專利名稱：非肽基速激肽受體拮抗劑的制作方法
速激肽是共有下述通用的酰胺化羧基末端序列的肽族，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2下面稱為SEQIDNO∶1。P物質(zhì)是該族中被分離的第一個(gè)肽，但直至二十世紀(jì)70年代初期才得以將該物質(zhì)純化并測定了它的基本序列。P物質(zhì)具有下示氨基酸序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下面稱為SEQIDNO∶2。
1983～1984幾個(gè)單位報(bào)道分離出二個(gè)新的哺乳動(dòng)物速激肽，現(xiàn)稱為神經(jīng)激肽A(也稱為K物質(zhì)、neuromedinL和神經(jīng)激肽α)和神經(jīng)激肽B(也稱為neuromedinK和神經(jīng)激肽β)。上述發(fā)現(xiàn)的綜述請參見J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement3)∶237～243(1985)。神經(jīng)激肽A具有下示氨基酸序列，His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面稱為SEQIDNO∶3。神經(jīng)激肽B的結(jié)構(gòu)具有下示氨基酸序列，Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2
下面稱為SEQIDNO∶4。
速激肽廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，由神經(jīng)釋放，并且具有多種生物作用，在大多數(shù)情況下，這些作用取決于在靶細(xì)胞膜上表達(dá)的特定受體的活化。速激肽也可由許多非神經(jīng)組織產(chǎn)生。
哺乳動(dòng)物速激肽物質(zhì)P、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B分別通過稱為NK-1、NK-2和NK-3的三個(gè)主要受體亞型起作用。這些受體存在于許多組織之中。
據(jù)信P物質(zhì)尤其與疼痛感覺(包括與偏頭痛和關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛)的神經(jīng)傳遞有關(guān)。上述肽還與胃腸道紊亂和疾病如炎性的腸疾病有關(guān)。如下文所述，在許多其他疾病中速激肽也起作用。
從與速激肽過量有關(guān)的臨床疾病看來，速激肽受體拮抗劑的研究將可用于防治上述臨床疾病。最早的速激肽受體拮抗劑是肽衍生物。由于其代謝的不穩(wěn)定性，因此這些拮抗劑被證明僅具有有限的藥學(xué)用途。
最近的出版物已敘述了新類型的非肽基速激肽拮抗劑，與早先的速激肽受體拮抗劑相比，它們通常具有較高的口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性。該類較新的非肽基速激肽受體拮抗劑的實(shí)例是歐洲專利公告591，040A1(公布日期1994年4月6日)國際專利合作條約出版物WO94/01402(公布日期1994年1月20日)，WO94/04494(公布日期1994年3月3日)以及WO93/011609(公布日期1993年1月21日)。
大體上，本發(fā)明提供了一類有效的非肽類速激肽受體拮抗劑。由于它們的非肽性質(zhì)，因此本發(fā)明化合物沒有已知以肽為基礎(chǔ)的速激肽受體拮抗劑的缺點(diǎn)-代謝不穩(wěn)定性。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防與速激肽過量有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包括給需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物， 其中R1為氫、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8環(huán)烷基、萘基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或不飽和的雜環(huán)基可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)任選取代雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
R2為氫、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8環(huán)烷基、萘基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或不飽和的雜環(huán)基可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)任選取代苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基R3為氫、硝基、C1-C6鏈烷?；?、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、鹵素、C1-C6烷硫基、羥基(C1-C6亞烷基)-、羥基-(C1-C6亞烷基)氨基-、R4R5N-、R4R5N-(C1-C6亞烷基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-、羥基(C1-C6烷基)-、雜環(huán)基(C1-C6烷氧基)-、氨基(C1-C6亞烷基)-或三氟甲基，其中R4和R5獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烷?；?、芳基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-和氫，或者R4和R5結(jié)合在一起形成C3-C8環(huán)烷基，
任一上述的烷基或烷氧基可以由1個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基或硝基取代，任一上述的芳基、不飽和的雜環(huán)基或雜環(huán)基可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
條件是R1和R2中至多1個(gè)可以是氫。
本發(fā)明還提供了新的式Ⅱ化合物及其鹽和溶劑化物， 其中A為-CH2-、-CH2CH2-或一鍵;
Rc、Rd和Re獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)氫、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、羥基、苯基(C1-C6亞烷基)-、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
Rb為苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
Ra為氫、硝基、C1-C6鏈烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、C1-C6烷硫基、羥基-(C1-C6亞烷基)-、羥基-(C1-C6亞烷基)氨基-、RfRgN-、RfRgN-(C1-C6亞烷基)-、RfRgN-(C1-C6烷氧基)-、羥基-(C1-C6烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、氨基-(C1-C6亞烷基)-或三氟甲基，其中Rf或Rg獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烷酰基、芳基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-和氫，或者Rf和Rg結(jié)合在一起形成C3-C8環(huán)烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基或硝基取代，并且任一上述的芳基、不飽和的雜環(huán)基或雜環(huán)基可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的一組基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;
條件是如果Ra為氫，那么Rb、Rc、Rd和Re中至少有2個(gè)不是氫。
本發(fā)明還提供了含有式Ⅱ化合物以及1種或多種藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。
除非另有說明，否則用于本發(fā)明實(shí)施例中的術(shù)語和縮寫有其通用的意義，例如“℃”是指攝氏度;“N”是指當(dāng)量或當(dāng)量濃度;“mmol”是指毫摩爾;“g”是指克;“ml”是指毫升;“M”是指摩爾或摩爾濃度;“MS”是指質(zhì)譜;“IR”是指紅外光譜;“NMR”是指核磁共振譜。
本申請所用的術(shù)語“C1-C12烷基”是指有1～12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)的飽和脂肪族鏈，它包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。術(shù)語“C1-C12烷基”在其定義中包括術(shù)語“C1-C6烷基”。
本申請所用的術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基或它們的取代衍生物;
“鹵素”表示氯、氟、溴或碘。
“羥基(C1-C6)烷基”表示有1～6個(gè)碳原子并連有1個(gè)羥基的直鏈或支鏈的烷基。具有代表性的羥基(C1-C6)烷基包括羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基異丙基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基異丁基、羥基-叔丁基等。
“C1-C6烷硫基”表示有1～6個(gè)碳原子的并連有1個(gè)硫原子的直鏈或支鏈的烷基。具有代表性的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等。術(shù)語“C1-C6烷硫基”在其定義中包括術(shù)語“C1-C6烷硫基”。
“C1-C6烷氨基”代表有1～6個(gè)碳原子并連有1個(gè)氨基的直鏈或支鏈的烷氨基。具有代表性的C1-C6烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“C1-C6亞烷基”是指有1～6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的二價(jià)脂肪族基團(tuán)，它包括(但不限于)亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、叔亞丁基、亞戊基、異亞戊基和亞己基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指由碳原子和選自氮、氧或硫的1-3個(gè)雜原子組成的飽和的穩(wěn)定的五～七元單環(huán)雜環(huán)或七～十元雙環(huán)雜環(huán)，并且其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，氮雜原子可以任選地被季銨化，并且包括其中任一上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。所述雜環(huán)可以連接在提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子或碳原子上。
術(shù)語“不飽和的雜環(huán)”是指由碳原子和選自氮、氧或硫的1-3個(gè)雜原子組成的有1個(gè)或多個(gè)雙鍵的穩(wěn)定的五～七元單環(huán)雜環(huán)或七～十元雙環(huán)雜環(huán)，并且其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，氮雜原子可以任選地被季銨化，并且包括其中任一上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。所述不飽和的雜環(huán)可以連接在提供穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任一雜原子或碳原子上。
上述雜環(huán)和不飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
“C1-C6烷氧基”代表有1～6個(gè)碳原子并連有一氧原子的直鏈或支鏈的烷基。具有代表性的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。術(shù)語“C1-C6烷氧基”在其定義中包括術(shù)語“C1-C4烷氧基”。
“C2-C5鏈烷?；贝碛?-5個(gè)碳原子并連有一羰基的直鏈或支鏈的烷基。具有代表性的C2-C6鏈烷?；ㄒ阴；?、丙?；?、異丙酰基、丁?；?、叔丁?；?、戊?；⒓乎；?-甲基戊?；?。
“C3-C8環(huán)烷基”代表有3-8個(gè)碳原子并且是未被取代的飽和烴環(huán)。具有代表性的C3-C8環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本申請應(yīng)用的術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指在化合物上的其他功能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)通常用于封閉或保護(hù)羥基官能團(tuán)的羥基取代基。所述的羥基保護(hù)基包括甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氫吡喃基、苯甲酰甲基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基芐基、鄰硝基芐基、4-吡啶甲基、二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰丙酸基、新戊酸基、苯甲酸基、二甲苯磺酸基、二甲基氧膦基、異丁酸基、金剛烷酸基和四氫吡喃基。有關(guān)所述保護(hù)基的其他實(shí)例請見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(1991)第3章。
用于本發(fā)明方法中的化合物可以有1個(gè)或多個(gè)不對稱中心。由于這些手性中心的結(jié)果，本發(fā)明化合物可以為外消旋體、對映體混合物或?yàn)閱我坏膶τ丑w以及非對映體和非對映體的混合物。所有的不對稱形式、單一的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如以上所述，本發(fā)明包括應(yīng)用所定義的式Ⅰ化合物的藥學(xué)上適用的鹽和式Ⅱ化合物的藥學(xué)上適用的鹽的方法。本發(fā)明化合物可以具有充分的酸性、充分的堿性或兩性官能基團(tuán)，因此可以與任何有機(jī)和無機(jī)堿、無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的鹽。
本申請所用的術(shù)語“藥學(xué)上適用的鹽”是指對有生命的生物體基本上無毒的上式化合物的鹽。典型的藥學(xué)上適用的鹽包括通過本發(fā)明化合物與藥學(xué)上適用的無機(jī)或有機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制得的鹽。所述鹽稱為酸加成鹽和堿加成鹽。
通常用于生成酸加成鹽的酸有無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等;有機(jī)酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。所述藥學(xué)上適用的鹽的實(shí)例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)上適用的鹽是與無機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸生成的鹽，以及與有機(jī)酸如馬來酸和甲磺酸生成的鹽。
堿加成鹽包括由無機(jī)堿如銨或堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等得到的堿加成鹽。因此，用于制備本發(fā)明堿加成鹽的所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。尤其優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽形式。
應(yīng)該認(rèn)識到，生成本發(fā)明任一鹽一部分的具體相反離子通常不是關(guān)鍵的，只要所述的本發(fā)明的鹽作為一個(gè)整體是藥學(xué)上適用的，并且只要該相反離子對于作為一個(gè)整體的鹽來說不產(chǎn)生不需要的影響。
本發(fā)明還包括應(yīng)用式Ⅰ化合物的藥學(xué)上適用的溶劑化物以及式Ⅱ化合物的藥學(xué)上適用的溶劑化物的方法。許多式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以與溶劑如水、甲醇、乙醇和乙腈結(jié)合，生成藥學(xué)上適用的溶劑化物如相應(yīng)的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。
本發(fā)明化合物是苯并咪唑類衍生物，它們按照美國化學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanChemicalSociety)的環(huán)索引(RingIndex)命名和編號如下， 本發(fā)明優(yōu)選的方法使用下述式Ⅰ化合物，其中a)R1為苯基、萘基、雜環(huán)基、未取代的雜環(huán)基，或其取代的衍生物;
b)R2為苯基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、苯基(C1-C6亞烷基)、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、或其取代的衍生物;
