專利名稱：具有改進(jìn)藥理學(xué)性質(zhì)的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改進(jìn)藥理學(xué)性質(zhì)的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽的藥物制劑，并且特別涉及進(jìn)一步含有磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的非腸胃道使用的雌莫司汀磷酸鹽的制劑。
雌莫司汀磷酸鹽(默克索引，XII版，No.3749，1996)是一種雌二醇-17β-磷酸衍生物，其在該領(lǐng)域中廣泛作為抗腫瘤劑，目前用于前列腺的晚期腺癌。該藥物常常經(jīng)口服給藥，優(yōu)選劑量為10-15mg/kg/天。然而，在一些特殊情況下也采用靜脈內(nèi)給藥。譬如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，在口服給藥之前，雌莫司汀磷酸鹽的初次靜脈內(nèi)給藥采用與口服該藥物平行的劑量，也就是每天靜脈內(nèi)施用300-600mg，并且在連續(xù)數(shù)天內(nèi)反復(fù)給藥(參見，British Journal of Urology，1977，49，73-79；J.Urol.108303-306，1972；Eur.Clin.Pharmacol.26(1)，113-119，1984；Eur.Urol.1990，17，216-218)。
已知在非腸胃道給藥，特別是靜脈內(nèi)給藥時(shí)，雌莫司汀磷酸鹽以及其他抗腫瘤治療中所常用的細(xì)胞毒性化合物會(huì)引起或有可能引起注射位點(diǎn)血管損傷。譬如，在用300mg/天雌莫司汀磷酸鹽靜脈內(nèi)緩慢注射或快速濃注治療的患者中進(jìn)行的研究顯示，在外周靜脈內(nèi)注射位點(diǎn)處出現(xiàn)血栓靜脈炎和局部刺激。這些缺陷被認(rèn)為是雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內(nèi)給藥的主要局限性，因此，在許多患者中需要建立中心線(central line)的給藥，或在某些情況中甚至?xí)袛嘀委煛?br> 為了減小與細(xì)胞毒性劑的靜脈內(nèi)給藥有關(guān)的不良作用，現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)告了數(shù)種方法。其中，已知在制備細(xì)胞毒素的非腸胃道給藥制劑中應(yīng)用的環(huán)糊精(如羥丙基環(huán)糊精)可以引起潰瘍性損害。參見，例如Supergen Inc.的美國專利號(hào)5,804,568。環(huán)糊精衍生物如磺烷基醚環(huán)糊精在該領(lǐng)域中被視作是增溶劑用于不溶性或不易溶藥物(參見，University of Kansas的US5,134,127)?，F(xiàn)有技術(shù)中還公開了含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸鹽的靜脈內(nèi)給藥的制劑，據(jù)報(bào)導(dǎo)其特點(diǎn)在于當(dāng)注射活性物質(zhì)時(shí)具有較少的局部副作用(參見，例如H.Schutz等，Krankenhauspharmazie，II年度，發(fā)行期號(hào)3，1988)。
在這方面，我們發(fā)現(xiàn)了含有雌莫司汀磷酸鹽以及磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的非腸胃道使用的制劑，其意外地獲得了最佳保護(hù)作用，避免了與雌莫司汀相關(guān)的副作用。
因此，本發(fā)明的目的在于含有與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的非腸胃道使用的制劑。
一旦靜脈內(nèi)施用給患者，本發(fā)明的制劑在注射位點(diǎn)不會(huì)誘發(fā)潰瘍性損害，也不會(huì)引起血栓靜脈炎。出人意料的是，本發(fā)明的雌莫司汀磷酸鹽制劑得到了意料不到的藥學(xué)性質(zhì)，就注射位點(diǎn)的毒性而言，大大優(yōu)于僅含有單一保護(hù)性賦形劑磺烷基醚環(huán)糊精或者人白蛋白的制劑。
在本發(fā)明中，除非另外說明，對(duì)于術(shù)語“含有雌莫司汀磷酸鹽作為活性成分的制劑”，我們是指任何含有雌莫司汀磷酸鹽的酸形式或其適合非腸胃道給藥的藥學(xué)可接受鹽的制劑，例如與堿性氨基酸或與N-甲基葡糖胺(也稱作葡甲胺)形成的鹽。
優(yōu)選雌莫司汀磷酸鹽是其葡甲胺鹽的形式。
對(duì)于術(shù)語“磺烷基醚環(huán)糊精”，我們是指任何上述類型的環(huán)糊精，其中烷基是直鏈或支鏈的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
