專利名稱：一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途，特別涉及一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作 用的以高烏頭的有效部位氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味的有效部位獨(dú)一味黃酮作為原料藥的 藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高烏頭為毛茛科植物高烏頭Aconitum Sinomontanum Nakai的干燥根，秋季采挖， 除去須根及地上部分，洗去泥土，曬干。分布于河北蔚縣小五臺(tái)山、山西、青海日月山以東各 縣、陜西、甘肅、湖北、四川及貴州等省。其根有毒，入藥，能消腫止痛、活血散瘀、祛風(fēng)，具有 強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用及解熱、抗炎癥作用，主治骨折、風(fēng)濕性腰腿痛、瘡癤、梅毒、心悸、胃痛、跌打 損傷等癥。氫溴酸高烏甲素是從高烏頭根部提取的生物堿-拉巴烏頭堿(Lappaconitine) 的氫溴酸鹽?；瘜W(xué)名稱為(1α，14α，16β)-20-乙基_1，14，16-三甲氧烏頭烷_4，8， 9三醇4-[2-(乙酰氨基)苯甲酸酯]氫溴酸鹽一水化合物，分子量為683. 64，熔點(diǎn)為 217-221 ，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于三氯甲烷等有機(jī)溶劑。經(jīng)過中國(guó)科學(xué)家們十 多年的工作，證明了氫溴酸高烏甲素是一種適應(yīng)范圍較廣的鎮(zhèn)痛藥物，通過長(zhǎng)達(dá)26年的臨 床應(yīng)用，證明了它無論用來制成片劑、水針劑、粉針劑、貼劑都具有局部麻醉、降溫退熱、消 炎消腫的作用，而更重要的是它沒有成癮性、沒有副作用、且具有安全性，對(duì)于慢性病引起 的疼痛例如老年人骨關(guān)節(jié)痛，頑固性疼痛例如癌癥引起的痛，炎癥的疼痛都有特效，臨床上 主要用于治療中度以上疼痛、手術(shù)后疼痛及頑固性疼痛，特別是癌癥疼痛。獨(dú)一味為雙子葉植物唇形科獨(dú)一味Lamiophlomis rotata(Benth.)Kudo.的干燥 全草。其性甘、苦，平。其主要化學(xué)成分為黃酮、皂苷類、環(huán)烯醚萜類，具有止血、祛風(fēng)、止痛 消腫、活血化瘀、抗菌消炎、增強(qiáng)免疫力等作用，用于治療跌打損傷，外傷出血，風(fēng)濕痹痛，黃 水病等。在我國(guó)一千多年前的藏醫(yī)學(xué)名著《四部醫(yī)典》和《晶珠本草》中就已有記載。獨(dú)一 味生于高山強(qiáng)度風(fēng)化的碎石灘中或高山草地，主產(chǎn)于西藏、青海、云南、四川、甘肅等省區(qū)， 藏醫(yī)將其用于骨髓炎、關(guān)節(jié)、黃水病、骨折、跌傷、槍傷等。研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)一味所含黃酮類成分 具有明顯的鎮(zhèn)痛止血作用。疼痛是醫(yī)學(xué)臨床研究疾病中最常見的多發(fā)共同癥狀，如今治療疼痛的藥物多以西 藥為主，主要分為非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥兩類，這兩類藥物中，麻醉藥物雖然鎮(zhèn) 痛效果強(qiáng)，但是自身的副作用大(成癮性)，而非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥雖然沒有麻醉止痛藥如此 大的副作用，但也有許多胃腸道等方面的不良反應(yīng)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也在不斷尋求鎮(zhèn)痛效果好而 副作用(如成癮性)最小的抗炎鎮(zhèn)痛藥。申請(qǐng)?zhí)枮?00810180489. χ的專利已經(jīng)公開了由高烏頭和獨(dú)一味原料藥組成的用 于抗炎鎮(zhèn)痛的藥物組合物；另一個(gè)申請(qǐng)?zhí)枮?00810152101. 5的專利已經(jīng)公開了由高烏頭 總堿和獨(dú)一味總苷作用部位組成的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。目前尚未有將 氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味黃酮有效部位組成的藥物組合物用于抗炎和鎮(zhèn)痛的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，本發(fā)明的目的還在于 公開該藥物組合物的制備方法，本發(fā)明的目的還在于公開該藥物組合物的用途。本發(fā)明目的是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為
氫溴酸高烏甲素10-100重量份 獨(dú)--味黃酮10-100 重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為
氫溴酸高烏甲素10-40 3 量份 獨(dú)一味I_ 60-100重量份；
或氫溴酉I高烏甲素60-100重量份獨(dú)--味黃酮10-40重量份；
或氫溴酉I高烏甲素40-60重量份 獨(dú)一味黃酮40-60 1I量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為
氫溴酸高烏甲素15重量份 獨(dú)一味Jt酮95重量份；
或氫溴酉I高烏甲素95量份 獨(dú)一.味It 酮 15:重量份
或氫溴酉I高烏甲素50量份 獨(dú)一.味It酮 50:重量份
或氫溴酉I高烏甲素20量份 獨(dú)一i味It酮 80:重量份
或氫溴酉I高烏甲素80量份 獨(dú)一i味It酮 20:重量份
或氫溴酉I高烏甲素30量份 獨(dú)一i味It酮 70:重量份
或氫溴酉I高烏甲素70量份 獨(dú)一i味It酮 30:重量份。
取本發(fā)明藥物組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床或藥學(xué)上接
受的劑型，包括但不限于片齊 、膠囊齊 、散齊 、軟膠囊齊 、滴丸、蜜丸、丸齊 、顆粒齊 、蜜煉膏 劑、緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括如下步驟Α.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72_300h，收集浸 泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回 收乙醇至無醇味，再加0. 5% -3%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化 至PH8-12，得堿化液；將堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃 取液；將萃取液加70% -95%乙醇靜置結(jié)晶20-65小時(shí)，用70% -95%乙醇洗滌，過濾，得高 烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中，以0. 