c)R3為R4R5N-(C1-C6亞烷基)-、C1-C6鏈烷?；1-C4烷氧基、咪唑、氨基-(C1-C6亞烷基)、羥基-(C1-C6亞烷基)氨基-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-或羥基;
d)R3是在苯并咪唑的5或6位。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方法使用下述式Ⅰ化合物，其中a)R1為由1個(gè)或多個(gè)供電子的、親脂性取代基取代的苯基或萘基;
b)R2為取代的芐基或取代的苯基;
c)R3為R4R5N-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-，或不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-，以及d)R3是在苯并咪唑的6位。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是用于本發(fā)明優(yōu)選方法中的化合物，以及包括在式Ⅱ中的化合物。
在科技文獻(xiàn)中已知苯并咪唑類衍生物具有各種生物活性如止痛和抗炎活性(日本公開75，126，682;U.S.專利4，925，853)，胃抗分泌活性(歐洲專利公告246，126)，抗組胺活性(U.S.專利4，200，641和5，182，280)，多巴胺能和腎上腺素能活性(U.S.專利4，925，854)，支氣管擴(kuò)張活性和生長促進(jìn)作用(US專利4，960，783)。
式Ⅰ化合物可以按文獻(xiàn)已知方法制備，例如參見G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，“TheChemistryofHeterocyclicCompounds”(A.Weissberger，etal.1979年版)。制備式Ⅰ化合物常用的方法是在溶劑或混合溶劑中使合適取代的鄰苯二胺(如式Ⅲ所示)環(huán)合， 將溶劑或混合溶劑加熱(最好加熱至溶劑的沸點(diǎn))通常是較好的。合適的溶劑包括乙醇、異丙醇、冰乙酸、苯、甲苯、氯代苯、二元醇、乙二醇、二甲基醚、二乙基醚、二甲基甲酰胺、氯仿、乙酸乙酯等。通常優(yōu)選加入縮合劑如磷酰氯、亞硫酰氯、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、五氧化二磷、甲磺?；鶜溲趸?、甲磺酰氯等。該環(huán)合反應(yīng)也可以任選在堿如氫氧化鈉、甲磺酸鈉或叔丁醇鉀存在下進(jìn)行。
在其中R2為苯基的化合物中，用N-苯基-鄰苯二胺衍生物作為環(huán)合反應(yīng)的起始原料。在制備其中R3為氫的那些式Ⅰ化合物中，下文的實(shí)例提供充分的指導(dǎo)。
其中R3不是氫的式Ⅰ化合物可以按文獻(xiàn)的方法制備。例如，其中R3為C2-C6鏈烷酰基的本發(fā)明化合物可以由下式合適的酮基鄰苯二胺按苯并咪唑先有技術(shù)中已知的方法(例如U.S.專利4，401，817(發(fā)布日期1983年8月30日)所述方法，該專利收編在本申請中作為參考)制備，
制備方法包括氨解作用和4-鹵代-3-硝基苯基酮的還原，4-鹵代硝基苯基酮是由4-鹵代-3-硝基苯甲酰氯與合適的烴進(jìn)行弗瑞德-克來福特反應(yīng)，或鹵代苯與合適的酰氯進(jìn)行弗瑞德-克來福特反應(yīng)，接著進(jìn)行芳基硝化而制得。
另外，上述酮基苯并咪唑反應(yīng)物也可以由N-乙酰苯胺與合適的C2-C6鏈烷酸衍生物通過弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)制備。生成的4-酮基N-乙酰苯胺經(jīng)硝化得到2-硝基-4-酮基N-乙酰苯胺。再經(jīng)水解得到2-硝基-4-酮基苯胺，然后再經(jīng)催化氫化得到4-酮基-鄰苯二胺，然后經(jīng)環(huán)合得到5或6取代的苯并咪唑。
其中R3為取代烷基或亞烷基的式Ⅲ化合物可以通過弗瑞德-克來福特烷基化方法，用合適的R3基團(tuán)的衍生物(通常應(yīng)用烷基鹵或烯烴)按一般的方法，于催化劑如三氯化鋁、三溴化鋁或其他路易斯酸存在下制備。
制備其中R3為C1-C6烷氧基、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-或雜環(huán)基(C1-C6烷氧基)-、或其取代的衍生物的另外的方法包括首先使3-硝基-4-氨基苯酚與?；u于堿存在下反應(yīng)，以進(jìn)行伯胺的取代反應(yīng)和羥基的取代反應(yīng)，酯基用作為下一步反應(yīng)的羥基保護(hù)基。
在該合成的下一步中，通常用催化氫化將硝基再還原為氨基， 然后如果需要，通常用醛如苯甲醛或其取代衍生物將上式化合物的伯氨進(jìn)行取代，接著進(jìn)行氫化。在另一實(shí)施方案中，其中R2為烷基或取代烷基的式Ⅰ化合物可以通過在合適的堿如三烷基胺、碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等存在下，用烷基鹵或甲苯磺酸酯或其他同類物進(jìn)行芳香胺的烷基化來制備。

然后將上述取代的苯二胺按上面所述方法進(jìn)行環(huán)合，接著使在苯并咪唑6位上保護(hù)羥基的酯基進(jìn)行裂解。合適的環(huán)合催化劑包括磷酰氯、亞硫酰氯、五氧化二磷、五氯化磷以及其他的強(qiáng)脫水劑， 使上述酯裂解的較好方法是將所述中間體于堿性溶液如1N氫氧化鈉或弱堿如碳酸鉀中進(jìn)行保溫處理。然后將6位上的羥基用烷基鹵或芳基鹵進(jìn)行取代，得到式Ⅰ化合物， 熟練的技術(shù)人員明白，在苯并咪唑5位上取代的式Ⅰ化合物可以按上述方法，通過應(yīng)用3-氨基-4-硝基苯酚代替上述的3-硝基-4-氨基苯酚作為起始原料制備。
另外，其中R2為烷基或取代的烷基的式Ⅰ化合物也可以通過使其中在1位氮上由氫取代的苯并咪唑的直接烷基化來制備。該類型的烷基化通常是在強(qiáng)堿(如氫化鈉)存在下，使該苯并咪唑與烷基鹵反應(yīng)來完成。該反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等中進(jìn)行。
下述實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)敘述式Ⅰ化合物的制備方法。實(shí)施例僅是為了敘述本發(fā)明，而絕對無意限制本發(fā)明的范圍。在實(shí)施例中的“NMR”、“IR”和“MS”表明，核磁共振譜(NMR)、紅外吸收光譜(IR)，或者是用質(zhì)譜(MS)測定的質(zhì)量與所需化合物相一致。
實(shí)施例1合成1，2-二苯基苯并咪唑?qū)-苯基-鄰-苯二胺(10mmol，1.84g)加到乙醚(100ml)中，并于室溫?cái)嚢柘碌渭颖郊柞Ｂ?10mmol，1.41g)(在加入約一半的苯甲酰氯后，生成沉淀)。加入苯甲酰氯后，溶液于室溫?cái)嚢杓s15分鐘。反應(yīng)混合物在氫氧化鈉水溶液和乙醚之間分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，并用硫酸鎂干燥。濾除硫酸鎂，在真空下除去溶劑，得到紅/棕色固體(2.88g，99.8%)，該固體適用于成環(huán)反應(yīng)。NMR，mp136-137℃。
上面合成的中間體(2.5g，8.6mmol)和五氧化二磷/甲磺酰氯(1∶10)(30ml)的溶液于100℃加熱約1小時(shí)。然后反應(yīng)混合物與冰一起攪拌，加入5N氫氧化鈉，pH升至14。該混合物于分液漏斗中再用乙酸乙酯分配。轉(zhuǎn)移乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)洗滌。將有機(jī)層合并，并用碳酸鉀干燥過夜。溶液經(jīng)過濾并在真空下除去溶劑，得到2.2g(94.6%)粗產(chǎn)物。
產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑，得到1.98g(85.2%)純的標(biāo)題化合物。NMR，MS 271(M+)，mp 108-110℃。
元素分析C19H14N2理論值C，84.42;H，5.22;N，10.36.
實(shí)測值C，84.72;H，5.27;N，10.35.
實(shí)施例2合成1-苯基-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑于室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(10mmol，1.84g)的100ml乙醚溶液中滴加對茴香酰氯(1mmol，1.71g)。所得的混合物于室溫?cái)嚢杓s96小時(shí)。加入一半的茴香酰氯/乙醚以前生成了沉淀。
所得的反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配，并分出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，并用碳酸鉀干燥過夜，過濾并在真空下除去溶劑。由此得到3.57g暗棕色產(chǎn)物粗品?？梢酝ㄟ^用二氯甲烷重結(jié)晶的方法進(jìn)一步純化，經(jīng)色譜法檢測得到單一的色譜斑。mp147-149℃。
上面制得的中間體(3.19g，10mmol)在35ml五氧化二磷/甲磺酰氯(1∶10)中的溶液于100℃攪拌約2.5小時(shí)。所得的反應(yīng)混合物倒入冰中，并邊加入氫氧化鈉水溶液邊進(jìn)行攪拌。最后溶液為pH14。該溶液用乙酸乙酯分配。分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，并用飽和氯化鈉洗滌。然后經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，在真空下濃縮，得到棕色/暗紅色產(chǎn)物粗品。
該產(chǎn)物粗品經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，得到1.38g標(biāo)題化合物。NMR，MS 301(M+)，mp 105-107℃。
元素分析，C20H16N2O理論值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
實(shí)測值C，79.77;H，5.38;N，9.11.
實(shí)施例3合成1-苯基-2-苯基甲基苯并咪唑基本上按JournalofMedicinalChemistry18∶319(1975)的方法合成標(biāo)題中間體。N-苯基-鄰-苯二胺(10mmol，1.84g)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(12mmol，2.97g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在室溫下攪拌。通過滴液漏斗加入苯基乙酸(10mmol，1.36g)的二氯甲烷(30ml)溶液，在室溫下攪拌并經(jīng)干燥過夜。所得的反應(yīng)混合物用6N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移二氯甲烷層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鉀干燥，過濾并在真空下除去溶劑。得到5.28g暗紅色/棕色產(chǎn)物粗品。
產(chǎn)物粗品依次用乙酸乙酯和乙醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題產(chǎn)物(1.77g，58.5%)。mp108-110℃。
上面合成的部分中間體(1.35g，4.5mmol)和30ml五氧化二磷/甲磺?；鶜溲趸?1∶10)于100℃攪拌約6小時(shí)。所得反應(yīng)混合物倒入冰中，并用氫氧化鈉水溶液中和(至pH14)。水層用乙酸乙酯分配并分離。水層用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鉀干燥并過濾。在真空下除去溶劑，暗紅色/棕色產(chǎn)物粗品經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。
MS 285(M+)，mp 106-108℃。
元素分析，C20H16N2O理論值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
實(shí)測值C，84.75;H，5.78;N，9.93.
實(shí)施例4合成1-苯基-2-(3-氯苯基)苯并咪唑于室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加3-氯苯甲酰氯(1.95g，11mmol)的乙醚(30ml)溶液。在3-氯苯甲酰氯全部加入后幾乎立即形成沉淀。所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約3小時(shí)。
反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×120ml)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鉀干燥并過濾。在真空下除去溶劑，得到3.5g所需的中間體。
可用薄層色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。mp133-134℃，NMR。
上面制得的中間體(2.50g，7.7mmol)和40ml五氧化二磷/甲磺?；鶜溲趸?1∶10)的溶液于100℃攪拌約16小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物倒入冰中，并用5N氫氧化鈉堿化(至pH＝14)。該水溶液再用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。將有機(jī)層合并并用碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到2.2g紅色/棕色產(chǎn)物粗品。
該產(chǎn)物粗品經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑。MS305，307，mp107-109℃。
元素分析，C19H13ClN2理論值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
實(shí)測值C，74.68;H，4.47;N，9.25.
實(shí)施例5合成1-苯基-2-(4-氯苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加4-氯苯甲酰氯(1.95g，11mmol)的乙醚(30ml)溶液。在4-氯苯甲酰氯全部加入后幾乎立即形成沉淀。在4氯苯甲酰氯全部加入后，所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約17小時(shí)。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移乙醚層，水層用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到3.72g(＞99%)暗紅色/棕色固體。該產(chǎn)物粗品可以應(yīng)用，或進(jìn)一步純化。在進(jìn)一步純化中，將產(chǎn)物粗品于乙醚中研磨并過濾，得到類白色固體。mp169-171℃。
上面合成的部分中間體(粗品，2.84g)在五氧化二磷/甲磺?；鶜溲趸?1∶10，40ml)中于100℃攪拌約16小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入冰中并用5N氫氧化鈉堿化(pH＝14)。水層用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到2.52g標(biāo)題產(chǎn)物粗品。經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，得到黃色結(jié)晶狀固體。MS305，307，mp139-141℃。
元素分析，C19H13ClN2理論值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
實(shí)測值C，74.97;H，4.33;N，9.21.
實(shí)施例6合成1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)苯并咪唑基本上按JournalofMedicinalChemistry，18∶319(1975)所述方法制備標(biāo)題中間體。N-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)和間-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液在室溫下攪拌。滴加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(2.97g)，反應(yīng)液回流約16小時(shí)。加入另外的N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，反應(yīng)液回流另外的18小時(shí)。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。有機(jī)層(pH～14)用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸鉀干燥，過濾并在真空下濃縮。粗制的紅色油狀物經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。由幾份級分中結(jié)晶出白色固體。mp118-120℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(1.08g，3.4mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(0.52g，3.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用氯仿(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到1.18g(＞99%)。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑。MS 301(M+)，mp 110-111℃。
元素分析，C20H16N2O理論值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
實(shí)測值C，79.72;H，5.49;N，9.39.
