專利名稱：4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的固 體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命，“第六屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)"最新資料顯 示，中國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)癌癥患者有220多萬(wàn)人，死亡160多萬(wàn)人，近20年來(lái)腫瘤死亡率上 升了 29.42%。傳統(tǒng)化療藥物和放療等殺傷性治療手段，會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、消化道反應(yīng)、 脫發(fā)、肝腎損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療不殺傷正常細(xì)胞，患者 副反應(yīng)小，日益受到廣泛關(guān)注。目前誘導(dǎo)分化劑全反式維甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)已成為治療白血病等惡性腫瘤的首選藥物之一。但是，ATRA引起的皮膚、粘膜 損害、惡心、嘔吐、維甲酸綜合征等不良反應(yīng)以及耐藥性與高復(fù)發(fā)率，極大限制了其應(yīng) 用。因此國(guó)內(nèi)外對(duì)維甲酸類藥物的結(jié)構(gòu)展開大量的修飾工作，其中，美國(guó)強(qiáng)生公司開發(fā) 的化合物芬維A胺毒性遠(yuǎn)較其它維甲酸類化合物低，且耐藥性發(fā)生率低，對(duì)多種實(shí)體瘤 均有直接的抑制作用，目前國(guó)外已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但該藥水溶性差，生物利用度低。本課題組以芬維A胺為出發(fā)點(diǎn)優(yōu)化設(shè)計(jì)并合成了一系列含有吸電子基團(tuán)-三 氟甲基或三氟甲氧基的維甲酸衍生物25個(gè)，隨后考察其對(duì)白血病細(xì)胞株NB4細(xì)胞的抑 制增殖和誘導(dǎo)分化活性，篩選出了抑制增殖誘導(dǎo)分化活性最強(qiáng)的4-氨基-2-三氟甲基 苯基維甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethy卜phenyl retinate，ATPR)。該化合物在生命體 內(nèi)酯酶的催化下緩慢釋放出維甲酸，可以大大降低維甲酸的新陳代謝速度，因此可減少 由于代謝速度過(guò)快所引起的副作用且具有較好的穩(wěn)定性，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究和開發(fā)將成為 治療惡性腫瘤和白血病的創(chuàng)新性藥物。目前我們已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)專利1項(xiàng)(申請(qǐng)?zhí)?CN200810110794.1)和國(guó)際專利申請(qǐng)1項(xiàng)(申請(qǐng)?zhí)朠CT/CN2009/000605)。但本發(fā)明前 期研究發(fā)現(xiàn)，此藥物水中溶解度較低，疏水性強(qiáng)，將其制成分散片等劑型亦不能明顯提 高其溶出速度，口服生物利用度低，勢(shì)必直接影響到其制劑開發(fā)和臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的水溶性低、溶出 度差等問題，提供以一種水溶性好、溶出速度快的固體分散體。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述固體分散體的制備方法。本發(fā)明在前期研究曾采用聚乙二醇6000(PEG6000)作為載體制備固體分散體， 發(fā)現(xiàn)只有將載體和藥物的比例高于9 1時(shí)，才有明顯的促進(jìn)溶出作用，但是考慮到固體 分散體將被制成膠囊或片劑等劑型，屆時(shí)再添加一定比例的輔料將會(huì)導(dǎo)致偏重過(guò)大的現(xiàn) 象，不利于患者吞咽。在后續(xù)的試驗(yàn)中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在眾多的固體分散體載體中，最適合用來(lái)制備4_氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯固體分散體的是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物泊 洛沙姆188 (Poloxamer 188，Lutrol F68)，在較低的比例情況下就能夠起到較好的增溶效果。