5ml_l. 2ml/分的 速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為0.3-3ml lg，滴加完畢 繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時(shí)，析出結(jié)晶，并用70%-95%乙醇洗 滌，真空干燥1-10小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72_300h，收集 浸泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并 回收乙醇至無醇味，再加-10%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離 子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗 脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解析的流速為均0. 1-10倍床體積/小 時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至7-14后，用三氯甲烷萃 取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提取物；將提取物溶解于70% -95%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中， 以0. 5ml-l. 2ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 0. 3-3ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時(shí)，析出結(jié) 晶，并用70% -95%乙醇洗滌，真空干燥1-10小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法為將獨(dú)一味藥材用4-25重量倍的20% -95%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的 乙醇溶液提取1-5次，每次提取0. 5-5小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在55°C -85°C溫 度下，濃縮成相對(duì)密度為1. 0-1. 5的濃縮液后，用40-80%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除 去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2-4次除去脂溶性成 分，取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹 脂，靜置8-16h，用5% -45%乙醇洗脫至洗脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌 和解析的流速均為0. 1-10倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎， 得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加1. 5 %鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH10，得堿化液；將 堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加95%乙 醇靜置結(jié)晶42小時(shí)，用95%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下溶解在濃度 為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的 比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小時(shí)，析出結(jié)晶， 并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無 醇味，再加5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速均為5倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至10后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物；將提取物溶解于85%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下 溶解在濃度為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小 時(shí)，析出結(jié)晶，并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨(dú)一味藥材用10重量倍的70%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取2次，每次提取2小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在70°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度為1. 15-1. 25的濃縮液后，用60%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取3次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置12h，用15%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為5倍床體積/小時(shí)，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加2%鹽酸酸化至PHl，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PHl 1，得堿化液；將堿 化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加75%乙醇 靜置結(jié)晶60小時(shí)，用75%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下溶解在濃度為 75%乙醇中，以1.0ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比 例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小時(shí)，析出結(jié)晶，并 用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加9%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均3倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至13后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物，將提取物溶解于75%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下 溶解在濃度為75%乙醇中，以1. Oml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小 時(shí)，析出結(jié)晶，并用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨(dú)一味藥材用20重量倍的50%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取3次，每次提取1小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在80°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度 為1.05-1. 