因此將不進(jìn)一步描述它。
具有最大外徑約2mm，最好是約1.5-2.0mm粗的同軸細(xì)絲是用同軸擠壓方法得到的。然后用常規(guī)技術(shù)把細(xì)絲切斷，最長約5cm。
如果需要的話，植入劑的園型末端可用惰性聚合物如聚乙烯、聚丙烯或制膜用的EVA聚合物，或還可用如(醫(yī)用級(jí))聚硅氧烷粘合劑再保護(hù)起來，不過，這顯然是不必要的。例如，此保護(hù)層可以通過將其表面浸入特定聚合物的熔融體或溶液中而獲得。如果必要，該末端也可微燒或捏壓密封。
除上述組合外，本發(fā)明的植入劑的另一實(shí)例是上述植入劑整個(gè)外表面用聚硅氧烷薄層包住。所選擇的聚硅氧烷應(yīng)使釋放方式不受到任何明顯的影響。這并不是打算用此形成第二個(gè)釋放速度調(diào)節(jié)層。因之該層是極其纖薄的，甚至約為20-50μm的數(shù)量級(jí)，不過稍微厚些也是允許的。
此保護(hù)層可通過將植入劑浸沒在聚硅氧烷的細(xì)管中而獲得。
本發(fā)明的植入劑在上述每種情況下均應(yīng)含有足夠量的活性物質(zhì)。當(dāng)在人體中使用時(shí)，植入劑可含有實(shí)際上恒定釋放的期限最少一年的活性物質(zhì)。這大致意味著，芯核材料必須含有5-15mg的3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene。植入劑每增加一年的釋放期，必須追加活性物質(zhì)的數(shù)量約5-15mg。因之，對(duì)于5年的釋放期而言，需要25-75mg的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的植入劑最好用作皮下植入劑，但也可用于局部植入，例如用于子宮或子宮頸部。
實(shí)例1在一可加熱的混磨機(jī)中，于80℃將1∶1(重量比)的活性物質(zhì)3-酮-去氧孕烯和EVA芯核材料(熔融指數(shù)400g/10min，醋酸乙烯酯含量按重量計(jì)為28%)-Evatane
28-400相混合。將含有3-酮-去氧孕烯的聚合物片按尺寸壓延，然后用擠壓機(jī)及所謂切斷機(jī)加工成粒料。
將予定作為芯核的含3-酮-去氧孕烯的粒料和予定作為膜的EVA粒料Evatane
-571(熔融指數(shù)8g/10min，醋酸乙烯酯含量依重量計(jì)15%)分別放入同軸擠壓機(jī)的兩個(gè)加料斗中，于約100℃下擠出同軸細(xì)絲。當(dāng)正確選擇和調(diào)整噴絲頭的形狀、芯核及外皮材料加入噴絲頭的進(jìn)料速度，以及絲的卷繞速度時(shí)，即可以得到外徑為1.9mm及表皮厚度為150μm的同軸細(xì)絲。在水浴中冷卻被擠出的同軸細(xì)絲，然后以0.25N的拉伸速度卷繞在滾筒上，細(xì)絲的擠出速度為2.3米/秒。典型的制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(jī)(模筒)10060-173擠壓機(jī)(模芯)805-46噴絲頭100
然后將擠出的細(xì)絲切成所需的長度。若需要的話再將切斷的細(xì)絲包于聚硅氧烷中，其方法是使聚硅氧烷管材(尺寸內(nèi)/外徑為1.57/2.41mm)先在環(huán)己烷中溶脹，然后將所需長度的同軸細(xì)絲填入，最后于真空中干燥。將所得到的植入劑的兩端用聚硅氧烷粘合劑(醫(yī)用級(jí))封閉。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.5mm，無聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為1.9mm。
于37℃下，在250ml去離子水中檢驗(yàn)這種植入劑離體對(duì)3-酮-去氧孕烯的釋放。將其放入300ml的錐形瓶中并以150次/分振搖，振幅2.5cm。
結(jié)果
表1從有及沒有聚硅氧烷外層的3cm的植入劑中離體釋放出的3-酮-去氧孕烯。
釋放量(微克/日.厘米)天數(shù)無聚硅氧烷外層有聚硅氧烷外層110.06.7210.79.7311.310.0410.39.7710.39.3910.09.71010.09.71410.39.7實(shí)際上聚硅氧烷外層對(duì)釋放廢水并無影響。
表2用這種方法制備的有聚硅氧烷外層的植入劑(3cm)離體釋放出的3-酮-去氧孕烯。該植入劑用熱處理的方法消毒(20分鐘，120℃)天數(shù)釋放量(微克/日.厘米)2 57.0＊514.71010.32011.33010.34010.05010.0909.01009.32008.73008.33768.34007.74717.75008.05507.76008.06507.07006.37506.08006.3
＊因熱處理消毒，3-酮-去氧孕烯的釋放量增大。
表3離體釋放皮下植入用此方法制備的植入劑(見表2的植入劑)后，3-酮-去氧孕烯在血漿中的平均濃度(3只狗)天數(shù)血漿中的濃度(pmol/ml.)12.11＊20.8130.6270.66140.46210.53280.49350.56420.56510.56560.54630.59700.60770.59840.59910.63＊因熱處理消毒，3-酮-去氧孕烯的釋放量增大。
實(shí)例2在一個(gè)10mm的擠壓機(jī)中于100℃將活性物質(zhì)3-酮-去氧孕烯和Evatane
28-400以重量比1∶1摻混。
用切粒機(jī)將所得擠出物切成粒料，然后真空下于135℃加熱一小時(shí)。
按照和實(shí)例1中所述的相同的方法，使用上述含3-酮-去氧孕烯粒料作芯核材料及不含3-酮-去氧孕烯的Evatane
