專利名稱：聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物及其藥物結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的、對(duì)水解穩(wěn)定的，通過(guò)醚鍵連接的聚乙二醇和長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物，它們的制備辦法，以及這類衍生物與藥物分子的結(jié)合產(chǎn)物，及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
天然藥物活性成分中的蛋白質(zhì)、多肽、萜類、甾體、生物堿、黃酮、蒽醌、苯丙素酚類等在生理活性上都表現(xiàn)出各種有效的性能，在醫(yī)藥中得到了廣泛的應(yīng)用。它們的甙類、核苷類、多肽類衍生物也有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用。作為天然活性成分，它們具有生物降解快，基本無(wú)殘留，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。但同時(shí)也有相應(yīng)的問(wèn)題存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引發(fā)機(jī)體免疫等不利之處。
為解決此問(wèn)題，已廣泛地使用聚乙二醇衍生物，使其與蛋白質(zhì)、肽或其他治療藥物的結(jié)合，以延長(zhǎng)藥物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多商業(yè)藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，在許多批準(zhǔn)藥品中廣泛被使用，如PEG-intron_，一種α-干擾素與聚乙二醇的鍵合物就表現(xiàn)出了更長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和更好的治療效果。紫杉醇與聚乙二醇的鍵合物也相應(yīng)的降低了毒性和延長(zhǎng)了生物活性。它們?cè)谌梭w內(nèi)的代謝過(guò)程已相當(dāng)清楚，是一種安全的，無(wú)副作用的藥物改性劑。
聚乙二醇可以用于和很多藥物連接。在與藥物結(jié)合時(shí)，常用到一種被稱為聚乙二醇化(PEGylation)的工藝，即聚乙二醇兩端的一個(gè)或二個(gè)端基被化學(xué)活化后具有一適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，此官能團(tuán)對(duì)要結(jié)合的藥物中的至少一個(gè)官能團(tuán)具有活性，能與之形成化學(xué)鍵。形成的鍵合物可在體內(nèi)適當(dāng)?shù)那闆r下釋放出活性成分。
馬來(lái)酰亞胺作為聚乙二醇(PEG)衍生物的常用基團(tuán)已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在對(duì)蛋白質(zhì)或者多肽的改性修飾上。其通常是對(duì)藥物中一個(gè)巰基(-SH)連接形成鍵合物。目前為止，在聚乙二醇和馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)之間的連接基團(tuán)相對(duì)來(lái)講比較短，一般不會(huì)超過(guò)三個(gè)碳原子。而且馬來(lái)酰亞胺基在水相中相當(dāng)不穩(wěn)定，尤其是在堿性溶液中。如果提供了一個(gè)較長(zhǎng)的非親水性基團(tuán)做為它們之間的連接，將會(huì)大大提高馬來(lái)酰亞胺基的穩(wěn)定性，有助于保持其在水相中和蛋白質(zhì)多肽等的反應(yīng)活性，而不至于過(guò)早的水解掉。
采用醚鍵連接的此類聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物將會(huì)具有更高的水解穩(wěn)定性，它在聚乙二醇(PEG)骨架和馬來(lái)酰亞胺基之間提供了一個(gè)穩(wěn)定的連接方式，有利于保證馬來(lái)酰亞胺基在以后的藥物連接過(guò)程中保持足夠的活性。這種聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物和藥物連接形成的鍵合物，將在水溶液中形成一種微球結(jié)構(gòu)。藥物分子及疏水性的長(zhǎng)鏈脂肪骨架會(huì)被聚乙二醇(PEG)包裹在其中而得到保護(hù)。能夠有效的降低酶降解作用，提高在生物體內(nèi)的半衰期和改變體內(nèi)分布。如果它連接的對(duì)象本身也是一個(gè)疏水性的藥物前體，將會(huì)獲得更好的效果。本發(fā)明所提供的一系列聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪類馬來(lái)酰亞胺衍生物將具有較長(zhǎng)的疏水性基團(tuán)，因此能夠提供更好的半衰期保護(hù)和提高治療效果。針對(duì)不同藥物的特性可以選用不同長(zhǎng)度的疏水性基團(tuán)，可以有效的提高相應(yīng)藥物的穩(wěn)定性和生物降解特性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種如下通式的聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物