本發(fā)明采用固體分散技術(shù)，利用聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物泊洛沙姆 188 (Lutrol F68)作為載體，制備4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的固體分散體，包 括4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯和聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，質(zhì)量比為 1 2-1 12 ；先將載體60°C水浴加熱熔融，將4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯用適 量無(wú)水乙醇溶解，待載體完全熔融時(shí)加入4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯溶液，攪拌 均勻，加熱揮發(fā)除去無(wú)水乙醇，待混合物呈粘稠狀態(tài)時(shí)，加入適量比例的填充劑，攪拌 均勻，迅速冰浴冷卻使其固化，-20°C冰箱冷凍過(guò)夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出， 粉碎。上述填充劑為乳糖或微晶纖維素。傳統(tǒng)的固體分散體制備方法的干燥程序均采用直接加熱揮干有機(jī)溶劑的方法， 干燥后期混合物較為粘稠，干燥效率低；干燥所得的產(chǎn)物粉碎時(shí)較粘，很大一部分產(chǎn)物 黏在粉碎容器上，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)收率較低；且產(chǎn)物粉末流動(dòng)性差，不能滿足后續(xù)制劑要求。 本發(fā)明采用的制備方法，因?yàn)榧尤胩畛鋭┛梢约涌旄稍锊襟E，產(chǎn)物脆性增強(qiáng)，易于粉 碎，且粉末流動(dòng)性增加，利于后續(xù)制劑工藝的完成。所得的固體分散體進(jìn)行差示掃描量熱分析，結(jié)果顯示，4-氨基-2-三氟甲基苯 基維甲酸酯在55.52°C有一吸熱峰，Lutrol F68在50.22°C有一吸熱峰，固體分散體4-氨 基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯吸熱峰消失，在48.52°C有一吸收峰，較Lutrol F68的吸熱 峰前移，說(shuō)明固體分散體中4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯與Lutrol F68形成低共熔 物。物理混合物DSC曲線4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯吸熱峰消失，與固體分散 體的DSC曲線相似，48.89°C有一吸熱峰，其原因是，在升溫過(guò)程中，Lutrol F68逐漸熔 融，4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯熔于其中，在Lutrol F68熔點(diǎn)附近已經(jīng)形成共熔 物。固體分散體中4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯以分子的形式存在，而不是結(jié)晶的 形式。對(duì)不同比例的固體分散體進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，ATPR-Lutrol F68固體分散 體中載體載體比例越大，藥物溶出越快。其中，1 2比例的固體分散體雖然溶出速率高 于物理混合物和原料藥，但是增加溶出的效果不明顯；1 4比例以上的溶出效果較好， 其中1 12固體分散體10分鐘累計(jì)溶出率接近90%，1 8與1 12固體分散體60min 累計(jì)溶出率均在95%以上，但是過(guò)高的載體比例可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)飽和的現(xiàn)象，即為過(guò)飽和 溶液，極易重新聚集成大顆粒，導(dǎo)致溶出實(shí)驗(yàn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生累計(jì)溶出速率稍有下降的現(xiàn) 象，因此優(yōu)選比例范圍為1 4-1 8，最優(yōu)比例為1 8制備固體分散體，進(jìn)行進(jìn)一步 制劑研究。制得的固體分散體可與普通的藥劑填充劑配合，制成適當(dāng)?shù)膭┬?，如針劑、?液、片劑、粉針、顆粒劑、膠囊劑、片劑等。通常以口服制劑為主，當(dāng)然也可以采用 其他給藥方式。本發(fā)明制備的固體分散體在制備誘導(dǎo)分化抗腫瘤藥物的制備中起重要作 用，為患者提供新一代的、副作用小、療效好的抗腫瘤新藥。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明以Lutrol F68為載體，制備了 4_氨基_2_三氟甲基苯基維甲酸酯的固體分散體，顯著提高了其溶出速度以及溶解度；當(dāng)藥物與載體的比例 達(dá)到1 8與1 12時(shí)，固體分散體60min累計(jì)溶出率均在95%以上，為提高其生物利 用度提供了新的手段。本發(fā)明采用溶劑熔融加填充劑的方法制備固體分散體，加快了干 燥步驟，使產(chǎn)物脆性增強(qiáng)，易于粉碎，且粉末流動(dòng)性增加，解決了傳統(tǒng)干燥方法存在的 產(chǎn)物粘性大、難粉碎、流動(dòng)性差的缺點(diǎn)，利于后續(xù)制劑工藝的完成。