實(shí)施例7合成1-苯基-2-(4-硝基苯基)苯并咪唑，1-苯胺-2-[(4-硝基苯基)羰基氨基]苯在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(75ml)溶液中滴加4-硝基苯甲酰氯(1.86g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液?？焖傩纬沙恋?。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下濃縮。
所得的產(chǎn)物粗品與乙醚一起研磨并過濾，得到2.48g橙色/棕色產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)色譜法是純的。mp169-171℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.48g，7.4mmol)的氯仿(80ml)溶液中滴加磷酰氯(1.13g，7.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。不斷加入后將反應(yīng)混合物回流過夜。
將反應(yīng)混合物冷卻并用1N氫氧化鈉(pH～14)分配。分離有機(jī)層，水層用氯仿(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到2.50g黃色/綠色固體。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。MS 316(M+)，mp 175-177℃。
元素分析，C19H13N3O2理論值C，72.37;H，4.15;N，13.33.
實(shí)測值C，72.67;H，4.16;N，13.30.
實(shí)施例8合成1-(4-氯苯基)-2-苯基苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.19g，10mmol)的乙醚(75ml)溶液中滴加苯甲酰氯(1.41g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液?？焖傩纬沙恋?。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并用1N氫氧化鈉分配。
轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層(pH～14)用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下濃縮。產(chǎn)物粗品與乙醚一起研磨，得到1.84g(57%)白色固體，該固體經(jīng)色譜法表明是單一的。mp158-160℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷频玫闹虚g體(0.33g，7.2mmol)的氯仿(80ml)溶液中滴加磷酰氯(1.10g，7.2mmol)的氯仿(30ml)溶液。加畢后，反應(yīng)混合物回流過夜。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化至pH＝14并分離。
水層用氯仿(3×10ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到2.45g紅色/棕色油狀物，該油狀物在室溫放置中固化。產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑。MS305，307，mp122-123℃。
元素分析，C19H13ClN2
理論值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
實(shí)測值C，75.18;H，4.30;N，9.15.
實(shí)施例9合成1-苯基-2-(3-三氟甲基苯基)-苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加間三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉(pH～14)分配，并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到暗紅色/棕色油狀物，該油狀物在室溫放置中固化。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.20g，9.0mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.78g，9mmol)的氯仿(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用氯仿(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.00g黃色/棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作為洗脫劑。得到1.89g(62%)淡黃色固體。MS 339(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C20H13F3N2理論值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
實(shí)測值C，71.21;H，4.07;N，8.42.
實(shí)施例10合成1-苯基-2-(3-硝基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(80ml)溶液中滴加3-硝基苯甲酰氯(1.86g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
產(chǎn)物與乙醚一起研磨進(jìn)行純化，得到2.19g(65.7%)黃色固體。mp127-129℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.9g，8.7mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(在35ml氯仿中)。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配，轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用氯仿(3×120ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到2.50g棕色/綠色固體。
反應(yīng)產(chǎn)物用薄層色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作為洗脫劑。MS 316(M+)，mp166-168℃。
元素分析，C19H13N3O2
理論值C，72.37;H，4.16;N，13.33.
實(shí)測值C，72.54;H，4.27;N，13.55.
實(shí)施例11合成1-(4-氯苯基)-2-(4-氯苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.19g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加4-氯苯甲酰氯(1.75g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色固體粗品。
反應(yīng)產(chǎn)物與乙醚一起研磨，得到2.91g(81.5%)類白色固體，該固體經(jīng)色譜法表明是單一的。mp180-181℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.16g，8.8mmol)的氯仿(90ml)溶液中滴加磷酰氯(1.36g，8.8mmol)的氯仿(35ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。
混合物用1N氫氧化鈉分配并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用氯仿(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到2.83g灰色/棕色固體。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，得到2.31g(77%)淡粉紅色固體。MS339，341，mp162-164℃。
元素分析，C19H12Cl2N2
理論值C，67.27;H，3.57;N，8.30.
實(shí)測值C，67.45;H，3.72;N，8.36.
實(shí)施例12合成1-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.09g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到棕色/黑色固體。
產(chǎn)物粗品與乙醚一起研磨并真空過濾，得到2.56g(72%)黃色固體，該固體經(jīng)薄層色譜法表明是單一的。mp143-145℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.25g，9.1mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯的氯仿(35ml)溶液。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。
轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用氯仿(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作為洗脫劑。產(chǎn)量2.39g(77.6%)，為淡黃色固體。
MS 339(M+)，mp 133-135℃。
元素分析，C20H13F3N2
理論值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
實(shí)測值C，71.28;H，3.99;N，8.46.
實(shí)施例13合成1-苯基-2-(2-萘基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪?N-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加萘甲酰氯(10mmol，1.91g)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層(pH～14)用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)部分合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物(3.91g，＞99%)。
固體與乙醚一起研磨，通過真空過濾收集殘余的固體。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。mp147-149℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.4g，7.1mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.1g，7.1mmol)的氯仿(35ml)溶液。加畢后，將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用氯仿(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到2.38g(＞99%)棕色固體。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，得到1.91g(84%)淡黃色固體。MS 321(M+)，mp 169-170℃。
元素分析，C23H16N2理論值C，86.22;H，5.03;N，8.04.
實(shí)測值C，86.21;H，5.24;N，8.61.
實(shí)施例14合成1-苯基-2-(3，5-二甲氧基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加3，5-二甲基苯甲酰氯(2.00g，1.84mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.46g紅色/棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
標(biāo)題中間體經(jīng)色譜法達(dá)到進(jìn)一步純化。mp107-109℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦娣磻?yīng)產(chǎn)物粗品(2.3g，6.6mmol)的氯仿(85ml)溶液中滴加磷酰氯(1.01g，6.6mmol)的氯仿(25ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法達(dá)到進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，得到1.91g(87.6%)淡黃色固體。MS 331(M+)，mp 98-99℃。
元素分析，C21H16N2O2理論值C，76.34;H，5.49;N，8.48.
實(shí)測值C，76.17;H，5.60;N，8.51.
實(shí)施例15合成1-苯基-2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯(2.01g，10mmol)的40ml乙醚溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物再用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙醚(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.11g。
該中間體經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，隨后與己烷一起研磨，得到白色結(jié)晶狀固體。mp159-160℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.11g，8.9mmol)的氯仿(30ml)溶液中滴加磷酰氯(1.40g，9mmol)的氯仿(30ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物回流過夜。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。
轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，在真空下除去溶劑，得到棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
產(chǎn)物粗品在1N鹽酸和己烷/乙酸乙酯(1∶1)溶液之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移水層，有機(jī)層用1N鹽酸(3×100ml)萃取。將水層合并，并用氫氧化鈉堿化至pH14。該堿化溶液用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鈉干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到1.70g(57.8%)粉紅色固體。MS 331(M+)，mp 114-115℃。
元素分析，C21H18N2O2理論值C，76.34;H，5.49;N，8.48.
實(shí)測值C，76.31;H，5.63;N，8.53.
實(shí)施例16合成1-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3，4，5-三甲基苯甲酰氯(2.31g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，殘留物為N-[(3，4，5-三甲氧基苯基)羰基]-N′-苯基-苯二胺。
在室溫?cái)嚢柘孪蛑虚g體粗品(3.6g，9.5mmol)的氯仿(100ml)溶液中滴加磷酰氯(1.5g，9.5mmol)的氯仿(20ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約72小時(shí)。
反應(yīng)混合物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)相，水相用1N氫氧化鈉堿化。然后水溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并并用碳酸鉀干燥。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(2.08g，61%)。MS 361(M+)，mp 139-141℃。
元素分析，C22H20N2O3理論值C，73.32;H，5.59;N，7.77.
實(shí)測值C，73.17;H，5.71;N，7.72.
實(shí)施例17合并1-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺(2.13g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加對茴香酰氯(1.71g，10mmol)的乙醚(45ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.6g棕色/粉紅色固體。
所需要的中間體經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑，得到淡粉紅色的固體。mp162-164℃。
將上面制備的中間體(3.40g，9.6mmol)溶解在氯仿(90ml)中。在室溫?cái)嚢柘孪蛟撊芤旱渭恿柞Ｂ鹊穆确?40ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，得到2.64g(82.1%)淡粉紅色固體。MS335，337，mp183-185℃。
元素分析，C20H15ClN2O理論值C，71.75;H，4.52;N，8.37.
實(shí)測值C，71.67;H，4.77;N，8.59.
實(shí)施例18合成1-苯基-2-(4-甲基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加對甲苯酰氯(1.60g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.18g紅色/棕色固體。
中間體經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑，得到黃色固體。mp143-145℃。
將上面制備的中間體(2.63g，8.6mmol)溶解在氯仿(85ml)中。在室溫?cái)嚢柘孪蛟撊芤褐械渭恿柞Ｂ?1.35g，8.6mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物，該油狀物在放置中固化。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。將各級分合并，在真空下除去溶劑，所得的油狀物與乙醚一起研磨。標(biāo)題產(chǎn)物用乙醚/己烷重結(jié)晶，得到1.54g(63%)。MS 285(M+)。
元素分析，C20H16N2理論值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
實(shí)測值C，85.60;H，5.94;N，10.45.
實(shí)施例19合成1-苯基-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加間甲苯酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
然后反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.12g灰色/棕色固體。
中間體經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化。mp129-130℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.5g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.30g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到0.97g(41.1%)白色固體。MS 285(M+)，mp 69-71℃。
元素分析，C20H16N2理論值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
實(shí)測值C，84.48;H，5.72;N，9.80.
實(shí)施例20合成1-苯基-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(100ml)溶液中滴加4-氰基苯甲酰氯(1.66g，10mmol)的乙醚(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)部分，水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下除去溶劑，得到3.31g紅色/黑色油狀膠狀物。
該油狀膠狀物(2.8g，8.9mmol)溶于氯仿(90ml)中。在攪拌下向該溶液中滴加磷酰氯(1.40g，9.0mmol)的氯仿(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯溶液作為洗脫劑。然后標(biāo)題產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體。MS 296(M+)，mp 182-184℃。
元素分析，C20H13N3理論值C，81.34;H，4.44;N，14.23.
實(shí)測值C，81.55;H，4.50;N，14.47.
實(shí)施例21合成1-苯基-2-環(huán)己基苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加環(huán)己烷碳酰氯(1.46g，10mmol)的乙醚(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到2.81g棕色固體。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，得到N-苯基-N′-環(huán)己基羰基-苯二胺，為黃色固體。
上面制備的中間體(2.0g，7mmol)溶于氯仿(80ml)中。在室溫?cái)嚢柘孪蛟撊芤褐械渭恿柞Ｂ?1.05g，7mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并在真空下除去溶劑，得到2.81g黑色/紅色油狀物，該油狀物在放置中固化。
反應(yīng)產(chǎn)物在1N鹽酸和乙酸乙酯/己烷(1∶1)溶液之間進(jìn)行分配。水層用1N氫氧化鈉堿化至pH10。水層再用乙酸乙酯(4×250ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到1.47g(76%)淡黃色固體。MS 277(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C19H20N2理論值C，82.57;H，7.29;N，10.14.
實(shí)測值C，82.33;H，7.45;N，10.21.
實(shí)施例22合成1-苯基-2-(2-氯苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(85ml)溶液中滴加2-氯苯甲酰氯(1.76g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到3.2g(＞99%)灰色/棕色固體。
將上面制備的產(chǎn)物粗品(2.7g，8.4mmol)溶于氯仿(95ml)中。在室溫?cái)嚢柘孪蛟撊芤褐械渭恿柞Ｂ?1.3g，8.5mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后用1N氫氧化鈉分配。
轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
產(chǎn)物粗品經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑。得到的產(chǎn)物置于己烷中研磨并過濾，得到1.31g(51.2%)淡黃色固體。MS305，307，mp146-148℃。
元素分析，C19H13ClN2理論值C，74.88;H，4.30;N，9.19.
實(shí)測值C，75.16;H，4.31;N，9.21.
實(shí)施例23合成1-苯基-2-(2-甲基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加鄰甲苯酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。與己烷一起研磨，隨后過濾，得到白色固體。mp118-120℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.52g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1～4∶1)溶液作為洗脫劑，得到淡黃色油狀物。該產(chǎn)物與己烷一起研磨，得到淡黃色固體。MS 285(M+)，mp 99-101℃。
元素分析，C20H16N2理論值C，84.48;H，5.67;N，9.85.
實(shí)測值C，84.48;H，5.72;N，9.80.