或 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；A為C1-12的烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷基，或者為酯基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物為如下式的化合物 其中PEG是聚乙二醇聚合物，包括支鏈、直鏈、星形和樹(shù)形；l是4-18的整數(shù)，其中，當(dāng)l＝5的時(shí)候?yàn)槲旎R來(lái)酰亞胺。
本發(fā)明也包括下式的聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺的多官能團(tuán)取代衍生物 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；F為一個(gè)活性官能團(tuán)，它和酸性基團(tuán)共同組成了一個(gè)活性的官能團(tuán)，包括酯基(比如NHS酯，即N-羥基琥珀酰胺酯，或者HOBT酯，即1-羥基苯并三唑酯)、酰氯、酰阱、馬來(lái)酰亞胺、吡啶并二硫化物。能夠和藥物分子中的氨基、羥基，巰基等反應(yīng)。
本發(fā)明還提供制備如上所述的通式(Ia)的聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物的方法，該方法采用PEG和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基基團(tuán)以及將氨基通過(guò)N-羥基馬來(lái)酰亞胺或者N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺轉(zhuǎn)化為馬來(lái)酰亞胺基。
本發(fā)明還提供如下式的聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺和藥物的結(jié)合物 或
其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)；Drug為藥物分子。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺和藥物連接的結(jié)合物為 其中PEG是聚乙二醇聚合物，包括支鏈、直鏈、星形和樹(shù)形；l是4-18的整數(shù)；Drug為藥物分子。
本發(fā)明還提供包含上述聚乙二醇(PEG)-藥物結(jié)合物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還提供所述結(jié)合物在制備藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的結(jié)合物可改善藥物吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量及避免某些毒副作用。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的聚乙二醇(PEG)長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物中所用的聚乙二醇是一種親水性聚合物，這種親水性聚合物還可以包括聚乙二醇與聚丙二醇、聚乙烯醇、或者聚丙烯嗎啉的共聚物，其中特別優(yōu)選是聚乙二醇。此等親水性聚合物通過(guò)對(duì)游離端羥基的修飾，將長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)結(jié)合到該聚合物的母體上，使該聚合物能夠提供與藥物分子的連接點(diǎn)，由此與蛋白質(zhì)、多肽或者其他天然藥物活性成分中的游離巰基(-SH)、氨基等連接在一起。
在本發(fā)明的聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物中，馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)通過(guò)一個(gè)較長(zhǎng)的脂肪鏈將PEG和馬來(lái)酰亞胺基連接起來(lái)，該脂肪鏈和PEG的連接采用的是醚鍵形式。與普通的改性劑不同之處在于，采用的是醚鍵將脂肪鏈和PEG連接起來(lái)，這種結(jié)構(gòu)的水解穩(wěn)定性明顯高于普通的酯鍵和酰胺鍵。因此，這種結(jié)構(gòu)對(duì)提高藥物結(jié)合物在體液中的水解穩(wěn)定性將會(huì)具有顯著的改善。由于諸如馬來(lái)酰亞胺本身在水相中的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致了在很多實(shí)施例中對(duì)蛋白質(zhì)和多肽以及其他一些活性分子的反應(yīng)活性大大降低。采用長(zhǎng)鏈的非親水性脂肪鏈，將更有利于保證馬來(lái)酰亞胺在水相的反應(yīng)活性和提高藥物結(jié)合物的產(chǎn)率。在和一些非親水性的藥物分子，如蛋白質(zhì)、多肽和一些天然藥物活性成分發(fā)生反應(yīng)后，可以使該結(jié)合物在水溶液中將形成以若干分子聚集組成分子團(tuán)的微球結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)保留了親水性聚合物良好的親水性、柔性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性等優(yōu)良特性，同時(shí)提供了對(duì)藥物分子的緩釋控釋，可以極大的延長(zhǎng)藥物，尤其是天然藥物分子，在體內(nèi)的停留周期。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是除了保留有親水性聚合物如聚乙二醇或其衍生物通常的溶解性、非免疫原性和無(wú)毒等特征外，醚鍵結(jié)構(gòu)將有助于保持藥物分子的穩(wěn)定性，減低在到達(dá)靶器官的非正常損耗。同時(shí)長(zhǎng)鏈的脂肪鏈對(duì)于保證馬來(lái)酰亞胺基的活性和反應(yīng)特性也提供了特有的幫助。它們和藥物分子形成的微球結(jié)構(gòu)也有助于改善在體內(nèi)的分布，保證了藥物分子的有效血藥濃度和分步釋放。