571粒料作膜材料，擠出同軸細(xì)絲。同軸絲的膜厚度為135μm，植入劑的外徑為1.65mm。聚硅氧烷管材的尺寸為1.47(內(nèi)徑)×1.95mm(外徑)。4cm長的植入劑的兩端用醫(yī)用級(jí)聚硅氧烷粘合劑密封。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.05mm。
該同軸絲的典型的制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(jī)(模筒)80-10050-160擠壓機(jī)(模芯)70-8560-70噴絲頭100
表4這種4cm長的植入劑離體釋放出的3-酮-去氧孕烯，該植入劑用X射線消毒(25KGY)天數(shù)釋放量(微克/日.厘米)110.0＊27.837.847.5108.0207.8307.3407.3507.31006.01506.52006.02505.53005.83505.34005.04504.65004.35504.0＊用r-射線消毒代替熱消毒時(shí)，3-酮-去氧孕烯的增值小。
實(shí)例3類似于實(shí)例2制出同軸細(xì)絲，但此時(shí)膜厚度是90μm，植入劑的外徑也是約為1.65mm。為包上聚硅氧烷外層仍是使用聚硅氧烷管材(1.47×1.95mm)。并且兩端仍用醫(yī)用級(jí)聚硅氧烷粘合劑密封。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.05mm。
同軸細(xì)絲的典型制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(jī)(模筒)75-100160-150擠壓機(jī)(模芯)60-100150-110噴絲頭125植入劑的長度是3cm。
表5在玻璃器皿中從這種未消毒的植入劑中釋放出的3-酮-去氧孕烯天數(shù)釋放量(微克/日.厘米)113.769.799.71010.72010.7309.3409.0508.7609.7709.3809.0909.31008.31109.0實(shí)例4
實(shí)例4按照實(shí)例2所述的方法制備同軸細(xì)絲。
細(xì)絲組成為Evatane 28.25作芯核材料及Evatane 1040VN4作膜材料。
其它數(shù)據(jù)為膜厚度75μm;
芯核材料含按重量計(jì)60%的3-酮-去氧孕烯;
植入劑外徑1.7mm;
植入劑長度3.0cm;
包括聚硅氧烷外層的外徑2.05mm。
植入劑兩端用聚硅氧烷粘合劑密封。
表6未消毒的植入劑的體外釋放量天數(shù)釋放量(微克/日.厘米)124.7522.01013.72012.83012.34011.05011.36011.37011.08011.09010.710010.311010.31208.313010.01408.71508.31609.3
實(shí)例5使用和例4所述的同樣的方法和材料。
詳細(xì)規(guī)格芯核材料Evatane
28.25;
膜材料Evatane
1040 VN4膜厚度60μm芯核含60%(按重量計(jì))3-酮-去氧孕烯;
外徑2.0mm;
長度4.0cm;
無聚硅氧烷外層;
植入劑兩端不封閉。
表7體外的釋放量天數(shù)釋放量(微克/日.厘米)143.9527.81024.92021.33021.14018.95019.16017.47015.48016.19018.510016.811016.512016.權(quán)利要求
1.具有避孕作用的用于皮下或局部植入的植入劑，其特征為a)乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(以下稱EVA)的芯核材料的分子量為熔融指數(shù)高于10克/10分鐘及按重量計(jì)醋酸乙烯酯含量為20%或更多；該芯核材料的作用是作為活性避孕物3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene的基體，其數(shù)量為足以維持長時(shí)期的每天至少恒定地釋放約15-30μg的活性物質(zhì)，和b)包封芯核材料的厚度為50-250μm的膜，該膜材料也是EVA，但其分子量為熔融指數(shù)低于10克/10分鐘，按重量計(jì)醋酸乙烯酯含量少于20%；這種植入劑最大外徑為約2mm及長度小于5cm的的圓柱體或基本上是圓柱體。
2.權(quán)利要求1的植入劑，其特征為它是采用兩種EVA聚合物用同軸擠壓的方法得到。
3.權(quán)利要求1及2的植入劑，其特征為用作芯核材料的EVA聚合物的熔融指數(shù)為25-30克/10分鐘，及以重量計(jì)醋酸乙烯酯含量高于25%。
4.權(quán)利要求1及2的植入劑，其特征為用作膜材料的EVA聚合物的熔融指數(shù)小于或等于8克/10分鐘，醋酸乙烯酯含量按重量計(jì)小于20%。
5.權(quán)利要求1及2的植入劑，其特征為3-酮-去氧孕烯作為避孕藥。
全文摘要
本發(fā)明為一種由a)含避孕藥的EVA聚合物的芯核材料和b)包封芯核材料的EVA聚合物的膜組成的用于皮下或局部植入的避孕植入劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1031323SQ8810489
公開日1989年3月1日 申請(qǐng)日期1988年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月8日
發(fā)明者享德里克·德·尼思 申請(qǐng)人:阿克佐公司