實(shí)施例24合成1-苯基-2-(2-甲氧基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.55g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑。反應(yīng)產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶。mp178-180℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.65g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑，得到1.64g(65.7%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。MS 301(M+)，mp 159-160℃。
元素分析，C20H16N2O理論值C，79.98;H，5.37;N，9.33.
實(shí)測值C，80.01;H，5.36;N，9.40.
實(shí)施例25合成1-苯基-2-(3-氰基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3-氰基苯甲酰氯(1.66g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到白色固體。mp141-143℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(2.63g，8.3mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1-4∶1)溶液作為洗脫劑。標(biāo)題產(chǎn)物用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶。MS 296(M+)，mp 153-154℃。
元素分析，C20H13N3理論值C，81.34;H，4.44;N，14.23.
實(shí)測值C，81.60;H，4.45;N，14.38.
實(shí)施例26合成1-二甲氨基乙基-2-苯基苯并咪唑二鹽酸鹽2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基酰胺(無水，20ml)溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?。快速加?當(dāng)量氫化鈉(60%混懸液，0.40g，10mmol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢琛Ｏ驍嚢璧幕旌衔镏薪?jīng)注入管滴加N，N-二甲氨基乙基溴氫溴酸鹽(1.16g，5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物在乙酸和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水相用乙醚(5×75ml)萃取。轉(zhuǎn)移所有的有機(jī)層。
水相用2N氫氧化鈉堿化。該溶液再用乙醚(4×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到1.11g混濁的油狀物。
產(chǎn)物粗品與2N鹽酸的乙醇溶液一起攪拌。在真空下除去溶劑，得到1.16g(66.8%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。MS309，mp228-231℃。
元素分析，C17H19N3·2HCl理論值C，60.36;H，6.26;N，12.42.
實(shí)測值C，60.09;H，6.22;N，12.18.
實(shí)施例27合成1-苯基-2-(3，4-二氯苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加3，4-二氯苯甲酰氯(2.10g，10mmol)的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到白色固體。mp146-147℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.00g，8.4mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。標(biāo)題產(chǎn)物用己烷和乙酸乙酸重結(jié)晶，為白色固體。MS339，341，mp144-146℃。
元素分析，C19H12Cl2N2理論值C，67.27;H，3.57;N，8.26.
實(shí)測值C，67.53;H，3.61;N，8.13.
實(shí)施例28合成1-(哌啶-1-基乙基)-2-苯基苯并咪唑二鹽酸鹽2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(無水，20ml)溶液在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?。快速加?當(dāng)量氫化鈉(60%混懸液，0.40g，10mmol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢琛Ｏ驍嚢璧幕旌衔镏薪?jīng)注射管滴加N-(2-氯乙基)哌啶(10mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物在乙酸和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水相用乙醚(5×75ml)萃取。轉(zhuǎn)移所有的有機(jī)層。
水相用2N氫氧化鈉堿化。該溶液用乙醚(4×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到1.11g混濁的油狀物。
上述產(chǎn)物于2N鹽酸的乙醇溶液中攪拌。在真空下除去溶劑，得到產(chǎn)物粗品，用乙酸乙酯/乙醇溶液重結(jié)晶2次。在真空下除去溶劑，得到0.95g(50.2%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。MS306。
元素分析，C20H23N3·2HCl理論值C，63.49;H，6.66;N，11.11.
實(shí)測值C，63.33;H，6.64;N，10.92.
實(shí)施例29合成1-苯基-2-(4-羥苯基)苯并咪唑?qū)?-苯基-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑(0.60g，2.0mmol)在氫溴酸(6ml)和乙酸(6ml)中的溶液回流40小時(shí)。反應(yīng)混合物在pH3-5用乙醚(5×150ml)萃取。轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑。水相堿化至pH8-9并用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，并用碳酸鉀干燥，然后過濾并在真空下除去溶劑，得到白色固體。該固體與乙醚一起研磨并過濾，得到0.25g所需的產(chǎn)物。
元素分析，C19H14N2O·0.5 H2O理論值C，77.27;H，5.12;N，9.48.
實(shí)測值C，77.56;H，4.96;N，9.39.
實(shí)施例30合成1-苯基-2-(3-硝基-4-氯苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酸(2.07g，10mmol)的無水四氫呋喃溶液中滴加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(3.71g，15mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌約72小時(shí)。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化。水層用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到產(chǎn)物粗品。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)溶液作為洗脫劑。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(3.00g，8.4mmol)的氯仿(95ml)溶液中滴加磷酰氯(1.33g，8.4mmol)的氯仿(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)溶液作為洗脫劑。由級分得到的標(biāo)題產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體。MS349，351，mp179-182℃。
元素分析，C19H12ClN3O2理論值C，65.24;H，3.46;N，12.01.
實(shí)測值C，65.50;H，3.51;N，12.06.
實(shí)施例31合成1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基苯并咪唑二鹽酸鹽在氮?dú)夥障掠?0℃將2-苯基苯并咪唑(0.97g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(無水，20ml)溶液攪拌?？焖偌尤?當(dāng)量氫化鈉(60%混懸液，0.40g，10mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?。向攪拌的混合物中?jīng)注入管滴加N-(2-氯乙基)嗎啉(0.93g，5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌過夜。
反應(yīng)混合物在乙酸和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移有機(jī)層，水相用乙醚(5×75ml)萃取。轉(zhuǎn)移所有的有機(jī)層。
水相用2N氫氧化鈉堿化。然后該溶液用乙醚(4×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到混濁的油狀物。
產(chǎn)物粗品與2N鹽酸/乙醇(1∶1)溶液混合。在真空下除去溶劑，得到1.52g(40%)白色固體。MS308。
元素分析，C19H21N3O理論值C，59.16;H，6.86;N，9.85.
實(shí)測值C，59.20;H，6.85;N，9.89.
實(shí)施例32合成1-苯基-2-丙基苯并咪唑在氮?dú)夥蘸褪覝財(cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的四氫呋喃(90ml)溶液中滴加丁酰氯(1.28g，12mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，得到白色固體。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體的氯仿溶液中滴加等摩爾量磷酰氯的氯仿溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。標(biāo)題產(chǎn)物用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體。重1.55g(66%)。MS237，mp53-55℃。
元素分析，C16H16N2理論值C，81.32;H，6.82;N，11.85.
實(shí)測值C，81.06;H，6.69;N，12.02.
實(shí)施例33合成1-苯基-2-(噻吩-2-基)苯并咪唑在氮?dú)夥蘸褪覝財(cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩爾量2-氯羰基噻吩的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物。
反應(yīng)產(chǎn)物通過與乙醚一起研磨進(jìn)一步純化。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體，該固體經(jīng)薄層色譜法表明是單一的。mp150-152℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體的氯仿溶液中滴加等摩爾量磷酰氯的氯仿溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鈉干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。標(biāo)題產(chǎn)物用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，得透明的結(jié)晶。在真空下除去溶劑，得到1.70g(64%)。MS277，mp118-120℃。
元素分析，C17H12N2S理論值C，73.62;H，4.72;N，10.10.
實(shí)測值C，73.84;H，4.48;N，10.30.
實(shí)施例34合成1-苯基-2-(3-羥苯基)苯并咪唑?qū)?-苯基-2-(3-甲氧基苯基)苯并咪唑(0.20g，0.67mmol)、氫溴酸(4ml)和乙酸(4ml)的溶液回流48小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在pH3-5用乙醚(5×150ml)萃取。除去有機(jī)層。水相堿化至pH8-9并用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到白色固體。該固體與乙酸乙酯/乙醚混合液一起研磨。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，得到0.17g(88.6%)白色固體。
MS 287(M+)，mp 245-247℃。
元素分析，C19H14N2O·2H2O理論值C，78.71;H，5.01;N，9.66.
實(shí)測值C，78.79;H，5.16;N，9.70.
實(shí)施例35合成1-苯基-2-戊基苯并咪唑鹽酸鹽在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩爾量己酰氯的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物。
反應(yīng)產(chǎn)物通過與乙醚一起研磨進(jìn)一步純化。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體，該固體經(jīng)薄層色譜法表明是單一的。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體的氯仿溶液中滴加等摩爾量磷酰氯的氯仿溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。得到1.82g(69.2%)紅色油狀物。紅色油狀物于2N鹽酸/乙醇(1∶1)溶液中攪拌10分鐘。在真空下除去乙醇，得到2.1g棕色/綠色固體。標(biāo)題產(chǎn)物用乙酸乙酯/乙醇(1∶1)溶液重結(jié)晶，在真空下除去溶劑，得到1.56g(51.9%)標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。MS 265(M+)，mp 202-205℃。
元素分析，C18H20N2·HCl理論值C，71.87;H，7.04;N，9.31.
實(shí)測值C，72.02;H，7.23;N，9.05.
實(shí)施例36合成1-苯基-2-(2-三氟甲基苯基)苯并咪唑在室溫?cái)嚢柘孪騈-苯基-鄰-苯二胺(1.84g，10mmol)的乙醚(90ml)溶液中滴加等摩爾量2-三氟甲基苯甲酰氯的乙醚(35ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物。
反應(yīng)產(chǎn)物通過與乙醚一起研磨進(jìn)一步純化，得到白色固體，該固體經(jīng)薄層色譜法表明單一的。mp161-162℃。
在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體的氯仿溶液中滴加等摩爾量磷酰氯的氯仿溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉堿化并轉(zhuǎn)移有機(jī)層。水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅色/棕色油狀物和固體的混合物。
反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)溶液作為洗脫劑。隨后與乙醚一起研磨，得到1.07g(37.2%)。用己烷重結(jié)晶得到白色結(jié)晶，經(jīng)薄層色譜法表明是單一的。MS338，mp142-144℃。
元素分析，C20H13F3N2理論值C，71.00;H，3.87;N，8.28.
實(shí)測值C，70.70;H，3.97;N，8.12.
實(shí)施例37合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑鄰-苯二胺二鹽酸鹽(3.62g，20mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3.92g，20mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)在硝基苯(100ml)中的溶液于150℃加熱32小時(shí)。通過真空蒸餾(60℃釜溫，0.1mmHg)將大部分硝基苯蒸出。產(chǎn)物粗品在1N氫氧化鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。轉(zhuǎn)移乙酸乙酯層，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。
將有機(jī)部分合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到紅棕色油狀物，該油狀物經(jīng)柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)溶液作為洗脫劑，得到中間體2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑。NMR在室溫?cái)嚢柘孪蛏厦嬷苽涞闹虚g體(0.91g，3.2mmol)和氫化鈉(0.26g，6.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中滴加芐基溴(0.60g，6.4mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至120℃，并在該溫度保持7天。當(dāng)需要促使該反應(yīng)提前完成時(shí)需加入另外的氫化鈉和芐基溴。
產(chǎn)物粗品在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，隨后在分液漏斗中通過酸/堿處理。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。MS 375(M+)。
元素分析，C23H22N2O3理論值C，73.78;H，5.92;N，7.48.
實(shí)測值C，73.99;H，5.95;N，7.19.
實(shí)施例38和39合成1-苯基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并咪唑(實(shí)施例38)和1-苯基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并咪唑(實(shí)施例39)除用4-甲氧基-鄰-苯二胺代替鄰-苯二胺外，基本上按照實(shí)施例37所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。得到標(biāo)題產(chǎn)物為區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)的混合物，可應(yīng)用普通技術(shù)進(jìn)行分離。
實(shí)施例38MS 404，元素分析，C24H24N2O4理論值C，71.27;H，5.98;N，6.92.
實(shí)測值C，71.07;H，6.16;N，6.89.
實(shí)施例39MS 404，元素分析，C24H24N2O4理論值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
實(shí)測值C，71.24;H，6.11;N，6.97.
實(shí)施例40合成1-(3-氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑向帶有攪拌棒的三頸瓶中加入按上面實(shí)施例37所述方法制備的2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑(1.05g，3.69mmol)。燒瓶的內(nèi)含物置于氮?dú)夥障虏⒔?jīng)注入管加入50mlN，N-二甲基甲酰胺。然后將該混合物攪拌。向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(60%，0.41g，4.10mmol)，所得的混合物攪拌約30分鐘。
所得淡灰色的混合物置于油浴上并加入3-氯芐基溴(0.60ml，4.10mmol)。然后使溶液的溫度升至60℃并將溶液攪拌過夜。
從油浴上移出上述溶液并使其冷至室溫。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(150ml)。該有機(jī)溶液用水(3×150ml)萃取，隨后用25ml乙醚萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。
有機(jī)溶液在真空下濃縮，得到黃色油狀物。向該油狀物中加入乙醇(50ml)和己烷(20ml)。將黃色溶液冷卻并使其結(jié)晶。通過過濾收集結(jié)晶物，然后用20ml己烷洗滌。結(jié)晶母液在真空下濃縮并使其結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物的總量為1.05g。MS409，411，mp83℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理論值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
實(shí)測值C，67.82;H，5.21;N，6.64.
