專利名稱：一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及溶致液晶包裹藥物的控制釋放技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法，該方法能夠有效控制藥物的釋放和提高藥物利用率。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，通過(guò)微粒載藥實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放是釋藥技術(shù)的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。目前， 藥物的緩釋控釋制劑多通過(guò)改變載體的結(jié)構(gòu)特性來(lái)實(shí)現(xiàn)控制釋放藥物的速率，然而載藥微粒存在制備過(guò)程復(fù)雜，制備批次間重復(fù)性差，穩(wěn)定性差，有機(jī)溶劑殘留嚴(yán)重，成本較高，工業(yè)化生產(chǎn)困難等問(wèn)題。溶致液晶的制備方法簡(jiǎn)單，有多種便于操作的方法可以選擇。溶致液晶具有獨(dú)特的立方相雙連續(xù)水道結(jié)構(gòu)，使其具有優(yōu)良的傳輸給藥性能和很好的藥物相溶性， 可以擔(dān)載不同極性藥物、提高生物利用度、增加藥物體內(nèi)吸收率，成為蘊(yùn)含巨大潛力的新一代藥物載體，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛興趣。溶致液晶包裹藥物實(shí)現(xiàn)控制釋放，國(guó)內(nèi)外研究的成果非常豐富，但是對(duì)于溶致液晶載藥原位可控釋放吸引了國(guó)外從事藥物釋放研究學(xué)者目光，國(guó)內(nèi)卻還處于起步階段。溶致液晶獨(dú)特的有序結(jié)構(gòu)和奇特的動(dòng)力學(xué)性能，使其具有對(duì)外界刺激因素的高度敏感性，能對(duì)外界刺激進(jìn)行迅速的響應(yīng)。如光、聲、電、溫度、射線及化學(xué)變化等。澳大利亞的i^ong等人利用雙親分子的熱敏性特點(diǎn)，研制出了具有溫控開(kāi)關(guān)功能的GMO/植烷三醇溶致液晶溫敏控釋藥物。當(dāng)溫度高于臨界溫度，載體的親脂分子的相互作用將引起載體收縮，藥物分子被大量釋放出來(lái)，而當(dāng)溫度低于臨界溫度時(shí)，載體重新恢復(fù)到初始狀態(tài)，這種恢復(fù)具有可逆性。但是過(guò)高的溫度可能會(huì)對(duì)藥物的藥效產(chǎn)生影響，在生物體內(nèi)應(yīng)用中有一定限制。溶致液晶立方相的高度有序分子結(jié)構(gòu)在電場(chǎng)的作用下，液晶分子將會(huì)發(fā)生彈性形變，將藥物包裹在溶致液晶體系當(dāng)中，藥物擴(kuò)散速度隨液晶結(jié)構(gòu)的改變而改變，從而實(shí)現(xiàn)脈沖電場(chǎng)控制溶致液晶包裹的藥物的釋放。用脈沖電場(chǎng)控制溶致液晶載藥的緩釋是很好的嘗試。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法，采用熱處理法和乳化法制備GM0/F127溶致液晶微粒，并擔(dān)載藥物，然后利用溶致液晶因獨(dú)特的雙親分子組成的有序結(jié)構(gòu)而對(duì)外界物理因素刺激具有的高度敏感性，通過(guò)定量調(diào)控脈沖電場(chǎng)信號(hào)使溶致液晶分子發(fā)生彈性形變來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，該方法具有控制藥物緩釋的效果和特性，為提高藥物利用率和減少藥物副作用提供了技術(shù)方法支持，使得藥物的臨床應(yīng)用和疾病治療成為可能。