15的濃縮液后，用75%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置10h，用30%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為3倍床體積/小時(shí)，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法優(yōu)選為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65%乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加1 %鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH9，得堿化液；將堿 化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加85%乙醇 靜置結(jié)晶24小時(shí)，用85%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶解在濃度為 95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比 例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時(shí)，析出結(jié)晶，并 用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65%乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼 續(xù)用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無 醇味，再加2%鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均9倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至8后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提 取物，將提取物溶解于80%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶 解在濃度為95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高 烏甲素的比例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時(shí)， 析出結(jié)晶，并用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法優(yōu)選為將獨(dú)一味藥材用5重量倍的90%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液 提取4次，每次提取1小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在60°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度 為1. 25-1. 35的濃縮液后，用50%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液 除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取4次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交 換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置14h，用20%乙醇 洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為9倍床體積/小時(shí)，收集 乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成 臨床或藥學(xué)上可接受的片齊 、膠囊齊 、散齊 、軟膠囊齊 、滴丸、蜜丸、丸齊 、顆粒劑、蜜煉膏齊U、 緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。本發(fā)明提供了一種由高烏頭的有效部位氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味的有效部位獨(dú) 一味黃酮組成的用于抗炎鎮(zhèn)痛的藥物組合物，該藥物組合物和由高烏頭和獨(dú)一味原料藥組 成的藥物組合物、由高烏頭總堿和獨(dú)一味總苷作用部位組成的藥物組合物相比，具有作用 持久、透皮吸收好，抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，高烏頭 藥材經(jīng)過提取得到高烏頭總堿，繼續(xù)純化、精制得到高烏甲素，成鹽得到氫溴酸高烏甲素， 其與高烏頭總堿、高烏頭原料藥相比，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果最好，作用時(shí)間也更長(zhǎng)，透皮吸收也 更好；獨(dú)一味藥材經(jīng)過提取得到獨(dú)一味總苷，繼續(xù)純化、精制得到獨(dú)一味黃酮，其抗炎、鎮(zhèn)痛 效果也明顯強(qiáng)于獨(dú)一味原料藥、獨(dú)一味總苷，作用時(shí)間和透皮吸收也優(yōu)于獨(dú)一味原料藥和獨(dú)一味總苷。本發(fā)明藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢(shì)1、本發(fā)明提供了一種新的用于抗炎鎮(zhèn)痛的中藥復(fù)方，滿足了臨床需要；2、本發(fā)明 對(duì)氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味黃酮的相互作用和配伍組方進(jìn)行了藥理學(xué)研究，結(jié)果表明本發(fā) 明藥物組合物與單用氫溴酸高烏甲素或獨(dú)一味黃酮相比，能顯著提高小鼠的痛閾值；3、對(duì) 本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)、小鼠熱水浴甩尾實(shí)驗(yàn)、大鼠角叉菜膠足腫脹 實(shí)驗(yàn)、二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)，從而得出了本發(fā)明藥物組合物的最佳配方；4、由本發(fā)明 的制備方法制得的高烏頭有效部位氫溴酸高烏甲素，和高烏頭原料藥、高烏頭總堿相比，其 抗炎鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于高烏頭原料藥、高烏頭總堿；由本發(fā)明的制備方法制得的獨(dú)一味有效部 位獨(dú)一味黃酮，和獨(dú)一味原料藥、獨(dú)一味總苷相比，其抗炎鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于獨(dú)一味原料藥、獨(dú) 一味總苷，具有廣泛的應(yīng)用前景；5、本發(fā)明藥物組合物由氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味黃酮加 工制成任意制劑，滿足了大生產(chǎn)的需要；6、本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以由本領(lǐng)域技 術(shù)人員，按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物組合物與現(xiàn)有技術(shù)(申請(qǐng)?zhí)?00810180489. χ和申請(qǐng)?zhí)枮?200810152101. 