實(shí)施例41合成1-(2-氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用2-氯芐基溴(0.50ml，4.19mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物，得到1.13g(80%)。MS409，411，mp173.5℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理論值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
實(shí)測值C，67.33;H，5.21;N，6.60.
實(shí)施例42合成1-(4-氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用4-氯芐基溴(0.75g，4.03mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS409，411，mp169℃。
元素分析，C23H21ClN2O3理論值C，67.56;H，5.18;N，6.85.
實(shí)測值C，68.07;H，5.34;N，6.46.
實(shí)施例43合成1-(2-甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用α-溴-鄰-二甲苯(0.55g，4.10mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS389，mp140.5℃。
元素分析，C24H24N2O3理論值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
實(shí)測值C，73.92;H，6.25;N，7.05.
實(shí)施例44合成1-(3-甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用α-溴-間-二甲苯(0.55g，4.10mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS389，mp78℃。
元素分析，C24H24N2O3理論值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
實(shí)測值C，73.92;H，6.34;N，7.01.
實(shí)施例45合成1-(3-甲氧基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用3-甲氧基芐基氯(0.60ml，4.13mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS405，mp127℃。
元素分析，C24H24N2O4理論值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
實(shí)測值C，71.21;H，6.04;N，6.98.
實(shí)施例46合成1-(4-甲氧基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用4-甲氧基芐基氯(0.60ml，4.13mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS405，mp110.5℃。
元素分析，C24H24N2O4理論值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
實(shí)測值C，71.01;H，6.01;N，7.08.
實(shí)施例47合成1-(2-甲氧基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-甲氧基芐基氯(50%1.26ml，4.13mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行并攪拌約6小時(shí)。MS405，mp136℃。
元素分析，C24H24N2O4理論值C，71.27;H，5.98;N，6.93.
實(shí)測值C，71.47;H，6.13;N，6.92.
實(shí)施例48合成1-(2-氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯并咪唑除用2-氟芐基溴(0.48ml，4.33mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS392，mp153.5℃。
元素分析，C23H21FN2O3理論值C，70.40;H，5.39;N，7.14.
實(shí)測值C，70.15;H，5.37;N，7.14.
實(shí)施例49合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-三氟甲基芐基溴(0.48ml，4.33mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS442，mp 144℃。
元素分析，C24H21F3N2O3理論值C，65.15;H，4.78;N，6.33.
實(shí)測值C，65.18;H，4.75;N，6.28.
實(shí)施例50合成1-(2-碘芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-碘芐基溴(1.0ml，4.33mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS500，mp179℃。
元素分析，C23H21IN2O3理論值C，55.21;H，4.23;N，5.60.
實(shí)測值C，55.26;H，4.27;N，5.71.
實(shí)施例51合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2-溴芐基溴(1.0ml，4.33mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS452，454，mp152℃。
元素分析，C23H21BrN2O3理論值C，60.94;H，4.67;N，6.18.
實(shí)測值C，61.18;H，4.62;N，6.09.
實(shí)施例52合成1-(2，6-二氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2，6-二氯芐基溴(0.81g，4.10mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp157℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理論值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
實(shí)測值C，62.84;H，4.57;N，6.31.
實(shí)施例53合成1-(3，4-二氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用3，4-二氯芐基溴(0.90g，4.45mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp145℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理論值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
實(shí)測值C，62.35;H，4.65;N，6.17.
實(shí)施例54合成1-(2，4-二氯芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用2，4-二氯芐基溴(0.45g，2.23mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp186℃，MS443，445，NMR，IR。
元素分析，C23H20Cl2N2O3理論值C，62.31;H，4.55;N，6.32.
實(shí)測值C，62.22;H，4.65;N，6.34.
實(shí)施例55合成1-(4-甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-苯并咪唑除用4-甲基芐基溴(0.45g，2.23mmol)代替3-氯芐基溴外，基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS389，mp84.5℃。
元素分析，C24H24N2O3
理論值C，74.21;H，6.23;N，7.21.
實(shí)測值C，73.91;H，6.23;N，6.98.
實(shí)施例56合成1-(2-氯芐基)-2-(3-甲基苯基)-苯并咪唑首先使1-氨基-2-硝基苯(8.50g，61.54mmol)與甲苯(180ml)混合反應(yīng)并加熱至100℃，制得中間體2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。然后向該混合物中加20mlN，N-二乙基苯胺并將反應(yīng)物置于氮?dú)夥障?。再向上述溶液中加?-甲基苯甲酰氯(24ml，132mmol)并將該混合物攪拌過夜。
攪拌后，加入300ml1N鹽酸和300ml乙酸乙酯中和反應(yīng)混合物。然后將其攪拌約30分鐘。移出有機(jī)相并用水洗滌，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到中間體1-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-2-硝基苯，為黃色結(jié)晶。上述中間體的硝基通過鈀/活性炭催化劑的催化氫化被還原，得到取代的1，2-苯二胺。
按上面所述的方法用磷酰氯(1.01g，6.6mmol)使取代的1，2-苯二胺(1.01g，4.46mmol)環(huán)化，得到2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。
基本上按照上面實(shí)施例40所述的方法，使2-(3-甲基苯基)苯并咪唑(0.75g，3.60mmol)與2-氯芐基氯(0.50ml，4.19mmol)反應(yīng)制備本標(biāo)題化合物。MS332，334，mp117℃。
元素分析，C21H17ClN2理論值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
實(shí)測值C，75.99;H，5.24;N，8.43.
基本上按照實(shí)施例56所述的方法，使2-(3-甲基苯基)苯并咪唑與適當(dāng)取代的芐基鹵反應(yīng)合成以下化合物。
實(shí)施例571-(3-氯芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS332，334，mp90℃。
元素分析，C21H17ClN2理論值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
實(shí)測值C，75.51;H，5.20;N，8.56.
實(shí)施例581-(4-氯芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS332，334，mp108.5℃。
元素分析，C21H17ClN2理論值C，75.78;H，5.15;N，8.42.
實(shí)測值C，75.55;H，5.29;N，8.37.
實(shí)施例601-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS376，378，mp134℃。
元素分析，C21H17BrN2理論值C，66.85;H，4.54;N，7.42.
實(shí)測值C，67.13;H，4.60;N，7.34.
實(shí)施例611-(2-碘芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑MS424，425，mp129℃。
元素分析，C21H17IN2·0.1己烷理論值C，59.93;H，4.28;N，6.47.
實(shí)測值C，60.20;H，4.12;N，6.87.
實(shí)施例621-(2，6-二氯芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp148℃，NMR，IR，MS366，368。
元素分析，C21H16Cl2N2·0.1己烷理論值C，69.02;H，4.67;N，7.45.
實(shí)測值C，69.25;H，4.42;N，7.21.
實(shí)施例631-(2，4-二氯芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp161℃，MS366，368，IR，NMR。
元素分析，C21H16Cl2N2理論值C，68.68;H，4.39;N，7.63.
實(shí)測值C，68.48;H，4.61;N，7.70.
實(shí)施例641-(3，4-二氯芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp85.5℃，MS366，368，IR，NMR。
元素分析，C21H16Cl2N2理論值C，68.68;H，4.39;N，7.63.
實(shí)測值C，68.88;H，4.41;N，7.50.
實(shí)施例651-(3-甲氧基芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑在室溫下為油狀物。NMR，IR，MS328。
元素分析，C22H20N2O理論值C，80.46;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，81.39;H，6.70;N，8.23.
實(shí)施例661-(4-甲氧基芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑mp91℃，NMR，IR，MS328。
元素分析，C22H20N2O理論值C，80.46;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，80.68;H，6.31;N，8.63.
實(shí)施例67合成1-(3-羥基芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑氫溴酸鹽按下述方法制備本標(biāo)題化合物首先按照上面實(shí)施例65所述的方法合成1-(3-甲氧基芐基)-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑。然后，將實(shí)施例65化合物(4.31g，13.12mmol)置于冰乙酸(50ml)和氫溴酸(300ml48%(W/V)乙酸溶液)中。該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)加熱至回流。然后將混合物在回流下攪拌約3小時(shí)。
反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在水(1升)和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，隨后用二氯甲烷(3×500ml)萃取。將有機(jī)層合并，并用硫酸鎂干燥。在真空下經(jīng)濃縮減少有機(jī)溶劑的體積后，有機(jī)層用水(3×250ml)洗滌以除去殘余的氫溴酸。將有機(jī)相合并，并在真空下干燥，得到灰色固體，該固體用乙醚(2×250ml)洗滌，并在真空干燥器內(nèi)干燥。NMR，IR，MS314，mp235℃。
元素分析，C21H18N2O·HBr理論值C，63.81;H，4.84;N，7.09.
實(shí)測值C，64.45;H，5.02;N，7.23.
實(shí)施例69合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(羥基)-苯并咪唑鹽酸鹽按下述方法制備本標(biāo)題化合物首先使4-氨基-3-硝基酚(25.0g，162.2mmol)與3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(112g，485.6mmol)于N，N-二乙基苯胺(69ml)和甲苯(500ml)中反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物攪拌并使溫度升至100℃。溶液在該溫度下保持約6小時(shí)，析出黃色沉淀。反應(yīng)混合物在1N鹽酸(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之間進(jìn)行分配。過濾收集結(jié)晶并用乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)洗滌，得到中間體4-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基氨基)-2-硝基酚的1-(3，4，5-三甲氧基)芐基酯。
在氫氣氛下(60℃，60p.s.i)用6.0g鈀/活性炭為催化劑，通過上述中間體(10g，18.4mmol)與苯甲醛(6ml)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中反應(yīng)，使上述芐基酯上的氨基被取代。
按照上面所述的方法，用磷酰氯于氯仿中使閉合成苯并咪唑環(huán)。將中間體置于1N氫氧化鈉(500ml)和四氫呋喃(500ml)中保溫，從而脫去苯并咪唑6-羥基基團(tuán)上的酯。使上述溶液攪拌過夜，隨后用足量的1N鹽酸酸化，使pH降至1.0。然后該溶液用乙酸乙酯(2×500ml)洗滌。將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥，在真空下除去溶劑，得到淡棕色/紅色固體。標(biāo)題化合物經(jīng)快速色譜法進(jìn)一步純化，得到淡灰色固體。MS390。
元素分析，C23H22N2O4·HCl理論值C，64.71;H，5.43;N，6.56.
實(shí)測值C，65.12;H，5.40;N，6.63.
實(shí)施例70合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并咪唑通過上面實(shí)施例69化合物(0.23g，0.59mmol)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.10g，5.91mmol)和碳酸鉀(1.63g，11.80mmol)于丙酮中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。應(yīng)用的反應(yīng)條件基本上按上述烷基化方法進(jìn)行。MS503。
元素分析，C29H33N3O5理論值C，69.17;H，6.60;N，8.34.
實(shí)測值C，69.10;H，6.70;N，8.42.
實(shí)施例71合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。
MS501。
元素分析，C30H35N3O4理論值C，71.83;H，7.03;N，8.38.
實(shí)測值C，71.95;H，7.27;N，8.17.
實(shí)施例72合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。
MS488。
元素分析，C29H33N3O4理論值C，71.44;H，6.82;N，8.62.
實(shí)測值C，71.61;H，7.05;N，8.87.
實(shí)施例73合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)六亞甲基亞胺基鹽酸鹽代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。NMR，IR，MS515，mp122.5℃。
元素分析，C31H37N3O4理論值C，72.21;H，7.23;N，8.15.
實(shí)測值C，72.18;H，7.19;N，8.42.
實(shí)施例74合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑除用1-(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp92℃，NMR，IR，MS515。
元素分析，C31H37N3O4理論值C，72.21;H，7.23;N，8.15.
實(shí)測值C，72.50;H，7.26;N，7.90.
實(shí)施例75合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3-氯丙氧基)苯并咪唑除用1-氯-3-碘丙烷代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp118.5℃，MS466，468，NMR，IR.
元素分析，C26H27ClN2O4·0.5 H2O
理論值C，65.61;H，5.93;N，5.89.
實(shí)測值C，65.92;H，5.74;N，5.91.
實(shí)施例76合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(2-氯乙氧基)苯并咪唑除用1-溴-2-氯乙烷代替4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽外，基本上按照實(shí)施例70所述的方法制備本標(biāo)題化合物。IR，NMR，MS452，454，mp129℃。
元素分析，C25H25ClN2O4理論值C，66.30;H，5.56;N，6.19.
