專利名稱：一種度洛西汀腸溶片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及含鹽酸度洛西汀的普通腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
度洛西汀(duloxitine)，即(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，其對(duì)抑郁癥，糖尿病性周?chē)窠?jīng)病引起疼痛以及緊張性尿失禁等均有一定療效。所述的度洛西汀的抗抑郁作用為抑制5HT和去甲腎上腺素再攝取。
目前國(guó)外度洛西汀的藥物劑型主要為腸溶膠囊劑等，Eli Lilly公司在中國(guó)申請(qǐng)了度洛西汀的腸溶丸劑的專利(CN 1128141A)。
度洛西汀有強(qiáng)烈的苦味和其他令人不愉快的味道，口服普通固體制劑影響患者味覺(jué)，在胃局部濃度過(guò)高刺激胃黏膜造成惡心、嘔吐等副作用，且度洛西汀在酸性溶液中的穩(wěn)定性較差。
對(duì)于腸溶制劑，目前在制備度洛西汀的常規(guī)腸溶制劑中存在一些困難，主要是發(fā)現(xiàn)度洛西汀與許多腸溶包衣反應(yīng)形成溶解緩慢甚至不溶的衣層。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是克服上述不足之處，提供臨床上需要的度洛西汀新的腸溶劑型，可方便患者給藥，減少胃部刺激癥狀。
本發(fā)明的另一目的是增加藥物穩(wěn)定性，提高度洛西汀的生物利用度。
本發(fā)明提供了一種度洛西汀腸溶片劑，活性組分在片劑的中心部分，外面包有膜或薄膜，即“腸溶衣”，它通過(guò)患者的胃時(shí)不起變化，當(dāng)被胃排空進(jìn)入小腸時(shí)，其溶解并迅速地釋放出活性組分，減少了胃部刺激癥狀并增加了藥物穩(wěn)定性。
實(shí)施發(fā)明的技術(shù)措施本發(fā)明提供了一種度洛西汀腸溶片劑，其包括a)由度洛西汀及其光學(xué)純對(duì)映體或藥學(xué)上可以接受的鹽和可藥用賦型劑構(gòu)成的片芯；b)含有羥丙基甲基纖維素和可藥用的賦形劑的隔離層；c)含有丙烯酸樹(shù)脂和可藥用的賦形劑的腸溶衣層。
本文中，除非另有說(shuō)明，所有百分比、比率、比例等都是以重量單位計(jì)，所示腸溶產(chǎn)物的比例是指在除去溶解或分散了許多組分的水以后所得的干產(chǎn)物。
本發(fā)明的片劑含有(1)由度洛西汀及其光學(xué)純對(duì)映體或藥學(xué)上可以接受的鹽和一種或多種賦形劑組成的片芯鹽酸度洛西汀 22.45-22.46mg乳糖 20-70mg預(yù)膠化淀粉 5-25mg交聯(lián)聚維酮 3-15mg檸檬酸鈉 0.3-2mg硬脂酸鎂 0.1-1mg(2)含有HPMC、PVP、HPC中的一種或幾種與一種或多種賦型劑，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸酯、硅油中的一種或幾種組成的隔離衣層。
HPMC 1.5-6mgPEG0.15-0.6mg二氧化鈦 0.3-0.8mg滑石粉 0.5-1.5mg
(3)含有丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種與一種或多種，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯中的一種或幾種組成的腸溶包衣層。
丙烯酸樹(shù)脂 3-20mg檸檬酸三乙酯 0.3-2mg滑石粉 1-2mg本發(fā)明涉及主藥與多種賦型劑采用濕法制粒工藝而形成包含全部活性成分的顆粒；以顆粒壓制成的片芯包含顆粒、調(diào)味劑等可有可無(wú)的其他賦形劑；本發(fā)明還涉及普通薄膜隔離衣層和腸溶衣層。
本發(fā)明提供了一種度洛西汀腸溶片的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將主藥與多種賦形劑組合，然后加入潤(rùn)濕劑制顆粒、干燥、整粒；(2)將(1)的顆粒與潤(rùn)滑劑混合；(3)將(2)用普通壓片機(jī)或高速壓片機(jī)壓片；(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦、滑石粉混合，用水溶解稀釋后，給片劑包隔離衣層。其重量占片劑總重量的5-10％；(5)將丙烯酸樹(shù)脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇溶解為腸溶衣液，給(4)包腸溶衣，其重量占片劑總重量的5-20％。
本發(fā)明通過(guò)增塑劑的加入降低高分子聚合物的玻璃化變化溫度(Tg)和軟化溫度，提高薄膜衣在室溫時(shí)的柔韌性，增加其抗撞擊強(qiáng)度，改善衣層的光滑度和圓整度。隔離層的增塑劑優(yōu)選PEG，腸溶衣層的增塑劑優(yōu)選檸檬酸三乙酯。
薄膜衣的粗糙程度隨所用包衣液的粘度增加而增加，與聚合物型號(hào)有關(guān)。本發(fā)明優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC E5-E15)，優(yōu)選丙烯酸樹(shù)脂L30D-55或L100或L100-55。通常在腸溶衣層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉等以增加衣層的厚度，使其堅(jiān)固、減少靜電以降低顆粒粘性，使包衣順利進(jìn)行。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但并不局限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1