5兩個(gè)專利技術(shù)方案)作用時(shí)間對(duì)比實(shí)驗(yàn)資料1、實(shí)驗(yàn)樣品本發(fā)明藥物組合物根據(jù)本發(fā)明說明書中實(shí)施例11制備而成；藥物組合物a 根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810152101. 5說明書中實(shí)施例11制備而成；藥物組合物b 根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810180489. χ說明書中實(shí)施例10制備而成。2、實(shí)驗(yàn)方法本發(fā)明采用離體透皮試驗(yàn)方法，取小白鼠，乙醚麻醉，用剪刀小心剪去背部皮毛， 處死，剝離背部皮膚，去除皮下脂肪及粘液組織，用無菌生理鹽水洗凈后，置于Franz立式 擴(kuò)散池的結(jié)合部，皮膚真皮面向接收液，準(zhǔn)確稱取上述本發(fā)明藥物組合物、藥物組合物1和 藥物組合物2，均勻涂于皮膚表面，接收池加入30ml接收介質(zhì)(恒溫(32士 1)°C，攪拌速度 100r/min)。分別于0，1，3，6，9，12，24，36h取樣2ml (同時(shí)補(bǔ)充接收介質(zhì)2ml)置25ml量瓶 中，用甲醇溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液，以空白樣品同法操作，制得空白對(duì)照溶液，用 高效液相色譜法測(cè)定氫溴酸高烏甲素累計(jì)透過量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附

圖1。由附圖1可以看出，本發(fā)明藥物組合物在36h后氫溴酸高烏甲素還有透過，而藥物 組合物2和藥物組合物3在24h后氫溴酸高烏甲素就趨于平穩(wěn)，而不再增加，故本發(fā)明藥物 組合物的作用時(shí)間比藥物組合物2和藥物組合物3作用時(shí)間長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)例2 本發(fā)明藥物組合物與與現(xiàn)有技術(shù)(申請(qǐng)?zhí)?00810180489. χ和申請(qǐng)?zhí)枮?200810152101. 5兩個(gè)專利技術(shù)方案)藥物透過率對(duì)比試驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)樣品本發(fā)明藥物組合物根據(jù)本發(fā)明說明書中實(shí)施例11制備而成；藥物組合物a 根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810152101. 5說明書中實(shí)施例11制備而成；藥物組合物b 根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810180489. χ說明書中實(shí)施例10制備而成。2、離體皮膚的制備裸鼠斷頸處死，剝?nèi)”巢科つw測(cè)定全皮厚度，然后用保鮮膜包好備用。
3、透皮實(shí)驗(yàn)將全皮置于Franz立式擴(kuò)散池的結(jié)合部(體積為10ml，有效面積為3. 2cm2)，加藥 物組合物溶液(5ml)于皮膚表面。接收液采用20%乙醇水溶液。分別在設(shè)定時(shí)間(1，3，6， 9，12，24h)取樣，每次取樣400μ 1，補(bǔ)充同體積的釋放介質(zhì)。累計(jì)透過量由下式計(jì)算Q= (CnXV+ Σ ClriXO. 15)/AQ 單位面積累積透過藥量；ν 接收液體積；A 擴(kuò)散池口面積；Cn第η次取樣的濃 度。每次實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)三次。4、供試品溶液的制備稱取本發(fā)明藥物組合物2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20 分鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液1 ；稱取藥物組合物a 2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20分 鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液2 ；稱取藥物組合物b 2. 5g，精密稱定，研細(xì)，置25ml量瓶中，加甲醇適量超聲20分 鐘，用甲醇定量稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取5ml置25ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液 lml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻；即得供試品溶液3。5、對(duì)照品溶液的制備精密稱取氫溴酸高烏甲素適量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋成每Iml中含 Img的溶液，精密量取該溶液2ml與內(nèi)標(biāo)溶液Iml置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻， 即得。6、標(biāo)示成分氫溴酸高烏甲素的色譜條件與系統(tǒng)適用性高效液相色譜法(HPLC)分析方法色譜柱Zorbax 0DS-C18 (150mmX 4. 6mm, 5um)；流動(dòng)相為0. lmol/L磷酸二氫鈉-甲醇(28 72)；檢測(cè)波長(zhǎng)252nm；進(jìn)樣量20μ1;流速lml/min。進(jìn)樣后測(cè)定峰面積(A)，用外標(biāo)法定量。理論塔板數(shù)按氫溴酸高 烏甲素峰計(jì)應(yīng)不低于1500。7、實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見附圖2:圖2顯示，在24小時(shí)內(nèi)，本發(fā)明藥物組合物中氫溴酸高烏甲素與藥物組合物2和 藥物組合物3中氫溴酸高烏甲素相比，本發(fā)明藥物組合物的皮膚透過量大于藥物組合物2 和藥物組合物3的皮膚透過量，從曲線上可以看出，本發(fā)明藥物組合物的皮膚透過量比藥 物組合物2和藥物組合物3的皮膚透過量提高了 1倍以上，而且隨著時(shí)間的推移，透過量仍 在增加。實(shí)驗(yàn)例3 本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)的影響1試藥、儀器及動(dòng)物(1)試藥氫溴酸高烏甲素(根據(jù)本發(fā)明說明書中實(shí)施例4制備而成)；獨(dú)一味黃酮(根據(jù)本