圖1原料藥、物理混合物、固體分散體的體外溶出曲線圖；圖2原料藥、物理混合物、固體分散體的差示掃描量熱圖譜；其中圖1中a為1 12固體分散體；b為1 8固體分散體；C為1 4固體 分散體；d為1 2固體分散體固體分散體；e為1 4物理混合物；f為ATPR原料 藥。圖2中a為ATPR原料藥；b為L(zhǎng)utrol F68 ； c為ATPR-Lutrol F68物理混合物；d為 ATPR-Lutrol F68 固體分散體(1 4)
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1固體分散體、物理混合物的制備及溶出速度實(shí)驗(yàn)1儀器與試藥1.1 儀器ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，高效液相色譜儀(CTO-IOAS柱溫 箱，LC-20AT泵，SPD-20AV紫外檢測(cè)器，日本島津公司)，DZF-6050真空干燥箱(上 海新苗醫(yī)療器械制造有限公司)，RVlO旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀及HBlO水浴鍋(IKA實(shí)驗(yàn)室技術(shù)有限 公司)，DSCQ2000差示掃描量熱儀(美國(guó)TA儀器公司)。1.2 試藥ATPR(本實(shí)驗(yàn)室提供，純度98%以上)，Lutrol F68 (BASF)，十二烷基硫酸鈉
(分析純，天津博迪化工有限公司)，無(wú)水乙醇(分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)， 異丙醇(分析純，天津博迪化工有限公司)，甲醇(色譜純，天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公 司)。2方法與結(jié)果2.1 ATPR固體分散體的制備按照1 2、1 4、1 8、1 12稱取4_氨基_2_三氟甲基苯基維甲酸酯與 Lutrol F68,先將載體60°C水浴加熱熔融，將4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯用適量 無(wú)水乙醇溶解，待載體完全熔融時(shí)加入4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯溶液，攪拌均 勻，加熱揮發(fā)除去無(wú)水乙醇，待混合物呈粘稠狀態(tài)時(shí)，加入與固體分散體重量比0.5 1 的微晶纖維素，攪拌均勻，迅速冰浴冷卻使其固化，-20°C冰箱冷凍過(guò)夜，置真空干燥箱 中干燥24h，取出，粉碎。2.2檢測(cè)方法的建立與確證2.2.1檢測(cè)波長(zhǎng)的確定以甲醇為溶劑，配置10 μ g/ml濃度的ATPR溶液，進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果藥物在 367nm有最大吸收。
2.2.2 HPLC 色譜條件色譜柱大連伊利特Hypersil ODS柱(250mmX 4.6mm，5 μ m)；流動(dòng)相甲 醇-水(92 8)；流速1.000mL/min ；檢測(cè)波長(zhǎng)367nm ；柱溫30°C ；進(jìn)樣量 20 μ L。2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取ATPR5.00mg于50mL量瓶中，甲醇釋至刻度，得濃度為O.lOOmg/ ml的母液。精密量取ATPR母液適量，用蒸餾水稀釋配成0.100、0.300、0.500、1.00、 3.00、5.00、10.00和20.00 μ g/mL的系列濃度標(biāo)準(zhǔn)液。分別進(jìn)樣測(cè)定，以峰面積A對(duì)濃 度C進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A= 112773C+2576.3，R= 1。2.2.4回收率試驗(yàn)用分別于載體材料的甲醇溶液中，按照藥物與載體1 4比例，精密加入不同量 的ATPR，配制低、中、高3種濃度(1、5和lOmg/L)的供試品溶液，每種濃度平行配制 5份，各取20 μ L進(jìn)行HPLC測(cè)定，考察回收率，分別為98.42%，100.20%, 101.86%。2.2.5精密度試驗(yàn)取低、中、高濃度(1、5和lOmg/L)的溶液各1份，進(jìn)行HPLC測(cè)定，連續(xù)測(cè) 定 5 次，RSD 分別為 0.28%，0.093%, 0.071%。2.3溶出速率試驗(yàn)將相當(dāng)于ATPR 5mg的固體分散體裝入膠囊，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部 附錄X C溶出度測(cè)定第二法(槳法)進(jìn)行試驗(yàn)，溶出介質(zhì)為25%異丙醇制成的0.5%十二 烷基硫酸鈉溶液1000ml，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度(37士0.5) °C。分別在5、10、20、 30、45、60min取樣5mL，0.45 μ m微孔濾膜濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)加5mL同溫同體積溶出介質(zhì)， 取續(xù)濾液，用HPLC儀器測(cè)定ATPR的含量。測(cè)定結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算 成累計(jì)溶出百分率。