優(yōu)選本發(fā)明的制劑含有與磺丁基醚β-環(huán)糊精混合的雌莫司汀磷酸鹽。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環(huán)糊精之間的重量比分別從約1∶0.5至約1∶5。然而，相對(duì)于活性物質(zhì)來說，更高量的磺烷基醚環(huán)糊精仍然有效，因此也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式，上述制劑適于靜脈內(nèi)使用。所以，本發(fā)明的這些制劑或者作為緩慢注射劑給藥，如在約30分鐘至約3小時(shí)內(nèi)，或者作為快速濃注注射劑給藥，也就是IV(靜脈內(nèi))推注。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，(i)雌莫司汀磷酸鹽是凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液，或(ii)雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環(huán)糊精為凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液。
本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽和含有人白蛋白的非腸胃道用的生理溶液。
本發(fā)明的制劑還提供了適合雌莫司汀磷酸鹽靜脈內(nèi)給藥的良好方法，即使需要活性物質(zhì)以高劑量給藥時(shí)也適合。
所以，本發(fā)明的另一目的是一種非腸胃道使用的制劑，其含有與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，該活性物質(zhì)的單次輸注劑量超過1300mg。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式，其進(jìn)一步提供一種非腸胃道使用的制劑，該制劑含有與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，該活性物質(zhì)的單次輸注劑量超過950mg/m2。
本發(fā)明的制劑允許活性物質(zhì)的給藥作為單一活性劑給藥，或與已知的抗癌治療如放療或化療結(jié)合，與細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒性劑、抗生素類藥物、烷基化劑、抗代謝藥、激素類藥物(如芳香酶抑制劑)、免疫學(xué)試劑、干擾素類藥物、環(huán)加氧酶抑制劑(如COX-2抑制劑)、金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管發(fā)生藥、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、其它c(diǎn)dk抑制劑、微管蛋白結(jié)合劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等聯(lián)用。
譬如，上述制劑可以與一種或多種化療劑且任選地在其脂質(zhì)體制劑中合并給藥。化療劑的實(shí)例是例如紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、蒽環(huán)素糖甙類，如阿霉素、伊達(dá)比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑等，其任選地在其脂質(zhì)體制劑內(nèi)。
此外，上述制劑還可以與蛋白激酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述的蛋白激酶例如是Sugen在國際專利申請(qǐng)WO96/40116和WO99/61422(它們在此引入作為參考)中公開吲哚啉酮衍生物。
在這方面，本發(fā)明的制劑可以優(yōu)選與3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮聯(lián)合給藥，這兩種化合物分別被公認(rèn)為Sugen Su 6668和SU 5416。
當(dāng)聯(lián)合制劑不適用時(shí)，本發(fā)明的制劑可以與已知抗癌劑順序給藥。
所以，本發(fā)明的另一目的是一種產(chǎn)品，其含有與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，以及一種或多種化療劑的制劑，其作為聯(lián)合制劑在抗癌療法中用于同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。毒理學(xué)為了研究雌莫司汀磷酸鹽在反復(fù)靜脈內(nèi)給予大鼠后的局部刺激作用，比較本發(fā)明的雌莫司汀磷酸鹽的制劑，將活性物質(zhì)溶于不同的載體中，如注射用水溶液，并且該注射用水溶液中還含有磺丁基醚β-環(huán)糊精和人白蛋白。此外，用只與磺丁基醚β-環(huán)糊精混合或只與人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的制劑作為對(duì)照。
特別是，制備和測試下列注射用水溶液(表I)，其中活性物質(zhì)雌莫司汀磷酸鹽(此后稱作EMP)以及賦形劑磺丁基醚β-環(huán)糊精和人白蛋白(此后分別稱作SBECD和HA)表示為重量比a)陰性對(duì)照 注射用水b)陽性對(duì)照 EMPc)參照 EMP∶SBECD＝1∶1d)參照 EMP∶HA＝1∶0.21e)試驗(yàn)溶液 EMP∶SBECD∶HA＝1∶1∶0.21使用雄性Sprague-Dawley大鼠，因?yàn)樗鼈兪强梢越邮茏鳛槿梭w毒性變化的預(yù)示動(dòng)物。研究開始時(shí)大鼠為6周齡。