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)解決方案如下一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法，包括下列步驟步驟一、采用熱處理法和乳化法制備GM0/F227溶致液晶微粒，按F127與GMO 的質(zhì)量比為10 80-120稱取原料，用震蕩器物理震蕩5-10分鐘混勻，震蕩器功率為 2000-2500W，震蕩頻率為80-100HZ，放入恒定溫度為50°C _60°C的水浴鍋中，采用磁力攪拌子以40-60轉(zhuǎn)/分的速度攪拌8-12小時(shí)得到粗分散的均質(zhì)，靜置孵化7-10天，用細(xì)胞破碎機(jī)間歇超聲探頭超聲3-5次，每次15-20分鐘，間歇5-10分鐘，超聲功率為800-1000W，超聲頻率為20-25KHZ，然后在離心機(jī)中以每分鐘1萬(wàn)轉(zhuǎn)速度離心5-8分鐘，靜置20-30小時(shí)即可制得納米液晶微粒，20-30°C條件下避光保存；步驟二、制備GM0/F127溶致液晶載藥體系，在恒定溫度20°C _30°C下，將步驟一中制備的納米液晶微粒以轉(zhuǎn)速20-50rmp低速旋轉(zhuǎn)，并以5_12滴/分鐘的速率，按1. 5-2. Omg/ ml的比例逐滴加入所要擔(dān)載的藥物，均勻混合3-5小時(shí)，制得GM0/F127溶致液晶載藥體系， 靜置于20-30°C避光保存；步驟三、繪制待擔(dān)載的藥物的標(biāo)準(zhǔn)溶液工作曲線，檢測(cè)GM0/F127溶致液晶擔(dān)載藥物的包裹率，首先根據(jù)需要配置不同濃度梯度的藥物標(biāo)準(zhǔn)溶液，利用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)量不同濃度的藥物的特征吸收峰和吸光度，從而繪制出待擔(dān)載藥物的標(biāo)準(zhǔn)曲線，用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)量GM0/F127溶致液晶包裹藥物后溶液中游離的藥物的吸光度，用吸光度值的變化來(lái)反映藥物的濃度。由包裹率計(jì)算公式
^ = W總-Wisxi00O7o
w 游(1-1)式中W總——載體中藥物的總的含量W游——載體外游離藥物的含量計(jì)算出GM0/F127溶致液晶載體擔(dān)載藥物的包裹率；步驟四、構(gòu)建溶致液晶在電場(chǎng)效應(yīng)下發(fā)生彈性形變的閾值的計(jì)算體系假定溶致液晶的厚度為d，把坐標(biāo)原點(diǎn)取在膜的中央，同時(shí)取ζ軸與指向矢η平行，即膜的上、下界面處于Z = 士d/2位置，在垂直于指向矢η的方向X軸方向施加電場(chǎng)Ε，則電場(chǎng)將使指向矢η 的排列發(fā)生變化，從大區(qū)域整體來(lái)看，分子之間并不互相平行，所以，液晶的立方相結(jié)構(gòu)等效于很多個(gè)彎曲垂直排列的液晶盒，液晶受外界電場(chǎng)作用下將發(fā)生形變，導(dǎo)致形變所需的能量為曲率彈性能，當(dāng)GM0/F127溶致液晶的指向矢η發(fā)生了形變，根據(jù)液晶連續(xù)彈性體理論和能量守恒定律，在電場(chǎng)作用下液晶體系的吉布斯自由能G = Gel-Ge(1-2)則有δ G = δ Gel- δ Ge(1-3)式中 Gel——GM0/F127溶致液晶的彈性形變能；Ge——GM0/F127溶致液晶的電場(chǎng)自由能。
權(quán)利要求
1. 一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法，其特征在于，包括下列步驟步驟一、采用熱處理法和乳化法制備GM0/F127溶致液晶微粒，按F127與GMO的質(zhì)量比為10 80-120稱取原料，用震蕩器物理震蕩5-10分鐘混勻，震蕩器功率為2000-2500W， 震蕩頻率為80-100HZ，放入恒定溫度為50°C -60°C的水浴鍋中，采用磁力攪拌子以40-60 轉(zhuǎn)/分的速度攪拌8-12小時(shí)得到粗分散的均質(zhì)，靜置孵化7-10天，用細(xì)胞破碎機(jī)間歇超聲探頭超聲3-5次，每次15-20分鐘，間歇5-10分鐘，超聲功率為800-1000W，超聲頻率為 20-25KHZ，然后在離心機(jī)中以每分鐘1萬(wàn)轉(zhuǎn)速度離心5-8分鐘，靜置20-30小時(shí)即可制得納米液晶微粒，20-30°C條件下避光保存；步驟二、制備GM0/F127溶致液晶載藥體系，在恒定溫度20°C-30°C下，將步驟一中制備的納米液晶微粒以轉(zhuǎn)速20-50rmp低速旋轉(zhuǎn)，并以5_12滴/分鐘的速率，按1. 