專利名稱：N-?；酋０返蛲龃龠M劑的制作方法
N-?；酋０返蛲龃龠M劑
相關申請
本申請要求2010年8月6日提交的序列號為61/371648的美國臨時專利申請；和2010年9月17日提交的序列號為61/384170的美國臨時專利申請的優(yōu)先權，其中每個申請的全部內容通過引用在此并入。發(fā)明領域
本發(fā)明涉及新的化合物，它們的藥物組合物以及它們的使用方法。此外，本發(fā)明涉及用于治療和預防癌癥的治療方法并且涉及此類化合物在制備用于治療和預防癌癥的藥物中的用途。
發(fā)明背景
凋亡是這樣的過程，細胞在對營養(yǎng)缺乏、壓力信號、死亡受體信號傳導、DNA損傷、用新的靶向劑或細胞毒性劑處理或來自外部環(huán)境的其它損傷的應答中通過所述過程經歷程序性細胞死亡。已經鑒別了凋亡的兩種形式:涉及蛋白的BCL2家族成員和僅BH3(BH3-only)蛋白的內在途徑或線粒體途徑與外在途徑，在外在途徑中來自包括受體的死亡結構域的信號通過調節(jié)蛋白的凋亡家族(IAP)的抑制劑成員來觸發(fā)胱天蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)(caspase)級聯(lián)的激活。
含BH-3 的蛋白的 BCL2 家族(包括 Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-l、Bcl-w 和 Bcl-ΑΙ (也稱為Bfl-1))是連物子分子家族，其涉及調節(jié)多種不同的細胞類型(在(I)中評述)中的線粒體凋亡的控制。BCL2家族成員通常被認為是抗凋亡的，因為它們結合到僅BH3家族的促凋亡成員并反作用于唯BH3家族的促凋亡成員(包括Bim、tBid和Puma)以及多結構域效應物蛋白Bak和Bax的活性。Bim和tBid依次促進Bak和Bax的寡聚和活化以形成線粒體外膜中
的孔,Smac和細胞色素c通過該孔被釋放到胞液中。細胞色素c的釋放通過形成與Apaf-1的絡合物(稱凋亡體)觸發(fā)胱天蛋白酶級聯(lián)的激活，最終導致凋亡細胞死亡。僅BH3蛋白中的另一組，“崗哨”在對上面提及的促凋亡觸發(fā)的應答中通過多種轉錄和翻譯后機制被上調節(jié)。這些蛋白(包括Noxa、Bmf、Bad、Bik和Hrk)選擇性地結合到某些BCL2家族成員并且改變游離的與結合的促凋亡成員的平衡，通過敏化(結合到抗凋亡的BCL2家族成員)和抑制(取代結合的Bim、tBid、Bak和Bax)過程，允許線粒體外膜的可滲透化(MOMP)發(fā)生。在健康的細胞中，促-和抗-凋亡蛋白的平衡保證凋亡保持在控制中直到需要凋亡為止。
通常發(fā)現(xiàn)抗凋亡的BCL2家族成員在癌癥中被上調節(jié)并且與疾病階段和預測相關。Bcl-2、Bc1-Xl和Mcl-1的過表達與對常用治療劑的抗性相關，并且靶向BCL2家族成員的治療策略可通過恢復腫瘤細胞經歷凋亡的能力來恢復對細胞毒性劑的敏感性。包括Bcl2 和 IGH 的遷移(translocation), t (14 ；18) (q32 ;q31),導致 Bcl-2 蛋白的過表達并且通常在包括非霍奇金淋巴瘤(2-4)的血液起源的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。甚至在不存在遷移下，BCL2家族表達通常失去調節(jié)(de-regulated) (2，3，5-8)。例如通過NFkB的激活或通過某些microRNAs(12)的抑制，Bcl-X^和Mcl-1的擴增也通常見于許多腫瘤類型(9_11)。
在包括慢性淋巴細胞白血病(CLL) (4，13-15)、小細胞肺癌(SCLC) (16)和前列腺癌(17)的多種腫瘤中，Bcl-2表達是不良預后的獨立的指示。在其它腫瘤類型如結直腸癌中，Bcl-XL表達與等級和階段(18)相關并且在肝細胞癌中Bcl-XL表達是更差的綜合存活率和無病存活率(pooreroverallanddisease-freesurvival) (19)的獨立標記。Mcl-1 表達也已經與CLL中中)的階段相關并與例如在例如骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢和胃腫瘤(20-22)中的預后相關。
已經在BCL2家族成員中看到冗余(redundancy)并且認為其至少部分地導致對革巴向Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w和Bcl-Al但不靶向Mcl-1 (23-26)的BH3-模擬化合物的抗性。因此，對于許多癌癥，選擇性的BH-3模擬物與靶向Bim/Noxa/Mcl-1軸的另一試劑的組合對于確保凋亡誘導和腫瘤衰退可能是可期望的。這些試劑的實例包括但不限于細胞毒性化學治療劑、蛋白酶體(translocation)抑制劑、EGFR抑制劑和MEk/ERK途徑抑制劑。
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本發(fā)明涉及式(I)的化合物:
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中:
2.如權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 是-OH ；R2 是-S (O)2CF3 ； R3是CV2烷基，其中所述CV2烷基`用一個或更多個R4°任選地取代； R4是CV2烷基，其中所述CV2烷基用一個或更多個R4°任選地取代； R40在每次出現(xiàn)時選自-OR40a和-OP ( = O) (OH) 2 ;并且 R4cia 是 H0
