專利名稱：氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說是一種氟尿嘧啶的新劑型及其制備方法。
氟尿嘧啶是抗腫瘤常用化療藥物，適用于乳腺癌，消化道腫瘤、卵巢癌、原發(fā)性支氣管肺癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌，頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、漿膜腔癌性積液。氟尿嘧啶的不良反應(yīng)主要損害骨髓，口腔粘膜和消化道上皮，嚴(yán)重時(shí)有血性腹瀉，也可導(dǎo)致脫發(fā)，小腦性運(yùn)動失調(diào)，且治療劑量與中毒劑量相近。藥物在人體內(nèi)各相半衰期為十幾分鐘至十幾個小時(shí)。
本發(fā)明的目的是提供一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，氟尿嘧啶緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，氟尿嘧啶10～98％聚合物 2～85％阻滯劑 0～20％致孔劑 0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。
非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，
b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 20～80％有機(jī)硅聚合物 15～75％阻滯劑 0～15％致孔劑 0～15％或b、氟尿嘧啶18～80％乳酸聚合物 18～80％阻滯劑 0.1～9％致孔劑 0～5％各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機(jī)硅聚合物 25～55％阻滯劑 0.5～4％致孔劑 0.1～2％或b、氟尿嘧啶 40～60％乳酸聚合物35～55％阻滯劑0.5～4.5％致孔劑0.5～2％
各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機(jī)硅聚合物 60～30％或b、氟尿嘧啶 50～80％聚乳酸20～50％各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶55～70％聚二甲基硅氧烷 25～40％三硬酯酸甘油酯 1～6％或b、氟尿嘧啶 55～65％乳酸與乙醇酸的其聚物 25～35％NaCl5～11％一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機(jī)硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對人體無毒副作用。醫(yī)用級硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無不良反應(yīng)，對殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進(jìn)入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩氟尿嘧啶的釋放速度，釋放時(shí)間能控制在2小時(shí)至2年范圍內(nèi)(藥物有效局部濃度)。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的氟尿嘧啶緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強(qiáng)度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加氟尿嘧啶的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時(shí)間的乘積。氟尿嘧啶緩釋藥物通過體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫腐內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)局部長效用藥。一個療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時(shí)，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費(fèi)用，并給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1在凈化工作合上，用特制的包衣鍋將50g氟尿嘧啶，2g三硬酯酸甘油酯，造粒，粒徑控制在φ0.1-0.5mm范圍，再分次將含10g醫(yī)用級聚二甲基硅氧烷溶液投入包衣鍋中，形成以氟尿嘧啶微球?yàn)閮?nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時(shí)，再投入含15g醫(yī)用級聚二甲基硅氧烷溶液拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，再在40℃,0.09MPa下干燥4小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約58～72％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內(nèi)植入5mg藥棒，第15天活殺，取出殘藥及靜脈血分析，釋藥量為52～64％，血藥濃度為1.3-2.7μg/ml實(shí)施例2在凈化工作臺上，用研缽先將15g乳酸與乙醇酸共聚物，分子量為32000/GPC研碎，過200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入30g氟尿嘧啶，3g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至60～120℃，維持12小時(shí)后冷卻至常溫，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量82～85％
實(shí)施例3在凈化工作臺上，用24g四氫呋喃溶劑將6g聚乳酸，分子量為22000/GPC，溶解，再加入20g氟尿嘧啶原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量62～73％實(shí)施例4在凈化工作臺上，取50g氟尿嘧啶，2g氯化鉀，1g硬脂酸和38g醫(yī)用級聚甲基乙烯基硅氧烷投入不銹鋼攪拌機(jī)中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，出模，再在40℃,5～50MPa下干燥2小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡10天，釋藥量約75～82％。
在8只SD大白鼠骶脊肌內(nèi)各植入5mg藥棒，第15天活殺，取出殘藥分析，釋藥量為72～80％。
不同實(shí)施例釋藥特性比較
不同實(shí)施例在動物體內(nèi)的程度特性比較
權(quán)利要求
1.一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，氟尿嘧啶10～98％聚合物 2～85％阻滯劑 0～20％致孔劑 0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 20～80％有機(jī)硅聚合物 15～75％阻滯劑0～15％致孔劑0～15％或b、氟尿嘧啶 18～80％乳酸聚合物18～80％阻滯劑0.1～9％致孔劑0～5％
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機(jī)硅聚合物 25～55％阻滯劑0.5～4％致孔劑0.1～2％或b、氟尿嘧啶 40～60％乳酸聚合物35～55％阻滯劑0.5～4.5％致孔劑0.5～2％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 40～70％有機(jī)硅聚合物 60～30％或b、氟尿嘧啶 50～80％聚乳酸20～50％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、氟尿嘧啶 55～70％聚二甲基硅氧烷25～40％三硬酯酸甘油酯1～6％或b、氟尿嘧啶55～65％乳酸與乙醇酸的其聚物25～35％NaCl5～11％
8.一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟尿嘧啶緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由氟尿嘧啶和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長效用藥,可基本消除氟尿嘧啶的全身性毒副作用,氟尿嘧啶用藥量只需正常化療用量的5%左右。本發(fā)明方法是將氟尿嘧啶和其它組分混合,通過特定形狀模具制備而成。
文檔編號A61K31/505GK1208611SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮, 董英海 申請人:安徽中人科技有限責(zé)任公司