12發(fā)明說明書中實(shí)施例4制備而成)；藥物組合物1 (根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810180489. χ說明書中 實(shí)施例1制備而成)；藥物組合物2 (根據(jù)申請(qǐng)?zhí)?00810152101. 5說明書中實(shí)施例1制備 而成)；本發(fā)明藥物組合物(根據(jù)本發(fā)明說明書中實(shí)施例4制備而成)；雙氯酚酸鉀(購自 北京諾華制藥有限公司，批號(hào)XC20100125)；冰醋酸(購自天津市瑞金特化學(xué)品有限公司， 批號(hào)2009-12-25，分析純)；苦味酸(購自廣東省臺(tái)山市化工廠，批號(hào)20090701，分析純)。(2)儀器電子便攜式天平(型號(hào)ΥΒ1201，上海海康電子儀器廠，精密度O.Olg)；秒表 (SW8-2008，深圳市時(shí)代創(chuàng)智數(shù)碼技術(shù)有限責(zé)任公司)；灌胃器；注射器(規(guī)格1ml)；注射 針頭；干濕溫度計(jì)。(3)動(dòng)物KM小鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，體重(18_22)g(甘肅中醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心提供，合格證 號(hào)SCXK (甘)2004-0006)。實(shí)驗(yàn)室溫度18°C _25°C，相對(duì)濕度35%-70%。2方法與結(jié)果(1)方法取健康KM小鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分為8組，分別為空白對(duì)照組、雙氯酚酸鉀 組(10mg/kg)、氫溴酸高烏甲素組(6mg/kg)、獨(dú)一味黃酮組(IOOmg (生藥)/kg)、藥物組合物 1組(高烏頭50mg/kg、獨(dú)一味50mg/kg)、藥物組合物2組(高烏頭總堿50mg(生藥)/kg、 獨(dú)一味總苷50mg (生藥)/kg)、本發(fā)明藥物組合物低劑量組(氫溴酸高烏甲素3mg/kg，獨(dú)一 味黃酮50mg (生藥)/kg)、本發(fā)明藥物組合物高劑量組(氫溴酸高烏甲素6mg/kg，獨(dú)一味黃 酮IOOmg(生藥)/kg)?？瞻捉M灌胃給予生理鹽水(0. 2ml/10g)。連續(xù)給藥5天，每天給藥 1次。第5天給藥60min后，各鼠ipO. 6%醋酸0. 2ml/只，觀察15min內(nèi)各組小鼠出現(xiàn)扭體 反應(yīng)(腹部?jī)?nèi)凹，軀干與后肢伸張，軀體扭曲，臀部高起)次數(shù)。按下列方法計(jì)算扭體反應(yīng) 抑制率評(píng)價(jià)藥效。抑制率％ =(空白對(duì)照組扭體均數(shù)_藥物組扭體均數(shù))/空白對(duì)照組扭體均 數(shù) X 100%(2)數(shù)據(jù)處理采用SPSS13. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，進(jìn)行組間單因素方差分析。(3)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示氫溴酸高烏甲素組、獨(dú)一味黃酮組、藥物組合物1組、藥物組合物2 組、本發(fā)明藥物組合物各劑量組均有不同程度的鎮(zhèn)痛作用。與模型組相比，氫溴酸高烏甲素 組、獨(dú)一味黃酮組具有顯著性差異(P <0.05)；藥物組合物1組、藥物組合物2組、本發(fā)明藥 物組合物低劑量組、高劑量組具有極顯著性差異(P<0. 01)。與氫溴酸高烏甲素組相比，藥 物組合物1組、本發(fā)明藥物組合物低劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合物2組、 本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有極顯著性差異(P <0.01)；獨(dú)一味黃酮組無顯著性差異(P > 0. 05)。與獨(dú)一味黃酮組相比，藥物組合物1組、本發(fā)明藥物低劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合物2組、本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有極顯著性差異(P < 0. 01)。與 藥物組合物1組相比，本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)；藥物組合 物2組、本發(fā)明藥物組合物低劑量組無顯著性差異(P > 0. 05)。與藥物組合物2組相比，本 發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P <0.05)；本發(fā)明藥物組合物低劑量組無顯著 性差異(P >0.05)。與本發(fā)明藥物組合物低劑量組相比，本發(fā)明藥物組合物高劑量組具有顯著性差異(P < 0. 05)。結(jié)果見表1。表1對(duì)醋酸扭體法痛閾實(shí)驗(yàn)的影響&士s)
權(quán)利要求
一種具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為氫溴酸高烏甲素10 100重量份獨(dú)一味黃酮10 100重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為 氫溴酸高烏甲素10-40重量份 獨(dú)一味黃酮60-100重量份；或氫溴酸高烏甲素60-100重量份 獨(dú)一味黃酮10-40重量份； 或氫溴酸高烏甲素40-60重量份 獨(dú)一味黃酮40-60重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為氫溴酸高烏甲素15重量份 獨(dú)-一味]壽酮95重量份；或氫溴酉I高烏甲素95]■量份獨(dú)--味，營(yíng)酮15]■量份;或氫溴酉I高烏甲素50]■量份獨(dú)--味，營(yíng)酮50 1■量份;或氫溴酉I高烏甲素20]■量份獨(dú)--味，營(yíng)酮80 1■量份;或氫溴酉I高烏甲素80]■量份獨(dú)--味，營(yíng)酮20]■量份;或氫溴酉I高烏甲素30]■量份獨(dú)--味，營(yíng)酮70]■量份;或氫溴酉I高烏甲素70]■量份獨(dú)—一味I營(yíng)酮30]■量份。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于取藥物組合物原料藥，加入常 規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床或藥學(xué)上接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、 軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制 劑、注射制劑或外用制劑。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72-300h，收集浸泡 液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收 乙醇至無醇味，再加0. 5% -3%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至 PH8-12，得堿化液；將堿化液加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取 液；將萃取液加70% -95%乙醇靜置結(jié)晶20-65小時(shí)，用70% -95%乙醇洗滌，過濾，得高烏 甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中，以0. 