專利名稱：神經(jīng)激肽受體的拮抗劑沙瑞度坦在肝癌治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑沙瑞度坦在肝癌治療中的用途。具體地，本發(fā)明涉及:治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑沙瑞度坦在制備用于治療肝癌、緩解肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及涉及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑沙瑞度坦和包括涉及該藥學(xué)產(chǎn)品的說(shuō)明書。
背景技術(shù)：
癌癥是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前全球癌癥死亡人數(shù)高于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡人數(shù)的總和，已成為全球頭號(hào)殺手。全世界每年死于惡性腫瘤的人數(shù)超過(guò)700萬(wàn)，其中中國(guó)約有160多萬(wàn)人。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)負(fù)責(zé)人約翰 塞弗林說(shuō)，如今全球每8名死者中就有I人死于癌癥。而肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，平均患病年齡為44歲。肝癌惡性程度高，發(fā)展迅速，若治療不及時(shí)或治療方案選擇不當(dāng)，平均生存時(shí)間為半年。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)肝癌患者約六十萬(wàn)，居惡性腫瘤的第五位。近年來(lái)，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用研究的不斷深入，化療藥物的使用也越來(lái)越廣泛。但是，目前絕大多數(shù)常用化療藥物如:順鉬、5’-氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿等，雖然有較好療效卻缺乏選擇性抗腫瘤作用，且化療的毒副作用較大，不能使病人的治療達(dá)到預(yù)期的效果。因而尋找療效好且副作用小的新型藥物將對(duì)目前化療現(xiàn)狀的改善具有重大的意義。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)不僅參與了支配局部組織的生理活動(dòng)，它還可以通過(guò)與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而對(duì)靶細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、代謝、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)產(chǎn)生影響。其中，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤增殖和分化的調(diào)控作用、調(diào)控機(jī)理及腫瘤細(xì)胞表面神經(jīng)肽受體的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系正日益受到研究者的關(guān)注。神經(jīng)激肽受體(Neurokinin Receptors)是國(guó)際上研究熱點(diǎn)的常規(guī)藥?kù)胧荏w-
G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，由七個(gè)疏水跨膜區(qū)構(gòu)成，有三種亞型，分別為神經(jīng)激肽受體1，神經(jīng)激肽受體2和神經(jīng)激肽受體3。神經(jīng)激肽受體I在中樞和外周的神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉和不同類型的免疫細(xì)胞中廣泛地、連續(xù)地表達(dá)。神經(jīng)激肽受體2主要在外周表達(dá)，在中樞只有在特定腦區(qū)有表達(dá)。相反，神經(jīng)激肽受體3主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，在外周的表達(dá)被限制在特定的組織中[1_4]。神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體為速激肽，目前已鑒定出40多種，這些速激肽廣泛分布于哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物體內(nèi)，具有多種生理和藥理活性[5_13]。由于神經(jīng)激肽受體的序列已經(jīng)明確，加之神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體速激肽在體內(nèi)參與了多種生理活性的調(diào)節(jié)，因此神經(jīng)激肽受體的拮抗劑目前已成為許多制藥公司的研究熱點(diǎn)和方向之一。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的研究始于1965年。第一代拮抗劑從改變速激肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，選擇性低，且有神經(jīng)毒性和釋放組胺的 作用。第二代拮抗劑是在縮短肽鏈和化學(xué)修飾的基礎(chǔ)上得到高親和性、高選擇性的短肽和環(huán)肽拮抗劑，但其口服的生物利用度低，代謝較快。第三代拮抗劑的出現(xiàn)，為開發(fā)新的治療藥物開辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。第三代拮抗劑的代表是由法國(guó)Sanof1-Synthelabo公司研制的SR140333 (神經(jīng)激肽受體I的拮抗劑)，SR48968 (也叫沙瑞度坦，神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑)和SR142801 (神經(jīng)激肽受體3的拮抗劑)。沙瑞度坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)為(S) -N-methy1-N-[4-acetylamino-4-phenylpiperidino) ~2~ (3, 4-dichlorophenyl)butyl]benzamide 沙瑞度坦是法國(guó)Sanof1-Synthelabo公司正在進(jìn)行臨床研究的第三代選擇性的神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑。通過(guò)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙瑞度坦是很有前途的抗哮喘藥物，同時(shí)也可能成為一個(gè)很好的抗抑郁藥。但是該公司未進(jìn)行該有機(jī)小分子的抗腫瘤作用的研究，也沒有文獻(xiàn)報(bào)道其具有抗腫瘤作用。
沙瑞度坦(SR48968)的分子結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑沙瑞度坦在制備用于治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物或藥劑或藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的癌癥是肝癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1一 2中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述的受試者為哺乳動(dòng)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的哺乳動(dòng)物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑沙瑞度坦的抗肝癌作用，具體涉及治療受試者中肝癌、緩解受試者中肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑在制備用于治療肝癌、緩解肝癌癥狀或抑制肝癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑和包括該涉及藥學(xué)產(chǎn)品的說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103211817SQ20131000312
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者夏瑞龍, 付彩云, 張世馥, 趙輔昆, 朱曉翠, 陳麒 申請(qǐng)人:浙江理工大學(xué)