將ATPR原料藥5mg、比例為1 4的ATPR-Lutrol F68物理混合物(相當(dāng)于 ATPR 5mg)分別裝入膠囊，按照上述方法測(cè)定，與固體分散體的累計(jì)溶出百分率進(jìn)行比 較。結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示，ATPR-Lutrol F68固體分散體中載體載體比例越大，藥物溶出越快。 其中，1 2比例的固體分散體雖然溶出速率高于物理混合物和原料藥，但是增加溶出的 效果不明顯；1 4比例以上的溶出效果較好，其中1 12固體分散體10分鐘累計(jì)溶出 率接近90%，1 8與1 12固體分散體60min累計(jì)溶出率均在95%以上，但是過(guò)高的 載體比例可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)飽和的現(xiàn)象，即為過(guò)飽和溶液，極易重新聚集成大顆粒，導(dǎo)致溶 出實(shí)驗(yàn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生累計(jì)溶出速率稍有下降的現(xiàn)象，因此優(yōu)選比例范圍為1:4-1: 8， 最優(yōu)比例為1 8制備固體分散體，進(jìn)行進(jìn)一步制劑研究。2.4差示掃描量熱分析稱取ATPR、Lutrol F68、ATPR-Lutrol F68 物理混合物、ATPR-Lutrol F68 固體
分散體(1 4)各2-3mg進(jìn)行差示熱掃描(DSC)，測(cè)試條件以空鋁坩堝為參比，N2氣 氛，升溫速度10°C · mm1,掃描范圍O 90°C，結(jié)果見圖2。結(jié)果顯示，ATPR在55.52°C有一吸熱峰，Lutrol F68在50.22°C有一吸熱峰，固體 分散體ATPR吸熱峰消失，在48.52°C有一吸收峰，較Lutrol F68的吸熱峰前移，說(shuō)明固體分散體中ATPR與Lutrol F68形成低共熔物。物理混合物DSC曲線ATPR吸熱峰消失， 與固體分散體的DSC曲線相似，48.89°C有一吸熱峰，其原因是，在升溫過(guò)程中，Lutrol F68逐漸熔融，ATPR熔于其中，在Lutrol F68熔點(diǎn)附近已經(jīng)形成共熔物。實(shí)施例2不同方法制備固體分散體粉末流動(dòng)性考察1.傳統(tǒng)方法制備固體分散體處方 1-1(1 2)處方 2-1(1 4)處方 3-1 (1 8)處方 4-1 (1 12)ATPR5g 4g 2g IgLutrol F68 IOg16g 16g 12g_制成產(chǎn)物15g20g 1 8g 13g按照處方比例稱取4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯與Lutrol F68，先將載體 60°C水浴加熱熔融，將4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯用無(wú)水乙醇溶解，待載體完全 熔融時(shí)加入4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯溶液，攪拌均勻，加熱揮發(fā)除去無(wú)水乙 醇，-20°C冰箱冷凍過(guò)夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。2.本發(fā)明所述制備方法制備含不同比例及種類填充劑的固體分散體2.1藥物與載體材料重量比為1 2的處方處方1-2處方1-3處方1-4處方1_5處方1_6處方1_7處方1_8ATPR 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5gLutrol F68 IOg IOg IOg IOg IOg IOg IOg微晶纖維素15g 7.5g 1.5g - - - 7.5g乳糖- - - 15g 7.5g 1.5g 7.5g_制得產(chǎn)物30g 22.5g 16.5g 30g 22.5g 16.5g 30g2.2藥物與載體材料重量比為1 4的處方處方2-2處方2-3處方2_4處方2_5處方2_6處方2_7處方2_8ATPR 4g 4g 4g 4g 4g 4g 4gLutrol F68 16g 16g 16g 16g 16g 16g 16g微晶纖維素20g IOg 2g - - - IOg乳糖- - - 20g IOg 2g IOg_制得產(chǎn)物40g 30g 22g 40g 30g 22g 40g2.3藥物與載體材料重量比為1 8的處方處方3-2處方3-3處方3-4處方3_5處方3_6處方3_7處方3_8ATPR 2g 2g 2g 2g 2g 2g 2gLutrol F68 16g 16g 16g 16g 16g 16g 16g微晶纖維素18g 9g 1.8g9g乳糖- - - 18g 9g 1.8g 9g_制得產(chǎn)物36g 27g 19.8g 36g 27g 19.8g 36g