現(xiàn)在以聚乙二醇衍生物為例，說(shuō)明本發(fā)明中親水性聚合物與馬來(lái)酰亞胺基的連接。
聚乙二醇衍生物的結(jié)構(gòu)中包括了聚合物支鏈部分和端基功能團(tuán)部分，分別描述如下。
聚乙二醇(PEG)，其結(jié)構(gòu)通式如I所示 其中R為H或C1-12烷基，n為任何整數(shù)，表征其聚合度。
當(dāng)R為低級(jí)烷基時(shí)，R可以是含有1-6個(gè)碳原子的任何低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。當(dāng)R為環(huán)烷基時(shí)，R優(yōu)選為含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇類似物或聚乙二醇共聚物也可用于此發(fā)明應(yīng)用，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉等。
對(duì)聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成結(jié)合物的聚乙二醇的分子量為300～60000道爾頓，這相當(dāng)于n為大約6～1300。更優(yōu)選的是，n為28、112和450，這分別相應(yīng)于分子量為1325、5000和20000。由于通常由其平均分子量而非自重復(fù)單元限定的起始聚乙二醇化合物的潛在不均一性，優(yōu)選用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整數(shù)n表示PEG聚合物中的自重復(fù)單元。各種分子量的起始PEG化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域中的已知方法制備或者可以從商業(yè)來(lái)源得到。
本發(fā)明聚乙二醇長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺制備部分是采用聚乙二醇和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基。再通過(guò)N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺或者N-羥基馬來(lái)酰亞胺將馬來(lái)酰亞胺基連接上去。在實(shí)際應(yīng)用中，需要對(duì)聚乙二醇的端基部分予以活化，以保證其能夠和溴代氰化物發(fā)生反應(yīng)而將二者結(jié)合。
常用的方法是用氫化物將PEG端基的羥基活化為醇鈉或醇鉀，以提高其和溴代物的反應(yīng)性質(zhì)。一個(gè)典型的反應(yīng)如下
親水性聚合物上如果有游離羥基，則該游離羥基可用C1-12烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷氧基封端，優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)己氧基以及芐氧基。
另外，在該親水性聚合物上還可連接靶向分子，如抗體等，以便定向轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的結(jié)合物。
在目前使用許多藥物、尤其是天然藥物成分中都含有游離巰基(-SH)、氨基、羧基、羥基等官能團(tuán)。本發(fā)明的結(jié)合物中可使用合適的藥物分子構(gòu)成其中的藥物部分，其包括氨基酸、蛋白質(zhì)、酶、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿等。其中的蛋白質(zhì)包括促白細(xì)胞生成素(GCSF)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)、白介素(IL)、干擾素、水蛭素、抗體等。
本發(fā)明的藥物結(jié)合物可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分(一種或多種)的本發(fā)明的結(jié)合物，此外，還可包含其它藥劑、載體、輔劑等。
通常，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將包含約1至約99重量％的本發(fā)明結(jié)合物、以及99至1重量％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5至75重量％的本發(fā)明結(jié)合物，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是注射給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的結(jié)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可配制成注射用劑，例如使用約0.5至約50％的活性成分分散于可采用液體形式給藥的藥用輔劑中，實(shí)例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液劑或混懸劑。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