5-2. Omg/ml 的比例逐滴加入所要擔(dān)載的藥物，均勻混合3-5小時(shí)，制得GM0/F127溶致液晶載藥體系，靜置于20-30°C避光保存；步驟三、繪制待擔(dān)載的藥物的標(biāo)準(zhǔn)溶液工作曲線，檢測(cè)GM0/F127溶致液晶擔(dān)載藥物的包裹率，首先根據(jù)需要配置不同濃度梯度的藥物標(biāo)準(zhǔn)溶液，利用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)量不同濃度的藥物的特征吸收峰和吸光度，從而繪制出待擔(dān)載藥物的標(biāo)準(zhǔn)曲線，用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)量GM0/F127溶致液晶包裹藥物后溶液中游離的藥物的吸光度，用吸光度值的變化來(lái)反映藥物的濃度； 由包裹率計(jì)算公式式中W總——載體中藥物的總的含量 W游一載體外游離藥物的含量計(jì)算出GM0/F127溶致液晶載體擔(dān)載藥物的包裹率；步驟四、構(gòu)建溶致液晶在電場(chǎng)效應(yīng)下發(fā)生彈性形變的閾值的計(jì)算體系假定溶致液晶的厚度為d，把坐標(biāo)原點(diǎn)取在膜的中央，同時(shí)取ζ軸與指向矢η平行，即膜的上、下界面處于 Z = 士 d/2位置，在垂直于指向矢η的方向X軸方向施加電場(chǎng)Ε，則電場(chǎng)將使指向矢η的排列發(fā)生變化，從大區(qū)域整體來(lái)看，分子之間并不互相平行，所以，液晶的立方相結(jié)構(gòu)等效于很多個(gè)彎曲垂直排列的液晶盒，液晶受外界電場(chǎng)作用下將發(fā)生形變，導(dǎo)致形變所需的能量為曲率彈性能，當(dāng)GM0/F127溶致液晶的指向矢η發(fā)生了形變，根據(jù)液晶連續(xù)彈性體理論和能量守恒定律，在電場(chǎng)作用下液晶體系的吉布斯自由能 G = Gel-Ge(1-2)則有SG= δ Gel- δ Ge(1-3)式中Gel——GMO/F127溶致液晶的彈性形變能； Ge——GMO/F127溶致液晶的電場(chǎng)自由能。
全文摘要
一種用微電場(chǎng)控制溶致液晶擔(dān)載藥物分子的緩釋方法，該方法采用脈沖電場(chǎng)對(duì)溶致液晶的載藥進(jìn)行控釋，利用溶致液晶獨(dú)特的由雙親分子組成的有序結(jié)構(gòu)對(duì)外界物理因素刺激的敏感性和GMO/F127的溶致液晶具有擔(dān)載不同極性、不同種類藥物的優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)理論推導(dǎo)出的引起液晶發(fā)生彈性形變的電場(chǎng)強(qiáng)度閾值計(jì)算閾值電流密度jc＝σE，從而設(shè)計(jì)并完成了小鼠體內(nèi)的脈沖可控釋放實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了由電場(chǎng)控制溶致液晶包裹藥物緩釋方法的有效性，本發(fā)明的方法能用量化的條件控制藥物的釋放，顯著提高藥物的藥效和利用率。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102526745SQ201210023060
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者劉芳娥, 吳曉明, 夏娟娟, 張虎勤, 杜建強(qiáng), 武亞艷 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)