專利名稱：：環(huán)狀六肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗腫瘤作用的環(huán)狀六肽化合物或其鹽。
背景技術(shù)：
：近年來，癌癥已成為人類死亡的首要原因，并有繼續(xù)發(fā)展下去的趨勢。因此，大量地開展了有關(guān)抗癌藥物開發(fā)方面的研究，越來越多的研究人員試驗從植物中提取具有抗腫瘤作用的成分。本發(fā)明所涉及的含有N-甲基酪氨酸和丙氨酸的環(huán)狀六肽化合物，其類似物已知有從藥用植物茜草中提取的RA-VII(TPC-B)(特開昭58-21655號公報)、RA-V(Chem.Pharm.Bull.，32,284～290,1984)等，尤其是RA-VII受到了人們的重視。然而，RA-VII的藥效并不是那么完全。本發(fā)明的目的是提供比RA-VII的藥效更優(yōu)良的環(huán)狀六肽化合物。發(fā)明的公開本發(fā)明的化合物是通式(I)表示的環(huán)狀六肽式中，R代表其中，R1和R2分別代表烷基、苯基或芐基；另或者R代表其中，n代表4～6的整數(shù)。本發(fā)明中的烷基為直鏈或支鏈的碳原子1～4個的烷基，如甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。本發(fā)明的化合物可通過下述的方法制備。即通式(I)中的R為氫原子的化合物(以下稱為RA-V)的羥基與R’-X表示的含有氮原子的鹵化物其中(R′代表非氫原子的R，X代表鹵素原子)反應(yīng)來制備。反應(yīng)溶劑用N，N-二甲基甲酰胺，有良好的結(jié)果，也可以用二甲亞砜、1，4-二噁烷、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇等。本反應(yīng)優(yōu)選在減存在條件下進行，如加入碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鉀或氫化鈉。反應(yīng)溫度決定于溶劑的沸點，一般在5～80℃下進行。實施發(fā)明的最佳形式列舉以下實施例具體說明本發(fā)明。實施例制備的化合物的結(jié)構(gòu)及名稱如表1所示。表1實施例1(TI-351)RA-V372mg(0.49mmol)、2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽106mg(0.74mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，再加入碳酸鉀271mg(2.0mmol)，室溫下攪拌60小時。在反應(yīng)液中再加入28％氨水1ml，室溫下攪拌12小時。反應(yīng)液中加入20ml氯仿稀釋，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。得到的殘渣通過氧化鋁柱進行層析分離，氯仿-甲醇(20∶1)流分用甲醇重結(jié)晶，得到198mg的TI-351。m.p.220～222℃[α]26D-205.0°(c，0.21，CHCL3)實施例2(TI-356)RA-V379mg(0.50mmol)、2-氯乙基二異丙胺鹽酸鹽150mg(0.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，再加入276mg(2.0mmol)的碳酸鉀，室溫下攪拌60小時。在反應(yīng)液中再加入28％氨水1ml，室溫下攪拌12小時。反應(yīng)液中加入20ml氯仿稀釋，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到的殘渣通過氧化鋁柱進行層析分離，氯仿-甲醇(50∶1)流分再通過硅膠柱層析進行精制，自氯仿-甲醇(20∶1)流分得到321mgTI-356。非結(jié)晶性粉末m.p.223～226℃(分解)[α]27D-182.9°(c，0.19，CHCL3)實施例3根據(jù)實施例1和實施例2的方法，使用相應(yīng)的原料，合成TI-355、TI-357、TI-358、TI-359、TI-360、TI-361(表2)。表2</tables>實施例489.2mg(0.10mmol)的TI-356溶于2ml乙醇中，冰冷卻下，邊攪拌邊加入2N鹽酸0.1ml，濃縮反應(yīng)液，得到TI-356鹽酸鹽92.4mg。非結(jié)晶性粉末m.p.218～221℃(分解)[α]23D-209.5°(c，0.49，H2O)工業(yè)實用性本發(fā)明可提供優(yōu)良的抗腫瘤劑。為此，采用常用的制劑技術(shù)可將本發(fā)明的化合物制成注射劑，用于靜脈給藥。給藥量為每天0.1～10mg/m2，可根據(jù)患者年齡、體重、癥狀的不同而適當(dāng)增減。以下舉出試驗例說明本發(fā)明化合物的優(yōu)良作用。試驗例[對Colon26(小鼠結(jié)腸癌)的抗腫瘤效果]依據(jù)CancerRes.，50，2290～2295(1990)的方法進行試驗。切開BALB/c系雌性小鼠繼代移植11天后的Colon26腫瘤塊，從切開判斷為患癌小鼠的身上摘出腫瘤塊，除去結(jié)締組織后，用剪子剪碎。然后，1g腫瘤中加入5ml的Hank′s平衡鹽溶液，用Luer-Lok注射器勻漿化，硅酮紗布濾過后，再通過血細胞計數(shù)板來計數(shù)，調(diào)制成1.0×106Ce11s/ml。將此細胞懸浮液，按0.2ml/只的劑量，皮下移植到CDF1系雄性小鼠(6周齡，日本CharlesRiver公司)的右腋下部，作為試驗用小鼠，每8只為一組。把TI-356溶解于表面活性劑(HCO60∶聚乙二醇＝2∶1的混合液)中，緩慢添加生理鹽水，調(diào)制成0.5％的各種濃度試樣液，以細胞移植日作第0日，第3日至第5日之間，靜脈注射上述試液。對照藥用RA-VII。用游標卡尺測量給藥結(jié)束次日(第8日)腫瘤的長徑和短徑，通過下式計算腫瘤體積、腫瘤體積比及T/C(％)值，以此來判斷化合物阻斷腫瘤增殖的效果。若T/C值在42％以下，則判斷為有效，結(jié)果如表3所示。T/C(%)=Tn/T1Cn/C1&times;100]]>Cn給藥開始后第n日的對照組的腫瘤體積Tn給藥開始后第n日的給藥組的腫瘤體積表3</tables>權(quán)利要求1.式(I)表示的環(huán)狀六肽化合物或其鹽式中，R代表其中R1，R2分別表示烷基、苯基或芐基；另或者R表示其中n表示4～6。2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的式(I)的化合物，是R為下式表示的環(huán)狀六肽化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供了藥效優(yōu)良的環(huán)狀六肽化合物,其結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示,式中,R表示右二式,R文檔編號A61K38/00GK1196060SQ96196959公開日1998年10月14日申請日期1996年9月10日優(yōu)先權(quán)日1995年9月14日發(fā)明者絲川秀治,一柳幸生,山岸武宏申請人:大正制藥株式會社,絲川秀治