實(shí)測值C，67.33;H，5.41;N，6.61.
實(shí)施例77合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑在堿N，N-二異丙基乙胺、碘化四正丁基銨和乙腈存在下，使上面實(shí)施例76化合物(0.45g，1.0mmol)與4-(哌啶-1-基)哌啶(2.0g，11.9mmol)于80℃反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。于80℃保溫過夜后，反應(yīng)液用水(2×500ml)洗滌，隨后用飽和氯化鈉溶液(1×500ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)碳酸鉀干燥并在真空下除去溶劑，得到淡棕色油狀物。所需產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，并與乙醚一起研磨，得到淡棕色粉末狀物，通過過濾收集并用乙醚洗滌，得到純的標(biāo)題化合物。MS584，585，NMR，IR，mp143℃。
元素分析，C35H44N4O4理論值C，71.89;H，7.58;N，9.58.
實(shí)測值C，72.11;H，7.62;N，9.67.
實(shí)施例78合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)]乙氧基]苯并咪唑使上面實(shí)施例70化合物(0.45g，1.15mmol)與1-甲基-2-二甲氨基乙基氯(1.82g，11.51mmol)和氯化鉀(3.18g，23.01mmol)于100ml丙酮中反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。將各反應(yīng)物混合，然后加熱回流過夜。
保溫過夜后反應(yīng)混合物通過加入500ml1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(2×250ml)洗滌。水層再堿化并用乙酸乙酯(500ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)碳酸鉀干燥。在真空下除去溶劑，得到黃色油狀物，該油狀物與己烷一起研磨得到白色固體。用10∶1己烷∶乙醇結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到所需標(biāo)題產(chǎn)物。IR，NMR，MS475，476，mp93℃。
元素分析，C28H33N3O4理論值C，70.71;H，6.99;N，8.84.
實(shí)測值C，70.93;H，7.01;N，8.92.
實(shí)施例79合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-二甲氨基乙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例78所述的方法制備本標(biāo)題化合物。IR，NMR，MS461，mp108℃。
元素分析，C27H31N3O3·0.1己烷理論值C，70.51;H，6.95;N，8.94.
實(shí)測值C，70.98;H，6.60;N，8.62.
實(shí)施例80合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用3-二甲氨基丙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例78所述的方法制備本標(biāo)題化合物。IR，NMR，MS475，mp112℃。
元素分析，C28H33N3O4理論值C，70.71;H，6.99;N，8.83.
實(shí)測值C，70.42;H，6.97;N，8.68.
實(shí)施例81合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-二異丙氨基乙基氯代替1-甲基-2-二甲氨基乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例78所述的方法制備本標(biāo)題化合物。IR，NMR，MS517，518，mp101℃。
元素分析，C31H39N3O4理論值C，71.93;H，7.59;N，8.12.
實(shí)測值C，71.91;H，7.76;N，7.98.
實(shí)施例83合成1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照上面實(shí)施例77所述的方法，應(yīng)用實(shí)施例76化合物制備本標(biāo)題化合物，但用1-甲基哌嗪代替4-(哌啶-1-基)哌啶。IR，NMR，MS517，mp113℃。
元素分析，C30H36N4O4·0.5 H2O理論值C，68.55;H，7.09;N，10.66.
實(shí)測值C，68.83;H，7.19;N，10.98.
實(shí)施例84合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯(18.8g，121.6mmol)代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面實(shí)施例69所述的方法制備標(biāo)題化合物。MS314。
元素分析，C21H18N2O理論值C，80.23;H，5.77;N，8.91.
實(shí)測值C，80.10;H，5.85;N，8.81.
實(shí)施例85合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑在碳酸鉀(2.20g，15.9mmol)和丙酮(150ml)存在下，使上面實(shí)施例84化合物(0.25g，0.79mmol)與2-(哌啶-1-基)乙基氯(17.46g，7.9mmol)反應(yīng)合成本標(biāo)題化合物。將這些反應(yīng)物加到燒瓶中并回流過夜。
保溫過夜后，向反應(yīng)混合物中加入0.5N鹽酸(300ml)并用乙酸乙酯(300ml)洗滌。水層用1N氫氧化鈉堿化直至pH＝10。該水層用乙酸乙酯(300ml)萃取。將有機(jī)層合并，在真空下除去溶劑，得到黃色油狀物。向油狀物中加入乙醚和己烷，然后將其置于-20℃下直至形成本標(biāo)題化合物的結(jié)晶，再經(jīng)過濾收集。MS425，426。
元素分析，C28H31N3O理論值C，79.03;H，7.34;N，9.87.
實(shí)測值C，78.75;H，7.47;N，10.09.
實(shí)施例86合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑除用1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS411。
元素分析，C27H29N3O
理論值C，78.80;H，7.10;N，10.21.
實(shí)測值C，78.85;H，7.14;N，10.08.
實(shí)施例87合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并咪唑除用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS427。
元素分析，C27H29N3O2理論值C，75.85;H，6.84;N，9.83.
實(shí)測值C，75.75;H，6.89;N，9.88.
實(shí)施例88合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二甲氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS385。
元素分析，C25H27N3O理論值C，77.89;H，7.06;N，10.90.
實(shí)測值C，77.88;H，7.14;N，10.74.
實(shí)施例89合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二芐基氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二芐基氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS537。
元素分析，C37H35N3O理論值C，82.65;H，6.56;N，7.82.
實(shí)測值C，82.47;H，6.73;N，7.81.
實(shí)施例90合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N-苯基-N-乙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N-芐基-N-乙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS461，462。
元素分析，C31H31N3O理論值C，80.66;H，6.77;N，9.10.
實(shí)測值C，80.37;H，6.81;N，8.98.
實(shí)施例91合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二異丙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS441。
元素分析，C29H35N3O理論值C，78.87;H，7.99;N，5.51.
實(shí)測值C，79.07;H，8.12;N，5.60.
實(shí)施例92合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS439。
元素分析，C29H33N3O理論值C，79.23;H，7.57;N，9.56.
實(shí)測值C，79.45;H，7.72;N，9.66.
實(shí)施例93合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二乙氨基)乙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS413，414。
元素分析，C27H31N3O·0.25 H2O
理論值C，77.57;H，7.59;N，10.05.
實(shí)測值C，77.60;H，7.42;N，9.74.
實(shí)施例94合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用3-(N，N-二甲氨基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。MS399。
元素分析，C26H29N3O理論值C，78.16;H，7.32;N，10.52.
實(shí)測值C，77.93;H，7.32;N，10.25.
實(shí)施例95合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用3-(哌啶-1-基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。mp84℃，MS439，NMR，IR。
元素分析，C29H33N3O理論值C，79.23;H，7.57;N，9.55.
實(shí)測值C，79.39;H，7.59;N，9.59.
實(shí)施例96合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用2-(N，N-二甲氨基)丙基氯代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。mp74℃，NMR，IR，MS399，400。
元素分析，C26H29N3O理論值C，78.16;H，7.32;N，10.52.
實(shí)測值C，79.58;H，7.44;N，10.49.
實(shí)施例97合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-(3-氯丙氧基)苯并咪唑除用3-氯丙基碘代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。mp97℃，NMR，IR，MS390，391。
元素分析，C24H23ClN2O理論值C，73.74;H，5.93;N，7.17.
實(shí)測值C，73.61;H，5.94;N，7.39.
實(shí)施例98合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-(2-氯乙氧基)苯并咪唑除用2-氯乙基溴代替2-(哌啶-1-基)乙基氯外，基本上按照上面實(shí)施例85所述的方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。mp88℃，MS376，378，NMR，IR。
元素分析，C23H21ClN2O理論值C，73.30;H，5.62;N，7.43.
實(shí)測值C，73.04;H，5.67;N，7.65.
實(shí)施例99合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑本標(biāo)題化合物按下法制備首先在氮?dú)饬骱蛿嚢柘拢?25ml乙腈中加入嗎啉(1.02g，11.77mmol)和上面實(shí)施例97化合物(0.39g，1.00mmol)。然后向該混合物中滴加二異丙基乙基苯胺(1.51ml，8.67mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。
攪拌過夜后，加入另外的二異丙基苯胺(1.00ml)，再將混合物加熱至60℃并在該溫度下保持3天。反應(yīng)混合物用水(3×250ml)洗滌并在真空下除去溶劑，得到黃色油狀物。
黃色油狀物經(jīng)色譜法進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯洗脫，隨后在真空下除去溶劑，并與己烷一起研磨得到黃色結(jié)晶狀物。NMR，MS441，IR，mp120℃。
元素分析，C28H31N3O2理論值C，76.16;H，7.08;N，9.52.
實(shí)測值C，76.39;H，7.26;N，9.54.
實(shí)施例100合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用吡咯烷代替嗎啉外，基本上按照上面實(shí)施例99所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp120℃，NMR，IR，MS425。
元素分析，C28H31N3O理論值C，79.03;H，7.34;N，9.87.
實(shí)測值C，79.22;H，7.39;N，9.83.
實(shí)施例101合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑除用六亞甲基亞胺代替嗎啉外，基本上按照上面實(shí)施例99所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp69.5℃，NMR，IR，MS453，454。
元素分析，C30H35N3O理論值C，79.43;H，7.78;N，9.26.
實(shí)測值C，79.60;H，7.88;N，9.28.
實(shí)施例102合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑在N，N-二異丙基乙基胺(2ml)和乙腈(5ml)存在下，使上面實(shí)施例97化合物(0.39g，1.00mmol)與七亞甲基亞胺(10g，88.3mmol)反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物升溫至80℃并在該溫度下攪拌過夜?；旧习凑丈厦鎸?shí)施例99所述的方法將本標(biāo)題化合物純化。NMR，MS467，mp77℃。
元素分析，C31H37N3O理論值C，79.62;H，7.97;N，8.98.
實(shí)測值C，79.50;H，7.99;N，8.99.
實(shí)施例103合成1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑在氮?dú)夥找约癗，N-二異丙基乙基胺(4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)存在下，使上面實(shí)施例98化合物(1.89g，5.01mmol)與1-甲基-哌嗪(65ml)反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并在該溫度下攪拌過夜?；旧习凑丈厦鎸?shí)施例99所述的方法將本標(biāo)題化合物純化。NMR，IR，MS440，441，mp91℃。
元素分析，C28H32N4O理論值C，76.33;H，7.32;N，12.72.
實(shí)測值C，76.19;H，7.15;N，12.96.
實(shí)施例104合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-羥基苯并咪唑本標(biāo)題化合物按下法制備首先使3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(112.0g，485.6mmol)與4-氨基-3-硝基酚(25.0g，162.2mmol)在N，N-二乙基苯胺(69ml)和甲苯(500ml)中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃并在該溫度下保持約6小時(shí)?；旧习凑丈厦鎸?shí)施例69所述的方法使中間體4-(3，4，5-三甲氧基苯基羰基氨基)-3-硝基酚的酯純化。
按前面所述的方法用鈀/活性炭催化劑通過催化氫化使上面所述中間體的硝基部分還原成氨基。然后該伯氨基在N，N-二異丙基乙基胺和四氫呋喃存在下與2-三氟甲基芐基溴反應(yīng)進(jìn)行烷基化。將上述混合物回流過夜。
反應(yīng)混合物用水(5×500ml)洗滌，隨后用飽和氯化鈉(500ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)碳酸鉀干燥，并在真空下除去溶劑，得到棕色固體。隨后在乙醚中研磨生成灰色固體。
按前面所述的方法用磷酰氯于氯仿中使苯并咪唑環(huán)閉合。將被保護(hù)化合物在1N氫氧化鈉和四氫呋喃中保溫以進(jìn)行裂解，從而使苯并咪唑環(huán)6-羥基上的保護(hù)酯脫去，得到本標(biāo)題化合物。NMR，IR，MS458，mp191℃。
元素分析，C24H21F3N2O4理論值C，62.88;H，4.62;N，6.11.
實(shí)測值C，62.89;H，4.88;N，5.90.
實(shí)施例105合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp167℃，NMR，IR，MS570。
元素分析，C31H34F3N3O4理論值C，65.37;H，6.02;N，7.38.
實(shí)測值C，65.40;H，6.02;N，7.41.
實(shí)施例106合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp163℃，NMR，IR，MS543，544。
元素分析，C29H32F3N3O4理論值C，64.08;H，5.93;N，7.73.
實(shí)測值C，64.00;H，5.86;N，7.68.
實(shí)施例107合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp151℃，NMR，IR，MS529。
元素分析，C28H30F3N3O4理論值C，63.51;H，5.71;N，7.94.
實(shí)測值C，63.79;H，5.57;N，8.02.