該類劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的或者顯而易見(jiàn)的，例如可參見(jiàn)Remington的“制藥學(xué)”(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。無(wú)論如何，按照本發(fā)明的技術(shù)，所使用的組合物將含有治療有效量的本發(fā)明結(jié)合物，以用于治療相應(yīng)的疾病。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)例描述本發(fā)明的結(jié)合物及其制備方法，這些實(shí)施例不用來(lái)限制本發(fā)明。本發(fā)明的范圍由后附的權(quán)利要求來(lái)限定。
實(shí)施例1甲氧基聚乙二醇己胺的制備
10克甲氧基聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升溶劑，溶液冷卻到35℃加入30毫升無(wú)水四氫呋喃，加入0.1克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加1克6-溴己腈，35℃過(guò)夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過(guò)濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9.5克(95％)。
9克甲氧基聚乙二醇-己腈(mPEG-O-CH2CH2O-CH2CH2CH2CH2CH2CN，分子量為10000，由上步制得)溶解在50毫升無(wú)水四氫呋喃中，添加300毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過(guò)濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過(guò)滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過(guò)夜，粗產(chǎn)物可以通過(guò)離子交換色譜提純。產(chǎn)率7.2克(80％)。
實(shí)施例2甲氧基聚乙二醇己基馬來(lái)酰亞胺的制備7克甲氧基聚乙二醇己胺(分子量為10000，由實(shí)施例1制備)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時(shí)，添加350毫克N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺的乙腈溶液5毫升，室溫下攪拌2小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過(guò)濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率5克(70％)。
實(shí)施例3甲氧基聚乙二醇戊基馬來(lái)酰亞胺的制備10克甲氧基聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升，溶液冷卻到35℃加入30毫升無(wú)水四氫呋喃，加入0.1克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加2克5-溴戊腈，35℃過(guò)夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過(guò)濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率9克(90％)。
8.5克甲氧基聚乙二醇-戊腈(分子量為10000，mPEG-O-CH2CH20-CH2CH2CH2CH2CN，由上步制得)溶解在50毫升無(wú)水四氫呋喃中，添加300毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過(guò)濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過(guò)滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過(guò)夜，粗產(chǎn)物可以通過(guò)離子交換色譜提純。產(chǎn)率6.8克(80％)。
6克甲氧基聚乙二醇戊胺(分子量為10000，由上步制得)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時(shí)，添加350毫克N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺的乙腈溶液5毫升，室溫下攪拌2小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過(guò)濾收集沉淀真空干燥，產(chǎn)率5克(83％)。
實(shí)施例4聚乙二醇二己胺的制備
10克聚乙二醇(分子量為10000)溶解在100毫升甲苯中，加熱蒸出70毫升溶劑，溶液冷卻到35℃加入30毫升無(wú)水四氫呋喃，加入0.3克氫化鈉，攪拌30分鐘。在溶液中添加2克6-溴己腈，35℃過(guò)夜攪拌。減壓濃縮溶液，加入100毫升異丙醇。過(guò)濾收集沉淀，真空干燥，產(chǎn)率9.5克(95％)。