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有以下立體化學:
4.如權利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4/ -氯聯(lián)苯基-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺。
5.如權利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基_2_基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲?；?氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺?；?苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氫酯。
6.如權利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-(4-((R)-4-(乙基(2-輕基乙基)氨基)-1-(苯基硫代)丁-2-基氨基)-3-( 二氟甲基磺?；?苯基磺?；?苯甲酰胺。
7.如權利要求3所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-氯聯(lián)苯基_2_基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲?；?氨磺?；?-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氫酯。
8.如權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物及其鹽用作藥物。
9.如權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物中產生抗增殖和/或促凋亡效果的藥物中的用途。
10.如權利要求9中所 述的用途，用于治療:膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、套細胞淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)以及外周T-細胞淋巴瘤(PTCL)。
11.一種用于在溫血動物中產生抗增殖和/或促凋亡效果的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的如權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.根據(jù)權利要求11用于治療溫血動物中膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大的B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、套細胞淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)，以及外周T-細胞淋巴瘤(PTCL)的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的如權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其鹽用于在溫血動物中產生抗增殖和/或促凋亡效果。
14.根據(jù)權利要求13所述的式(I)的化合物，用于在溫血動物中治療膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、AML、彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、CLL ;小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)(包括非鱗狀的和鱗狀的亞型)、胰腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、套細胞淋巴瘤(MZL)、多毛細胞白血病(HCL)以及外周T-細胞淋巴瘤(PTCL)。
15.一種藥物組合物，其包含權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種用于制備權利要求1至7中任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括: (i)提供式(Ι-f)的羧酸化合物:
17.一種用于制備式(2-g)和(2-h)的化合物的方法，所述方法包括:
18.一種用于制備式(5-f)的化合物的方法，所述方法包括:
19.一種用于制備式(M)的化合物的方法，所述方法包括:
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物式(I)及它們的鹽、藥物組合物、使用方法和用于它們的制備的方法。這些化合物抑制Bcl-2和/或Bcl-XL活性并且可以被用于癌癥的治療。
文檔編號A61K31/445GK103153954SQ201180043838
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權日2010年8月6日
發(fā)明者R.B.迪博爾德, T.格羅, P.格羅弗, S.黃, S.約安尼迪斯, C.A.奧戈, J.C.薩埃, J.G.瓦爾內斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司