2.4藥物與載體材料重量比為1 12的處方處方4-2處方4-3處方4_4處方4_5處方4_6處方4_7處方4_8ATPR Ig Ig Ig Ig Ig Ig IgLutrol F68 12g 12g 12g 12g 12g 12g 12g微晶纖維素13g 6.5g 1.3gIOg乳糖-- - 13g 6.5g 1.3g 3g_制得產(chǎn)物26g 19.5g 14.3g 26g 19.5g 14.3g 26g按照處方稱取4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯與Lutrol F68，先將載體60°C 水浴加熱熔融，將4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯用無(wú)水乙醇溶解，待載體完全熔融 時(shí)加入4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯溶液，攪拌均勻，加熱揮發(fā)除去無(wú)水乙醇，待 混合物呈粘稠狀態(tài)時(shí)，加入處方比例的微晶纖維素或乳糖，攪拌均勻，迅速冰浴冷卻使 其固化，-20°C冰箱冷凍過(guò)夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。3.粉末流動(dòng)性考察3.1休止角測(cè)定采用固定圓錐底法。底盤為直徑5cm的圓臺(tái)，將兩只玻璃漏斗上下交錯(cuò)重疊， 固定在鐵架臺(tái)上，下漏斗出口與底盤距離為3.5-6.0cm之間。分別取各處方粉末若干，從 上部漏斗慢慢加入，使粉末經(jīng)過(guò)兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得 到最高的錐體為止。測(cè)定錐體的高H，每種樣品各測(cè)定三次，取平均值，按下式計(jì)算休 止角α =arctg(H/R)其中，α為休止角，R為底盤半徑。測(cè)定后將樣品回收。3.2 結(jié)果3.2.1藥物與載體材料重量比為1 2時(shí)各處方休止角測(cè)量結(jié)果見下表1。表1藥物與載體材料重量比為1 2時(shí)各處方休止角測(cè)量結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的固體分散體，其特征在于含有4-氨 基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯和固體分散體載體材料，其重量比為1 2-1 12。
2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于所述的固體分散體載體材料為泊洛沙 姆 188。
3.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于其中4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲 酸酯和固體分散體載體材料的重量比為1:4-1: 8。
4.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于其中4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲 酸酯及固體分散體載體材料的重量比為1 8。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的固體分散體的制備方法，其特征在于先將載體60°C 水浴加熱熔融，將4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯用無(wú)水乙醇溶解，待載體完全熔融 時(shí)加入4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯溶液，攪拌均勻，加熱揮發(fā)除去無(wú)水乙醇，待 混合物呈粘稠狀態(tài)時(shí)，加入填充劑，攪拌均勻，迅速冰浴冷卻使其固化，-20°C冰箱冷凍 過(guò)夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
6.如權(quán)利要求5所述的固體分散體的制備方法，其特征在于所述填充劑為乳糖、微晶 纖維素或其混合物。
7.如權(quán)利要求5所述的固體分散體的制備方法，其特征在于所述填充劑重量與固體分 散體重量的比例為1-0.1 1。
8.如權(quán)利要求7所述的固體分散體的制備方法，其特征在于所述填充劑重量與固體分 散體重量的比例為0.5 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及含有4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的固體分散體及其制備方法。本發(fā)明利用泊洛沙姆188作為載體，制備4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯的固體分散體，顯著提高了其溶出速度以及溶解度。當(dāng)藥物與載體的比例達(dá)到1∶8以上時(shí)，固體分散體60min累計(jì)溶出率均在95％以上。本發(fā)明采用溶劑熔融加填充劑的方法制備固體分散體，加快了干燥步驟，使產(chǎn)物脆性增強(qiáng)，易于粉碎，且粉末流動(dòng)性增加，解決了傳統(tǒng)干燥方法存在的產(chǎn)物粘性大、難粉碎、流動(dòng)性差的缺點(diǎn)，利于后續(xù)制劑工藝的完成。本發(fā)明的固體分散體可用于制備誘導(dǎo)分化抗腫瘤的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/232GK102008443SQ20101054789
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者湯繼輝, 王祺, 石靜波, 臧洪梅, 鄧倩, 陳飛虎 申請(qǐng)人:安徽醫(yī)科大學(xué)