將葡甲胺鹽形式的雌莫司汀磷酸鹽在3天內(nèi)反復(fù)靜脈內(nèi)注射施用于多組大鼠。隨后處死大鼠半數(shù)大鼠在第4天處死，而半數(shù)在第5天處死。雌莫司汀磷酸鹽在所有不同測試溶液中的劑量水平均為150mg/kg/天。
每天記錄臨床觀測結(jié)果。在治療期間血栓靜脈炎副作用會(huì)導(dǎo)致尾部呈暗藍(lán)色/黑色。
利用以尾部顏色及其范圍為基礎(chǔ)的評(píng)分體系來評(píng)估不同的測試溶液。該評(píng)分體系用雌莫司汀磷酸鹽的水溶液(b)作為陽性對(duì)照(即顯著毒性)。注射用水(a)施用給對(duì)照組，作為陰性對(duì)照(即無毒性征兆)。對(duì)用本發(fā)明的組合物處理的大鼠的尾部進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。
在水溶液(b)中，雌莫司汀磷酸鹽在所用劑量下經(jīng)首次給藥后可以在注射位點(diǎn)引起局部刺激作用，并且在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)引起顯著的中毒征兆。
同樣地，在含有SBECD或HA作為單一賦形劑的對(duì)照(c)和(d)溶液情況中也可以在注射位點(diǎn)處觀察到中毒征兆。
相反地，在本發(fā)明的含有磺烷基醚β-環(huán)糊精和人白蛋白的制劑(e)情況下觀察不到毒性。
此外，與對(duì)照組的尾部比較，用制劑(e)處理的大鼠的尾部的組織學(xué)評(píng)估沒有顯示出存在任何損傷。
此外，根據(jù)本發(fā)明，通過將本發(fā)明的制劑(e)與制劑(c)和(d)比較，可以清楚地證實(shí)SBECD和HA賦形劑聯(lián)合表現(xiàn)出協(xié)同的保護(hù)作用，所述的制劑(c)和(d)中分別只存在一種相對(duì)于活性物質(zhì)來說相同量的上述賦形劑。
因此可以得出結(jié)論，當(dāng)與雌莫司汀磷酸鹽本身的水溶液比較時(shí)，根據(jù)本發(fā)明雌莫司汀磷酸鹽在含磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的水溶液中具有明顯降低的局部刺激作用。
更加令人驚奇的是，在與只含有磺烷基醚環(huán)糊精或只含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸鹽的類似溶液比較時(shí)，本發(fā)明的制劑也產(chǎn)生較小的局部刺激作用。
本發(fā)明雌莫司汀磷酸鹽制劑的一種特別優(yōu)選的給藥方案是每周單劑量輸注1次，最大劑量為4000mg或3500mg/m2。
另一種優(yōu)選給藥方案是每2至4周單劑量藥物輸注1次。
考慮到與其他任選并行療法的方案，一種方案可以比另一方案優(yōu)先考慮。這些方案可以以連續(xù)或重復(fù)的方式反復(fù)進(jìn)行。
本發(fā)明的制劑適用于抗腫瘤治療中，特別是在前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和腦癌。
本發(fā)明的制劑是按照適合制備非腸胃道使用的藥物劑型的常規(guī)技術(shù)來制造。通常，將適量的干粉或凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽溶解在非腸胃道用的藥學(xué)可接受溶液中，并且隨后與適量的磺烷基醚環(huán)糊精混合，如磺丁基醚β-環(huán)糊精。
將上述溶液與適量的人白蛋白混合，人白蛋白可以是干粉，或者是市售溶液，例如任選適當(dāng)稀釋的25％、20％或5％人白蛋白。
譬如，將適量的適當(dāng)鹽形式的雌莫司汀磷酸鹽(如雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺鹽)溶解在適量的無菌水或葡萄糖水溶液中，如5％靜脈內(nèi)給藥的葡萄糖水；隨后與適量的粉狀磺丁基醚β-環(huán)糊精混合。此后，向混合物中加入適量的人白蛋白，例如其干粉，并且按照常規(guī)技術(shù)攪拌該混合物，滅菌并且冷凍干燥。
從上文所述，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，本發(fā)明的各個(gè)組分如磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白各自獨(dú)立地是粉末或成為適當(dāng)?shù)娜芤海鼈兛梢砸匀我忭樞蚺c已經(jīng)溶于適當(dāng)溶液中或是干粉形式的活性物質(zhì)混合。
同樣地，通過將活性物質(zhì)與上述已經(jīng)適當(dāng)混合的組分相混合可以制備本發(fā)明的制劑。制得最終的凍干制劑并且儲(chǔ)存在注射瓶中；適量滅菌水或生理溶液的加入可以確保注射用最終制劑的制成。
上述方法也適合制備含有高劑量雌莫司汀磷酸鹽并維持組分間期望的重量比例的制劑。
注射制劑的單位強(qiáng)度取決于溶液中活性物質(zhì)本身的濃度，并且顯然也取決于制備最終制劑所用的瓶子的填裝容積。
此外，本發(fā)明的制劑可以任選地含有適合非腸胃道給藥的藥學(xué)可接受賦形劑，例如增量劑，如乳糖或甘露糖醇，pH緩沖劑，抗氧化劑，防腐劑，張度(tonicity)調(diào)節(jié)劑等。
下列實(shí)施例在此更好地舉例說明本發(fā)明，但不起任何限定作用。
實(shí)施例1