5ml_l. 2ml/分的 速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為0.3-3ml lg，滴加完畢 繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時(shí)，析出結(jié)晶，并用70%-95%乙醇洗 滌，真空干燥1-10小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用4-25重量倍的60% -95%乙醇浸泡72-300h，收集浸 泡液，并繼續(xù)用4-25重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回 收乙醇至無醇味，再加-10%鹽酸酸化至PH1-3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子 交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫 液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解析的流速為均0. 1-10倍床體積/小時(shí)， 收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至7-14后，用三氯甲烷萃取， 合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提取物；將提取物溶解于70% -95%乙醇溶液，放 置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在50°C -100°C下溶解在濃度為70% -95%乙醇中， 以0. 5ml-l. 2ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為(0.3-3ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌5-35分鐘，在室溫避光條件下靜置20-50小時(shí)，析出結(jié) 晶，并用70% -95%乙醇洗滌，真空干燥1-10小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法為將獨(dú)一味藥材用4-25重量倍的20% -95%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇 溶液提取1-5次，每次提取0. 5-5小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在55°C _85°C溫度下， 濃縮成相對(duì)密度為1. 0-1. 5的濃縮液后，用40-80%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇 不溶性雜質(zhì)，濾液除去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2-4次除去脂溶性成分， 取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂， 靜置8-16h，用5% -45%乙醇洗脫至洗脫液無色，再用30% -75%乙醇解析，吸附、洗滌和解 析的流速均為0. 1-10倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú) 一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75%乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù)用10 重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味，再 加1. 5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH10，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加95 %乙醇靜置 結(jié)晶42小時(shí)，用95%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下溶解在濃度為85% 乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小時(shí)，析出結(jié)晶，并用 70%乙醇洗滌，真空干燥5小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用10重量倍的75 %乙醇浸泡144h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用10重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加5%鹽酸酸化至PH2，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速均為5倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至10后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物；將提取物溶解于85%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在80°C下 溶解在濃度為85%乙醇中，以0. 8ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為1.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫避光條件下靜置36小 時(shí)，析出結(jié)晶，并用70%乙醇洗滌，真空干燥5小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法為將獨(dú)一味藥材用10重量倍的70%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取2次，每次提取2小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在70°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度為(1.15-1. 25的濃縮液后，用60%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取3次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置12h，用15%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用60%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為5倍床體積/小時(shí)，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95%乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù)用5 重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味，再 加2%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH11，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加75%乙醇靜置 結(jié)晶60小時(shí)，用75%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下溶解在濃度為75% 乙醇中，以1.0ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小時(shí)，析出結(jié)晶，并用 95%乙醇洗滌，真空干燥8小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用5重量倍的95 %乙醇浸泡276h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用5重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加9%鹽酸酸化至PH1，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均3倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至13后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭 提取物，將提取物溶解于75%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在95°C下 溶解在濃度為75%乙醇中，以1. Oml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與 高烏甲素的比例為0.5ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌30分鐘，在室溫避光條件下靜置24小 時(shí)，析出結(jié)晶，并用95%乙醇洗滌，真空干燥8小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法為將獨(dú)一味藥材用20重量倍的50%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取3次，每次提取1小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在80°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度為 1.05-1. 15的濃縮液后，用75%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取2次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換 樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置10h，用30%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為3倍床體積/小時(shí)，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.氫溴酸高烏甲素的制備方法為取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65 %乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù)用 20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇味， 再加1 %鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液加氨水堿化至PH9，得堿化液；將堿化液 加三氯甲烷萃取，加五氧化二磷脫水，回收三氯甲烷，得萃取液；將萃取液加85 %乙醇靜置 結(jié)晶24小時(shí)，用85%乙醇洗滌，過濾，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶解在濃度為95% 乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高烏甲素的比例為 2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時(shí)，析出結(jié)晶，并用 85%乙醇洗滌，真空干燥3小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；或取干燥高烏頭藥材，粉碎，用20重量倍的65 %乙醇浸泡96h，收集浸泡液，并繼續(xù) 用20重量倍的乙醇滲漉，收集滲漉液，合并浸泡液和滲漉液得混合液，并回收乙醇至無醇 味，再加2%鹽酸酸化至PH3，過濾得酸化液；將酸化液通過陽離子交換樹脂或HPD-300或 HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，先用水洗脫至洗脫液無色，再用70%乙醇解 析，吸附、洗滌和解析的流速為均9倍床體積/小時(shí)，收集乙醇溶液，回收乙醇至無醇味，再 加入氨水溶液，調(diào)節(jié)PH至8后，用三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷溶液，回收至干，得高烏頭提 取物，將提取物溶解于80%乙醇溶液，放置過夜，結(jié)晶，得高烏甲素；高烏甲素在55°C下溶 解在濃度為95%乙醇中，以0. 6ml/分的速度滴加氫溴酸溶液，同時(shí)攪拌均勻，氫溴酸與高 烏甲素的比例為2.8ml lg，滴加完畢繼續(xù)攪拌10分鐘，在室溫避光條件下靜置48小時(shí)， 析出結(jié)晶，并用85%乙醇洗滌，真空干燥3小時(shí)，制得氫溴酸高烏甲素；B.獨(dú)一味黃酮的制備方法為將獨(dú)一味藥材用5重量倍的90%的氫氧化鈣溶液或碳酸鈉溶液配制的乙醇溶液提 取4次，每次提取1小時(shí)，收集、合并提取液，過濾，濾液在60°C溫度下，濃縮成相對(duì)密度為 1. 25-1. 35的濃縮液后，用50%乙醇溶液加熱溶解，冷卻，過濾除去醇不溶性雜質(zhì)，濾液除 去乙醇后加水加熱溶解，放冷，用石油醚萃取4次除去脂溶性成分，取水層通過陽離子交換 樹脂或HPD-300或HPD-100或HPD-450或HPD-600大孔吸附樹脂，靜置14h，用20%乙醇洗 脫至洗脫液無色，再用45%乙醇解析，吸附、洗滌、解析的流速為9倍床體積/小時(shí)，收集乙 醇溶液，回收乙醇至無醇味，干燥，粉碎，得獨(dú)一味黃酮；C.將以上獨(dú)一味黃酮與氫溴酸高烏甲素混合，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床 或藥學(xué)上可接受的片劑、膠囊劑、散劑、軟膠囊劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、緩釋 制劑、速釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、注射制劑或外用制劑。
9.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味黃酮作為原料藥制備成的具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物，本發(fā)明對(duì)氫溴酸高烏甲素和獨(dú)一味黃酮的相互作用和配伍組方進(jìn)行了藥理學(xué)研究，結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物與單用氫溴酸高烏甲素或獨(dú)一味黃酮相比，能顯著提高小鼠的痛閾值；對(duì)本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了小鼠醋酸扭體試驗(yàn)、小鼠熱水浴甩尾試驗(yàn)、大鼠角叉菜膠足腫脹、二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)，從而得出了本發(fā)明藥物組合物的最佳配方；本發(fā)明藥物組合物具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/439GK101940618SQ20101027555
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者張國(guó)霞, 張櫻山, 李智勤, 路杰 申請(qǐng)人:西藏奇正藏藥股份有限公司