實(shí)施例108合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp142℃，NMR，IR，MS543。
元素分析，C29H32F3N3O4理論值C，64.08;H，5.93;N，7.73.
實(shí)測值C，64.33;H，5.78;N，7.47.
實(shí)施例109合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與3-(哌啶-1-基)丙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp138℃，IR，NMR，MS584。
元素分析，C32H36F3N3O4理論值C，65.85;H，6.22;N，7.20.
實(shí)測值C，65.74;H，6.07;N，7.35.
實(shí)施例110合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp156℃，IR，NMR，MS583，584。
元素分析，C32H36F3N3O4理論值C，65.85;H，6.22;N，7.20.
實(shí)測值C，65.59;H，5.98;N，7.33.
實(shí)施例111合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(吡咯烷-1-基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp143℃，NMR，IR，MS555。
元素分析，C30H32F3N3O4理論值C，64.85;H，5.80;N，7.56.
實(shí)測值C，64.93;H，5.87;N，7.54.
實(shí)施例112合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(嗎啉-4-基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp175℃，NMR，IR，MS572。
元素分析，C30H32F3N3O5理論值C，63.04;H，5.64;N，7.35.
實(shí)測值C，62.82;H，5.74;N，7.38.
實(shí)施例113合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例104化合物與2-(N，N-二異丙氨基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp184℃，MS585，NMR，IR。
元素分析，C32H38F3N3O4理論值C，65.63;H，6.54;N，7.18.
實(shí)測值C，65.67;H，6.42;N，7.35.
實(shí)施例114合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用2-溴芐基溴代替2-三氟甲基芐基溴外，基本上按照實(shí)施例104所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp208℃，NMR，IR，MS468，470。
元素分析，C23H21BrN2O4理論值C，58.86;H，4.51;N，5.97.
實(shí)測值C，58.61;H，4.81;N，6.12.
實(shí)施例115合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例114化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp145℃，NMR，MS579，581，IR。
元素分析，C30H34BrN3O4理論值C，62.07;H，5.90;N，7.24.
實(shí)測值C，61.86;H，5.91;N，7.08.
實(shí)施例116合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例114化合物與2-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp152℃，NMR，IR，MS553，555。
元素分析，C28H32BrN3O4理論值C，60.65;H，5.82;N，7.58.
實(shí)測值C，60.85;H，5.77;N，7.44.
實(shí)施例117合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例114化合物與2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp152℃，NMR，IR，MS539，541。
元素分析，C27H30BrN3O4
理論值C，60.00;H，5.59;N，7.77.
實(shí)測值C，59.83;H，5.63;N，7.54.
實(shí)施例118合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例114化合物與3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp141℃，NMR，IR，MS553，555。
元素分析，C28H32BrN3O4理論值C，60.65;H，5.82;N，7.58.
實(shí)測值C，60.49;H，6.03;N，7.34.
實(shí)施例119合成1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑基本上按照前述方法使實(shí)施例114化合物與2-(N，N-二異丙氨基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。MS595，597。
元素分析，C31H38BrN3O4理論值C，62.41;H，6.42;N，7.04.
實(shí)測值C，62.48;H，6.48;N，7.03.
實(shí)施例120合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照實(shí)施例104所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp233℃，MS382，IR，NMR。
元素分析，C22H17F3N2O理論值C，69.10;H，4.48;N，7.33.
實(shí)測值C，69.40;H，4.49;N，7.27.
實(shí)施例121合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例120化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例105所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp114℃，NMR，IR，MS493。
元素分析，C29H30F3N3O理論值C，70.57;H，6.13;N，8.51.
實(shí)測值C，70.77;H，6.22;N，8.50.
實(shí)施例122合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例120化合物與2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例107所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp93℃，NMR，IR，MS453。
元素分析，C26H26F3N3O理論值C，68.86;H，5.78;N，9.26.
實(shí)測值C，69.12;H，5.79;N，9.34.
實(shí)施例123合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例120化合物與2-(N，N-二異丙氨基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例113所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS510。
元素分析，C30H34F3N3O理論值C，70.71;H，6.72;N，8.25.
實(shí)測值C，70.48;H，6.59;N，8.26.
實(shí)施例124合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例120化合物與3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例106所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp74℃，NMR，IR，MS468。
元素分析，C27H28F3N3O理論值C，69.36;H，6.04;N，8.99.
實(shí)測值C，69.52;H，6.10;N，9.03.
實(shí)施例125合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例120化合物與1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照上述方法制備本標(biāo)題化合物，所得的標(biāo)題產(chǎn)物為油狀物。
實(shí)施例126合成1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用3-甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面實(shí)施例114所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp218℃，NMR，IR，MS392，394。
元素分析，C21H17BrN2O理論值C，64.13;H，4.36;N，7.12.
實(shí)測值C，64.23;H，4.51;N，6.93.
實(shí)施例127合成1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例126化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例115所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp107℃，NMR，IR，MS503，505。
元素分析，C28H30BrN3O理論值C，66.67;H，5.99;N，8.33.
實(shí)測值C，66.97;H，6.12;N，8.19.
實(shí)施例128合成1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例126化合物與2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例117所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp71℃，NMR，IR，MS464，466。
元素分析，C25H26BrN3O理論值C，64.66;H，5.64;N，9.05.
實(shí)測值C，64.58;H，5.58;N，9.04.
實(shí)施例130合成1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例126化合物與3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例116所述的方法制備本標(biāo)題化合物。MS479。
元素分析，C26H28BrN3O理論值C，65.27;H，5.90;N，8.78.
實(shí)測值C，64.99;H，5.85;N，8.66.
實(shí)施例131合成1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑除用實(shí)施例126化合物與1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙基氯反應(yīng)外，基本上按照上述方法制備本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例132合成1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用3，4-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照實(shí)施例104所述的方法制備本標(biāo)題化合物。mp178℃，NMR，IR，MS396。
元素分析，C23H19F3N2O理論值C，69.69;H，4.83;N，7.07.
實(shí)測值C，69.40;H，4.87;N，6.90.
除用實(shí)施例132化合物作為起始原料外，基本上按照上面所述的方法制備以下化合物。
實(shí)施例1331-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp131℃，NMR，MS507，IR。
元素分析，C30H32F3N3O
理論值C，70.99;H，6.35;N，8.28.
實(shí)測值C，70.70;H，6.23;N，8.42.
實(shí)施例1341-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp87℃，MS467，NMR，IR。
元素分析，C27H28F3N3O理論值C，69.36;H，6.04;N，8.99.
實(shí)測值C，69.42;H，6.01;N，8.91.
實(shí)施例1351-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp121℃，NMR，IR，MS524。
元素分析，C31H36F3N3O理論值C，71.11;H，6.93;N，8.03.
實(shí)測值C，71.34;H，6.96;N，8.26.
實(shí)施例1361-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
MS481。
元素分析，C28H30F3N3O理論值C，69.84;H，6.28;N，8.73.
實(shí)測值C，70.24;H，6.33;N，8.55.
實(shí)施例136A1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑MS481。
元素分析，C28H30F3N3O理論值C，69.84;H，6.28;N，8.73.
實(shí)測值C，69.61;H，6.35;N，8.50.
實(shí)施例1371-(2-溴甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑除用3，4-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面實(shí)施例114所述的方法制備本標(biāo)題化合物。
mp213℃，MS406，408，NMR，IR。
元素分析，C22H19BrN2O理論值C，64.56;H，5.17;N，6.84.
實(shí)測值C，64.76;H，4.95;N，6.62.
除用實(shí)施例138化合物作為起始原料外，基本上按照上面所述的方法制備以下化合物。
實(shí)施例1381-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑元素分析，C27H30BrN3O理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，66.12;H，6.20;N，8.49.
實(shí)施例1391-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp137℃，NMR，IR，MS517，519。
元素分析，C29H32BrN3O理論值C，67.18;H，6.72;N，8.10.
實(shí)測值C，67.45;H，6.30;N，8.01.
實(shí)施例1401-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp102℃，IR，NMR，MS478，479，480。
元素分析，C26H28BrN3O理論值C，65.27;H，5.90;N，8.78.
實(shí)測值C，65.43;H，5.88;N，8.75.
實(shí)施例1411-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑MS533，535。
元素分析，C30H36BrN3O理論值C，67.41;H，6.79;N，7.86.
實(shí)測值C，67.36;H，6.60;N，7.93.
實(shí)施例1421-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，66.07;H，6.18;N，8.54.
實(shí)施例142A1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，65.74;H，6.20;N，8.32.
實(shí)施例1431-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C11H14N2O4S理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，66.12;H，6.20;N，8.49.
實(shí)施例1451-(2-溴甲基芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑。
除用3，5-二甲基苯甲酰氯代替3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯外，基本上按照上面實(shí)施例114所述的方法制備本標(biāo)題化合物。
mp213℃，MS406，408，NMR，IR。
元素分析，C22H19BrN2O理論值C，64.88;H，4.70;N，6.88.
實(shí)測值C，64.74;H，4.80;N，7.01.
除用實(shí)施例145化合物作為起始原料外，基本上按照上面所述的方法制備以下化合物。
實(shí)施例1461-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑IR，NMR，MS517，519，mp112℃。
元素分析，C29H32BrN3·0.5 H2O理論值C，66.03;H，6.31;N，7.97.
實(shí)測值C，66.17;H，6.50;N，7.46.
實(shí)施例1471-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑MS477，479。
元素分析，C26H28BrN3O·H2O理論值C，62.90;H，6.09;N，8.46.
實(shí)測值C，63.09;H，5.95;N，8.45.
實(shí)施例1481-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑。mp78℃，NMR，IR，MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，66.05;H，6.15;N，8.80.
實(shí)施例1491-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑MS534，536。
元素分析，C30H36BrN3O理論值C，67.41;H，6.79;N，7.86.
實(shí)測值C，67.34;H，6.87;N，7.62.
實(shí)施例1501-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。MS491，493。
元素分析，C27H30BrN3O理論值C，65.85;H，6.14;N，8.53.
實(shí)測值C，65.68;H，6.19;N，8.53.
實(shí)施例1511-苯基-2-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]苯并咪唑按照前述方法將實(shí)施例34化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯的丙酮溶液和碳酸鉀反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。
mp68℃，IR，NMR，MS397。
元素分析，C26H27N3O理論值C，78.56;H，6.85;N，10.57.
實(shí)測值C，78.41;H，6.90;N，10.45.
實(shí)施例1521-苯基-2-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-苯并咪唑按照前述方法將實(shí)施例29化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯的丙酮溶液和碳酸鉀反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。
mp107℃，NMR，MS397。
元素分析，C26H27N3O
理論值C，78.56;H，6.85;N，10.57.
實(shí)測值C，78.79;H，7.12;N，10.51.
實(shí)施例1531-苯基-2-[4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯基]苯并咪唑按照前述方法將實(shí)施例29化合物與3-(哌啶-1-基)丙基氯的丙酮溶液和碳酸鉀反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。mp86℃，NMR，MS412。
元素分析，C27H29N3O理論值C，78.80;H，7.10;N，10.21.
實(shí)測值C，79.01;H，7.18;N，10.20.
實(shí)施例154合成1-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-羥基苯并咪唑按下法制備標(biāo)題化合物首先使1-氯-3，4-二硝基苯(100g，0.50mol)與苯胺(140ml，1.54mol)在乙醇(95%，550ml)中反應(yīng)，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約72小時(shí)。首先過濾收集橙色結(jié)晶，隨后用己烷洗滌，使所得的1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯純化。然后結(jié)晶于80℃干燥約4小時(shí)。從己烷濾液中可回收得到另外的產(chǎn)物，并用乙醇重結(jié)晶。
1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯與2-摩爾相當(dāng)量的甲醇鈉反應(yīng)，該甲醇鈉基本上按Kottenhahn等，JournalofOrganicChemistry，28∶3114(1963)所述的方法制備。向甲醇(400ml)中緩慢地加入金屬鈉(5.0g，217mmol)。所有的金屬鈉變成溶液后，再加入1-氯-3-苯基氨基-4-硝基苯，將橙紅色的溶液加熱回流并在該溫度下保持過夜。過濾收集金色結(jié)晶狀物1-甲氧基-3-苯基氨基-4-硝基苯，用水(2L)洗滌和在真空下干燥。
基本上按照前述方法用鈀/活性炭催化劑通過催化氫化將上述中間體的硝基還原成氨基，再按前述方法使得到的3-苯基氨基-4-甲氧基苯胺與3，4-二甲基苯甲酰氯反應(yīng)。該中間體與磷酰氯按前述方法環(huán)化成相應(yīng)的苯并咪唑，得到1-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-甲氧基苯并咪唑。
在氮?dú)夥障律鲜鲋虚g體與氫溴酸(48%)和冰乙酸反應(yīng)，從苯并咪唑6位解離甲氧基。將反應(yīng)混合物加到1L水中并用二氯甲烷(3×500ml)萃取，從而使得到的標(biāo)題化合物純化。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑，得到淡紅色固體結(jié)晶。該結(jié)晶用水(3×250ml)洗滌以去除過量的氫溴酸并干燥，隨后用乙醚(2×250ml)洗滌并在真空下干燥。mp251℃，IR，NMR，MS314。
元素分析，C21H18N2O理論值C，80.23;H，5.77;N，8.91.