與磺丁基醚β-環(huán)糊精混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺鹽的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環(huán)糊精＝1∶1重量比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中，并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質(zhì)的水分散體中，數(shù)分鐘后，得到澄清溶液。將312.5mg的磺丁基醚β-環(huán)糊精，使該溶液保持在攪拌下直至完全溶解。
所得的溶液用水調(diào)至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，且磺丁基醚β-環(huán)糊精的終濃度為31.25mg/ml(重量比為1∶1-摩爾比1∶0.25)。
上述制成的溶液通過過濾適當(dāng)滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實(shí)施例2也可以通過把含有300mg活性物質(zhì)/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實(shí)施例1中所述的制劑。用10ml的31.25mg/ml磺丁基醚β-環(huán)糊精溶液重構(gòu)該制劑，由此使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，并且環(huán)糊精的終濃度為31.25mg/ml(重量比為1∶1-摩爾比1∶0.25)。
實(shí)施例3與人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶白蛋白＝1∶0.21重量比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質(zhì)的水分散體中，數(shù)分鐘后，得到澄清溶液。加入0.250ml的濃度25％的市售人白蛋白溶液，同時(shí)保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水調(diào)至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml(重量比分別為1∶0.21)。
上述制成的溶液通過過濾適當(dāng)滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實(shí)施例4也可以通過把含有300mg活性物質(zhì)/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實(shí)施例3中所述的制劑。用10ml的6.25mg/ml人白蛋白溶液重構(gòu)該制劑，由此使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，并且人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml(重量比1∶0.21)。
白蛋白溶液可通過溶解在水中適當(dāng)量的干粉人白蛋白或適當(dāng)?shù)叵♂屖惺廴税椎鞍兹芤褐频谩?br> 實(shí)施例5與磺丁基醚β-環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽的制劑(雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環(huán)糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比)將300mg的雌莫司汀磷酸鹽稱重到燒杯中并通過磁攪拌的方式分散在5ml的水中。隨后在攪拌下將120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入該活性物質(zhì)的水分散體中，數(shù)分鐘后，得到澄清溶液。將312.5mg的磺丁基醚β-環(huán)糊精，使該溶液保持在攪拌下直至完全溶解。加入0.250ml的濃度25％的市售人白蛋白溶液，同時(shí)保持該溶液處于攪拌下。
所得的溶液用水調(diào)至終體積為10ml，使雌莫司汀磷酸鹽的終濃度為30mg/ml，磺丁基醚β-環(huán)糊精的終濃度為31.25mg/ml且人白蛋白的終濃度為6.25mg/ml。該溶液組分之間的重量比如下所述雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環(huán)糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比。
上述制成的溶液通過過濾適當(dāng)滅菌，測試其在大鼠中的局部靜脈耐受性。
實(shí)施例6也可以通過把含有300mg活性物質(zhì)/瓶的市售Estracyt凍干制劑溶解制得實(shí)施例4中所述的制劑。用10ml溶液重構(gòu)該制劑，該溶液含有31.25mg/ml的磺丁基醚β-環(huán)糊精和6.25mg/ml人白蛋白溶液，由此使活性物質(zhì)的終濃度為30mg/ml。該溶液組分之間的重量比如下所述雌莫司汀磷酸鹽∶磺丁基醚β-環(huán)糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩爾比。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其含有非腸胃道可接受的載體或稀釋劑、雌莫司汀磷酸鹽、磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白。