9克聚乙二醇-二己腈(分子量為10000，由上步制得)溶解在50毫升無(wú)水四氫呋喃中，添加600毫克LiAlH4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的固體，溶液用冰鹽浴(-10℃)冷卻，過(guò)濾收集沉淀，乙醚洗滌。未反應(yīng)的LiAlH4通過(guò)滴加乙酸乙酯(100毫升)分解除去。真空干燥過(guò)夜，粗產(chǎn)物可以通過(guò)離子交換色譜提純。產(chǎn)率7.2克(80％)。
實(shí)施例5聚乙二醇二己基馬來(lái)酰亞胺的制備7克聚乙二醇二己胺(分子量為10000，由實(shí)施例4制備)溶解在60毫升0.2M的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝8.0)，冰水浴攪拌1小時(shí)，添加800毫克N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺的乙腈溶液10毫升，室溫下攪拌2小時(shí)。用濃鹽酸調(diào)pH＝3.5，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮，加入100毫升異丙醇沉淀。過(guò)濾收集沉淀，真空干燥，產(chǎn)率5克(70％)。
實(shí)施例6甲氧基聚乙二醇己基馬來(lái)酰亞胺和β-干擾素的制備20毫克甲氧基聚乙二醇己基馬來(lái)酰亞胺(分子量為10000，由實(shí)施例2制備)，溶解在5毫升(pH＝8.0)的PBS緩沖鹽溶液中，其中含有1毫克/毫升β-干擾素。在室溫震搖7小時(shí)后在4℃過(guò)夜反應(yīng)。再稀釋到β-干擾素的濃度為0.5毫克/毫升，通過(guò)瓊脂糖凝膠離子交換樹(shù)脂純化，分別收集單取代、雙取代的成分，超濾濃縮。最終產(chǎn)物用SDS-PAGE顯示其中沒(méi)有游離的α-干擾素，GPC顯示沒(méi)有游離的PEG分子。
實(shí)施例7含有甲氧基聚乙二醇己基馬來(lái)酰亞胺和藥物之結(jié)合物的藥物組合物的制備本實(shí)施例說(shuō)明代表性非胃腸道給藥的藥物組合物的制備過(guò)程，所述組合物包含本發(fā)明實(shí)施例6的藥物結(jié)合物。
成分實(shí)施例6的藥物結(jié)合物 2克0.9％鹽水溶液至100毫升將實(shí)施例6的藥物結(jié)合物溶解于0.9％鹽水溶液，得到100毫升的靜脈注射用溶液，將其通過(guò)0.2μm的膜過(guò)濾材料過(guò)濾，在無(wú)菌條件下包裝。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 或 其中PEG是聚乙二醇聚合物；l是4-18的整數(shù)A為C1-12的烷氧基、環(huán)烷氧基或芳烷基，或者為酯基、酰氯、酰阱、馬來(lái)酰亞胺或吡啶并二硫化物的活性官能團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的A選自甲氧基、乙氧基、或者芐氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的A為一個(gè)選自酯基、酰氯、酰阱、馬來(lái)酰亞胺或吡啶并二硫化物的活性官能團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述的酯基是N-羥基琥珀酰胺酯或1-羥基苯并三唑酯。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的聚乙二醇的分子量為150～60,000，并且，所述的聚乙二醇是直鏈、支鏈、星形或者樹(shù)形結(jié)構(gòu)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，l等于5或6。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述的聚乙二醇包括其他基本非抗原性聚合物，這些聚合物選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯嗎啉或它們的共聚物。
8.一種制備權(quán)利要求2所述的化合物的方法，該方法包括采用PEG和溴代氰化物反應(yīng)，然后降解氰基得到相應(yīng)的氨基基團(tuán)以及將氨基通過(guò)N-羥基馬來(lái)酰亞胺或者N-(甲氧基羰基)馬來(lái)酰亞胺轉(zhuǎn)化為馬來(lái)酰亞胺基的步驟。
9.權(quán)利要求1-7之一的化合物與藥物按如下通式的藥物結(jié)合物 或 其中Drug為藥物分子。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物結(jié)合物，其中，所述的藥物分子選自于以下類別中的一種蛋白質(zhì)、酶、多肽、核苷、糖類、有機(jī)酸、甙類、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、甾體及其甙類、生物堿。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物結(jié)合物，其中，所述的蛋白質(zhì)選自由促白細(xì)胞生成素，促紅細(xì)胞生成素、白介素、干擾素、水蛭素和抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右通式(I)或(II)的、一種新型的、對(duì)水解穩(wěn)定的，通過(guò)醚鍵連接的聚乙二醇和長(zhǎng)鏈脂肪烷類馬來(lái)酰亞胺衍生物，其中，PEG是聚乙二醇聚合物；l是4－18的整數(shù)；A為C
文檔編號(hào)A61K47/34GK1511860SQ0215876
公開(kāi)日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日
發(fā)明者嵇世山, 朱德權(quán) 申請(qǐng)人:北京鍵凱科技有限公司