專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開一般地涉及化合物(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)，包括可藥用鹽，其為CGRP-受體拮抗劑。本公開還涉及藥物組合物和在治療CGRP相關(guān)障礙中使用所述化合物的方法，所述CGRP相關(guān)障礙包括偏頭痛、神經(jīng)性血管舒張、神經(jīng)性炎癥、熱損傷、循環(huán)性休克、與絕經(jīng)相關(guān)的潮紅、氣道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌癥。
背景技術(shù)：
降I丐素基因相關(guān)妝(Calcitoningene-related peptide ；CGRP)為一種最初于1982年(Amara, S. G.等人，Science 1982，298，240-244)鑒別的天然存在的含有37個氨基酸的肽。該肽表達為兩種形式(aCGRP及PCGRP)，其在大鼠及人類中的不同分別為I個及3個氨基酸。該肽廣泛分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，主要位于感官傳入及中樞神經(jīng)元中，且顯示許多生物作用，包括血管舒張。當自細胞釋放吋，CGRP與特異性細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合且主要通過活化細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶而發(fā)揮其生物作用(Poyner, D. R.等人，Br JPharmacol1992, 105, 441-7 ；Van Valen, F.等人，Neurosci Lett 1990,119,195-8·)。已基于肽片段CGRP (8-37)的拮抗劑性質(zhì)及CGRP的線性類似物活化CGRP2受體的能力提出兩種CGRP受體CGRPl 及 CGRP2 (Juaneda, C.等人，TiPS 2000，21，432-438)。然而，缺乏 CGRP2 受體的分子證據(jù)(Brain, S. D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。CGRPl受體具有3種組分⑴7跨膜降鈣素受體樣受體(CRLR) ; (ii) I型單跨膜受體活性修飾蛋白(RAMPl);及(iii)細胞內(nèi)受體組分蛋白(RCP) (Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。RAMPl 為 CRLR 轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜及配體與CGRP受體結(jié)合所需(McLatchie, L. M.等人，Nature 1998，393，333-339)。RCP 為信號轉(zhuǎn)導所需(Evans B. N.等人，J Biol Chem. 2000，275，31438-43)。小分子拮抗劑與CGRP受體的結(jié)合存在已知物種特異性差異，發(fā)現(xiàn)拮抗人類受體的親和カ通常大于拮抗其他物種的親和力(Brain, S.D.等人，TiPS 2002，23，51-53)。RAMPl的氨基酸序列決定物種選擇性，具體地，氨基酸殘基Trp74負責人類受體的表型(Mallee等人，J Biol Chem2002，277，14294-8)。假定受體水平上的CGRP抑制劑可用于已發(fā)生CGRP受體過度活化的病理生理病癥。這些病癥中的ー些包括神經(jīng)性血管舒張、神經(jīng)性炎癥、偏頭痛、叢集性頭痛(cluster headache)及其它頭痛、熱損傷、循環(huán)性休克、絕經(jīng)期潮紅及哮喘。CGRP受體活化已牽涉于偏頭痛的發(fā)病機制中(Edvinsson L. CNSDrugs 2001; 15 (10) :745-53 ；Willi am son, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178. ；Grant, A. D. Brit.J. Pharmacol. 2002，135，356-362.)。在偏頭痛期間，CGRP 的血清含量升高(Goadsby PJ 等人，Ann Neurol 1990; 28:183-7)且用抗偏頭痛藥物進行治療使CGRP含量恢復正常，同時減輕頭痛(Gallai V.等人，Cephalalgia 1995; 15:384-90)。相較于對照，偏頭痛患者呈現(xiàn)基礎(chǔ)CGRP含量升高(Ashina M等人，Pain 2000，86 (1-2) : 133-8. 2000)。靜脈內(nèi) CGRP輸注引起偏頭痛患者持續(xù)頭痛(Lassen LH等人，Cephalalgia 2002年2月；22 (I) : 54-61)。在狗及大鼠中進行的臨床前研究報導，用肽拮抗劑CGRP(8-37)全身性阻斷CGRP不會改變靜止全身性血流動力學及區(qū)域血流量(Shen, Y-T.等人,JPharmacol Exp Ther 2001,298,551-8)。因此，CGRP受體拮抗劑可提供避免與非選擇性5-HT1B/1D激動劑‘triptans’ (例如舒馬普坦(sumatriptan))相關(guān)的心血管主動血管收縮傾向的偏頭痛新穎治療。CGRP拮抗劑在人類臨床試驗中已經(jīng)顯示出效力。參見Davis CD，Xu C. CurrTopMed Chem. 20088(16) :1468-79;Benemei S，Nicoletti P,Capone JG,Geppetti P. CurrOpin Pharmacol. 20099(I):9-14.Epub 2009Jan 20;Ho Tff, Ferrari MD, Dodick DW, GaletV, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, WinnerPK. Lancet. 2008372:2115.Epub 2008Nov 25;Ho Tff, Mannix LK, Fan X, Assaid C, FurtekC, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM;Neurology 200870:1304.Epub 20070ct 3。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)勢，例如，所述化合物是新化合物并且抑制CGRP。另外，所述化合物提供醫(yī)藥用途的優(yōu)勢，例如，關(guān)于它們的作用機制、結(jié)合、抑制效力、靶標選擇性、溶解度、安全特征或生物利用度中的ー個或多個。CGRP受體拮抗劑已經(jīng)在PCT公開中披露，包括W02003/104236。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-ト(4-(ト甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2-ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺(化合物I或式I化合物)和藥物組合物以及用于調(diào)節(jié)CGRP和治療具有與異常水平的CGRP或CGRP受體信號相關(guān)的醫(yī)學病癥的患者的方法。
權(quán)利要求
1.化合物(R)-N- (3- (7-甲基-IH-吲唑-5-基)-I- (4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-I-氧代丙-2-基)-4- (2-氧代-1，2- ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，或其可藥用鹽
2.藥物組合物，其包含治療有效量的(R)-N-(3-(7-甲基-IH-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2- ニ氫喹啉-3-基)哌啶-I-甲酰胺，以及可藥用輔料、載體或稀釋劑。
3.治療與異常水平的CGRP或CGRP受體信號相關(guān)的病癥的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽給藥于患者。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述病癥為偏頭痛。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述病癥為神經(jīng)性疼痛。
6.治療增生性疾病的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽給藥于患者。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述增生性疾病為乳癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
全文摘要
本發(fā)明一般地涉及式I化合物，(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺，包括可藥用鹽，其為CGRP-受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物和在治療CGRP相關(guān)障礙中使用所述化合物的方法，所述障礙包括偏頭痛、神經(jīng)性血管舒張、神經(jīng)性炎癥、熱損傷、循環(huán)性休克、與絕經(jīng)相關(guān)的潮紅、氣道炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌癥。
文檔編號A61K31/496GK102834388SQ201180016888
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者P.V.查特維度拉, G.M.杜博奇克, J.E.馬科 申請人:百時美施貴寶公司