制備工藝1.將枸櫞酸鈉溶于適量的水中，作為潤(rùn)濕劑。
2.將鹽酸度洛西汀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入1獲得的潤(rùn)濕劑制粒、50℃干燥、20目篩整粒。
3.將2獲得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
4.將3獲得的混合物在壓片機(jī)上壓片，從而獲得硬度為35-50N的圓形片劑。
5.將HPMC、PEG、滑石粉混勻，以水為溶媒制成隔離層包衣液，給4所得片劑包普通薄膜衣。
6.將丙烯酸樹(shù)脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇作為溶媒制成腸溶包衣夜，給5所得的片劑包腸溶衣。
該實(shí)施例所述制備方法，顆粒流動(dòng)性、可壓性好，片劑外觀光潔，壓片過(guò)程順利，收率較高；包衣工藝可行，隔離層和腸溶衣層光滑、致密，韌性及強(qiáng)度均達(dá)到要求。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時(shí)限1-2min。
4.包衣后片重118mg±5％。
5.符合中國(guó)藥典2000年版腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例2

按照實(shí)施例1所述方法制備該產(chǎn)品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時(shí)限1-2min。
4.包衣后片重114.5mg±5％。
5.符合中國(guó)藥典2000年版腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例3

基本按照實(shí)施例1所述方法制備該產(chǎn)品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時(shí)限1.5-3min。
4.包衣后片重112mg±5％。
5.符合中國(guó)藥典2000年版腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例4

按照實(shí)施例1所述方法制備該產(chǎn)品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時(shí)限3-4min。
4.包衣后片重113mg±5％。
5.符合中國(guó)藥典2000年版腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
本發(fā)明提供如下配方1.片芯鹽酸度洛西汀22.45-22.46mg乳糖20-70mg預(yù)膠化淀粉 5-25mg交聯(lián)聚維酮 3-10mg檸檬酸鈉0.3-2mg硬脂酸鎂0.1-1mg2.隔離層HPMC1.5-6mgPEG 0.15-0.6mg二氧化鈦0.3-0.8mg滑石粉 0.5-1.5mg3.腸溶衣層丙烯酸樹(shù)脂 3-20mg檸檬酸三乙酯0.3-2mg滑石粉 1-2mg根據(jù)上述實(shí)施例制備片劑，按中國(guó)藥典2000年版所述腸溶片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制，并按藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIXC)進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，片劑穩(wěn)定性良好。
釋放度實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2000年版附錄XD釋放度測(cè)定法進(jìn)行，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分，在900ml 0.1mol/L鹽酸溶液中溶出2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)入pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶出45min，酸中2小時(shí)釋放度不大于10％，堿中45min釋放度不小于75％。結(jié)果見(jiàn)下表，表明按上述配方制備的度洛西汀腸溶片均符合要求。
鹽酸度洛西汀腸溶片釋放度測(cè)定結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種度洛西汀腸溶片，其特征在于包括a)由度洛西汀及其光學(xué)純對(duì)映體或藥學(xué)上可以接受的鹽和可藥用賦型劑構(gòu)成的片芯；b)含有羥丙基甲基纖維素和可藥用的賦形劑的隔離層；c)含有丙烯酸樹(shù)脂和可藥用的賦形劑的腸溶衣層。
2.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于該藥物組合物含有0.1％至60％的度洛西汀及其光學(xué)純對(duì)映體或藥學(xué)上可以接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于該藥物組合物包含的腸溶衣材料包括丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種，腸溶衣的量為片重的5％-20％。
4.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種與一種或多種賦型劑，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸酯、硅油中的一種或幾種組成的隔離衣層。隔離衣的量為片重的3％-10％。
5.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述片芯的賦型劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述的腸溶包衣材料含有丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種與一種或多種，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯中的一種或幾種組成的腸溶包衣層。
7.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述片芯包含檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其制備方法包括下列步驟(1)將主藥與多種賦形劑組合，然后加入潤(rùn)濕劑制顆粒、干燥、整粒；(2)將(1)的顆粒與潤(rùn)滑劑混合；(3)將(2)用普通壓片機(jī)或高速壓片機(jī)壓片；(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦、滑石粉混合，用水溶解稀釋后，給片劑包隔離衣層。其重量占片劑總重量的5-10％；(5)將丙烯酸樹(shù)脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇溶解為腸溶衣液，給片劑包腸溶衣，其重量占片劑總重量的5-20％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗抑郁藥度洛西汀及其光學(xué)純對(duì)映體或藥學(xué)上可以接受的鹽的腸溶制劑，通過(guò)片芯包裹腸溶衣膜的形式，使其在小腸中釋放活性成分，掩蓋了藥物的不良口味，減少藥物胃部刺激癥狀，提高了藥物的穩(wěn)定性。其中隔離層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種，腸溶衣層包含丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1883473SQ20051007733
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者莫良侃 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司