2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽與磺烷基醚環(huán)糊精的重量比是約1∶0.5至約1∶5。
3.按照權(quán)利要求1或2的制劑，其是單劑量輸注劑型，其中含有至少1300mg的雌莫司汀磷酸鹽。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其是單劑量輸注劑型，其中含有至少950mg/m2的雌莫司汀磷酸鹽。
5.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中所述的磺烷基醚環(huán)糊精是直鏈或支鏈的C1-C6磺烷基醚環(huán)糊精。
6.按照前述權(quán)利要求5的制劑，其中所述的磺丁基醚環(huán)糊精是磺烷基醚β-環(huán)糊精。
7.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，用于靜脈內(nèi)使用。
8.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽是適合靜脈內(nèi)使用的藥學(xué)可接受鹽的形式。
9.按照權(quán)利要求8的制劑，其中所述的雌莫司汀磷酸鹽是N-甲基葡糖胺鹽的形式。
10.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，用于治療癌癥。
11.按照權(quán)利要求10的制劑，其中所述的癌癥是前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌或腦癌。
12.按照權(quán)利要求1的制劑，其中雌莫司汀磷酸鹽與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合。
13.按照權(quán)利要求1的制劑，其中(i)雌莫司汀磷酸鹽是凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的生理溶液，或(ii)雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環(huán)糊精為凍干形式，并且非腸胃道可接受載體或稀釋劑是含有人白蛋白的生理溶液。
14.一種產(chǎn)品，其含有(i)一種藥物制劑，其含有非腸胃道可接受載體或稀釋劑和與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽，和(ii)一種或多種化療劑，其作為聯(lián)合制劑可以在抗癌療法中同時(shí)、分開或順序使用。
15.按照權(quán)利要求14的產(chǎn)品，其中所述的磺烷基醚環(huán)糊精是磺丁基醚β-環(huán)糊精。
16.按照權(quán)利要求14或15所述的產(chǎn)品，其中所述的化療劑選自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿及其衍生物、阿霉素、伊達(dá)比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、長春堿、卡鉑、順鉑、Sugen SU 6668和Sugen SU 5416。
17.按照權(quán)利要求14的產(chǎn)品，用于靜脈內(nèi)使用。
18.按照權(quán)利要求14的產(chǎn)品，用于治療前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌或腦癌。
19.權(quán)利要求7定義的制劑，其用于抑制或減輕與雌莫司汀磷酸鹽及其藥學(xué)可接受鹽的靜脈內(nèi)給藥有關(guān)的副作用。
20.按照權(quán)利要求19的制劑，其中所述的副作用包括在注射位點(diǎn)處潰瘍性損害和血栓靜脈炎。
21.一種產(chǎn)品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽以及含磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白的非腸胃道用生理溶液。
22.一種產(chǎn)品，其含有凍干形式的雌莫司汀磷酸鹽和磺烷基醚環(huán)糊精以及含人白蛋白的非腸胃道用生理溶液。
23.與磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸鹽在制備非腸胃道給藥的藥劑中的應(yīng)用。
24.按照權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述的藥劑用于靜脈內(nèi)給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑,其含有非腸胃道可接受載體或稀釋劑、雌莫司汀磷酸鹽、磺烷基醚環(huán)糊精和人白蛋白。該制劑可以根據(jù)聯(lián)合的化療方案與一種或多種化療劑聯(lián)合給藥。該制劑還確保雌莫司汀磷酸鹽的給藥不會(huì)在注射位點(diǎn)產(chǎn)生副作用。
文檔編號(hào)A61P1/18GK1374858SQ00812952
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月16日
發(fā)明者L·穆蓋蒂, P·哥倫布, A·馬爾蒂尼, G·布茲 申請(qǐng)人:法瑪西雅意大利公司