實(shí)測值C，79.98;H，5.77;N，8.94.
實(shí)施例1551-苯基-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑按照前述方法將上面實(shí)施例154化合物與2-(哌啶-1-基)乙基氯反應(yīng)，制備本標(biāo)題化合物。NMR，IR，MS425，mp111℃。
元素分析，C28H31N3O·0.5 H2O理論值C，77.39;H，7.42;N，9.67.
實(shí)測值C，77.38;H，7.24;N，10.36.
基本上按上述方法制備以下化合物實(shí)施例1561-芐基-2-苯基苯并咪唑?qū)嵤├?571-(1-二乙氨基戊-4-基)-2-(3-硝基苯基)苯并咪唑?qū)嵤├?581-(1-二乙氨基戊-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑?qū)嵤├?591-(1-二甲氨基乙基)-2-苯基苯并咪唑?qū)嵤├?601-(1-二甲氨基丙基)-2-芐基苯并咪唑?qū)嵤├?611-(4-氯苯基甲基)-2-(4-氯苯基甲基)苯并咪唑。mp89-90℃。
實(shí)施例1621-苯基-2-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并咪唑。mp171-172.5℃。
實(shí)施例1631-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(1-乙氨基乙基)苯并咪唑，(Z)-2-丁烯二酸鹽。mp228℃。
實(shí)施例1641-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯苯并咪唑。mp210-212℃。
實(shí)施例1651-苯基-2-(4-氯苯基)-6-(咪唑-1-基)苯并咪唑。mp223℃。
實(shí)施例1661-苯基-2-(4-氯苯基)-5-硝基苯并咪唑。mp194℃。
實(shí)施例1671-苯基-2-(4-氯苯基)-6-羥基乙氨基苯并咪唑。mp225℃。
實(shí)施例1681-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(1-氨乙基)苯并咪唑，(Z)-2-丁烯二酸鹽。mp206℃。
實(shí)施例1691-苯基-2-(4-氯苯基)-6-(N-異丙基羰基-N-丁氨基)苯并咪唑。bp213-220℃。
實(shí)施例1701-苯基-2-(4-氯苯基)-5-乙?；讲⑦溥颉p159℃。
實(shí)施例1711-苯基-2-(4-氯苯基)-5-(2-羥乙基)苯并咪唑。mp165℃。
實(shí)施例1721-苯基-2-(4-氯苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。mp138-140℃。
實(shí)施例1731-苯基-2-(4-氯苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。mp126℃。
實(shí)施例1741-苯基-2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并咪唑鹽酸鹽。mp212℃。
本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性可采用一種能快速、精確地測定待測化合物與已知的NK-1和NK-2受體位點(diǎn)結(jié)合的初步篩選測定法來評價(jià)?？捎糜谠u價(jià)速激肽受體拮抗劑的測定方法在本領(lǐng)域中是公知的。參見文獻(xiàn)例如J.Jukic等，LifeSciences，49∶1463-1469(1991)，N，Kucharczyk，等，JournalofMedicinalChemistry，36∶1654-1661(1993)，和N.Rouissi，等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunicotion，176∶894-901(1991)。
NK-1受體結(jié)合測定法放射性受體結(jié)合測定法是用一個(gè)在下列文獻(xiàn)中早已公布的設(shè)計(jì)方案中提出的一個(gè)衍生物來進(jìn)行測定。(D.G.Payan，等，Journal of Immunology，133∶3260-3265(1984)。測定中，將等分量IM9細(xì)胞(每管1×106個(gè)細(xì)胞，在添加有10%胎牛血清的RPMI 1604培養(yǎng)液中)與用20PM125I標(biāo)記的P物質(zhì)，在遞增競爭劑濃度存在下，于4℃共同孵育45分鐘。
IM9細(xì)胞系是一種已充分明了其特征的細(xì)胞系，公眾容易得到。參見例如AnnalsoftheNewYorkAcademyofScience，190∶221-234(1972)，Nature(London)，251∶443-444(1974)，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences(USA)，71∶84-88(1974)。這種細(xì)胞可按常規(guī)方法，培養(yǎng)在添加了50μg/ml硫酸慶大霉素和10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液中。
可采用過濾法終止反應(yīng)，即使反應(yīng)液通過一個(gè)玻璃纖維過濾器收集系統(tǒng)，所用的濾紙已事先在0.1%聚乙烯亞胺中浸泡了20分鐘。被標(biāo)記的P物質(zhì)的特異性結(jié)合可在20nM未標(biāo)記配體存在的情況下測定。
下列的表Ⅰ列舉出了一些這種P物質(zhì)結(jié)合測定的結(jié)果。第1欄是待測拮抗劑化合物的實(shí)施例號。下一欄詳細(xì)列出了該待測化合物的替代類型。最后一欄列舉了競爭性測定的結(jié)果，詳細(xì)列出了當(dāng)存在拮抗劑的某一具體濃度時(shí)(橫行中列出的微克分子濃度)，P物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合的抑制作用百分率，并給出了抑制P物質(zhì)50%結(jié)合作用的待測化合物的濃度(微克分子的量)。某些數(shù)值是幾次實(shí)驗(yàn)的平均值。
表Ⅰ化合物作為NK-1受體拮抗劑的效果實(shí)施例號 IC50μM(或抑制作用百分率)125% @ 20μM238% @ 20μM330% @ 20μM47538% @ 20μM63.2979.12811% @ 20μM915% @ 20μM105.01119% @ 20μM126.72136.91141.54152.98160.641717% @ 20μM1837% @ 20μM191.10203.472126% @ 20μM2265% @ 20μM2351% @ 20μM248.67253.27260% @ 20μM
實(shí)施例號 IC50μM(或抑制作用百分率)276.612816% @ 20μM2967% @ 20μM3079% @ 20μM3210.0333.983412.03551% @ 20μM3643% @ 20μM381.05390.4274077% at 10μM410.8154261% at 10μM430.842442.054581% at 10μM4656% at 10μM470.449481.39490.721500.823510.5915220% at 10μM5345% at 10μM5456% at 10μM5553% at 10μM
實(shí)施例號 IC50μM抑制作用百分率5671% at 10μM572.655829% at 10μM6072% at 10μM6166% at 10μM6231% at 10μM6336% at 10μM6441% at 10μM6558% at 10μM6634% at 10μM6760% at 10μM691.130700.085710.060720.074730.052740.085750.814760.329770.123780.151790.097800.123810.040830.098840.590850.753
實(shí)施例號 IC50μM抑制作用百分率860.220871.37880.215894.4% @ 5μM9032% at 10μM910.544920.6709386% at 10μM940.2109580% at 10μM960.1939777% at 10μM982.98990.9941000.3191010.3281020.2531030.8761042.051050.0761060.0851070.1751080.1831090.2551100.0921110.0961120.0571130.0541141.25
實(shí)施例號 IC50μM(或抑制作用百分率)1150.1031160.1271170.0651180.0811190.01712074% at 10μM1210.2101220.1221240.26512678% at 10μM1270.2101280.0921300.25213255% at 10μM1330.0601340.0831350.08013758% at 10μM1390.1101400.1241410.1571430.337
實(shí)施例號 IC50μM(抑制作用百分率@ 10μM)1450.7081460.0351470.0151480.0471490.0331500.0571514.561521.311531.001540.7751550.1511564.51572315923% @ 20μM16016% @ 20μM1622.921630.811652.4916631% at 10μM1671.601684.516952% at 10μM1708.517112.01720.3601730.81017418.0
在本發(fā)明方法中應(yīng)用的很多化合物也是NK-2受體的有效拮抗劑。NK-2受體結(jié)合測定法CHO-hNK-2R細(xì)胞，是CHO衍生的，并經(jīng)過以人NK-2受體轉(zhuǎn)化處理的細(xì)胞系，每細(xì)胞可表達(dá)約400，000個(gè)這種受體，將CHO-hNK-2R 細(xì)胞培養(yǎng)生長在共75cm2面積的多個(gè)長頸培養(yǎng)瓶或旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶中，用含有10%胎牛血清的最低必需培養(yǎng)基(α改變型)作培養(yǎng)液。人NK-2受體的基因序列，在下列文獻(xiàn)中已給出N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry.265∶20455-20462(1990)。
為了制備細(xì)胞膜，需要匯集30個(gè)旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶中的培養(yǎng)物，并使細(xì)胞分散開，可先用10ml無鈣和鎂的Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗每個(gè)旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶，然后加入10ml無酶細(xì)胞分散液(以PBS為基礎(chǔ)液的細(xì)胞分散液，購自Specialty Media公司)。處理15分鐘，使細(xì)胞分散開。然后將各培養(yǎng)瓶中已分散的細(xì)胞集中在一起，用臨床離心機(jī)，以1000 RPM的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。按下法制備細(xì)胞膜將沉淀的細(xì)胞塊，在300ml，pH 7.4的50mM Tris緩沖液中，用Tekmar 勻漿器勻漿處理10-15秒鐘，隨后用BeckmanJA-14 轉(zhuǎn)頭，以12000 RPM(20，000×g)的轉(zhuǎn)速離心30分鐘。沉淀塊再按上述程序洗一次，將最后得到的沉淀塊再懸浮在100-120ml，pH 7.4的50mM Tris緩沖液中。分裝成每份4ml，冷凍貯存在-70℃中。這種細(xì)胞膜制品的蛋白質(zhì)濃度為2mg/ml。
用于受體結(jié)合測定時(shí)，將1份4ml分裝的CHO-hNK-2R膜制品懸浮于40ml測定緩沖液中。此緩沖液為pH 7.4的50mM Tris緩沖液，含有3mM MgCl2，0.02%牛血清的蛋白(BSA)和4μg/ml抑糜朊酶素。每份樣品用200μl量的勻漿(含40μg蛋白質(zhì))。所用放射性配體是[125I]碘代組氨?；?神經(jīng)激肽A(New England Nucleer NEX-252)，比活性為2200 Ci/mmol。該放射性配體用測定緩沖液制備成每100μl含20nCi，測定時(shí)配體的最后濃度為20pM?？捎?μM的章魚素來測定非特異性結(jié)合，用濃度從0.1到1000 nM的章魚素的10個(gè)濃度制作標(biāo)準(zhǔn)濃度-反應(yīng)曲線。
將全部樣品和標(biāo)準(zhǔn)品都加入孵育液的10μl二甲基亞砜(DMSO)中用于進(jìn)行篩選(單劑量)，或加入孵育液的5μl DMSO 中用于半數(shù)抑制濃度(IC50)測定。為孵育而進(jìn)行的加液順序是190或195μl測定緩沖液，200μl細(xì)胞膜勻漿，10或5μl以二甲基亞砜配制的樣品，100μl放射性配體。樣品在室溫下孵育1小時(shí)，然后用一個(gè)細(xì)胞收集器過濾，該濾紙已事先在含有0.5%牛血清白蛋白的、pH 7.7，50mM Tris緩沖液中浸泡了二小時(shí)。濾紙?jiān)儆么蠹s3ml pH為7.7的冷的50mM Tris緩沖液洗3次。最后將此濾紙小園片壓入12×75mm聚苯乙烯試管中，用gamma計(jì)數(shù)器作計(jì)數(shù)測定。
下面的表Ⅱ中，例舉了作為NK-2受體拮抗劑具有功效的代表性樣品，該樣品是多種式Ⅰ化合物。第一欄列出了所測定的化合物的實(shí)施例號。第二欄列出的是，當(dāng)存在10微克分子濃度待測化合物時(shí)，對神經(jīng)激肽A結(jié)合的抑制作用百分?jǐn)?shù)，或者是抑制神經(jīng)激肽A50%結(jié)合作用所必需的待測化合物的量(以微克分子表示)。表示半數(shù)抑制濃度(IC50)值的數(shù)值放在園括號內(nèi)。
表Ⅱ式Ⅰ化合物作為NK-2受體拮抗劑的效果或抑制作用百分率@實(shí)施例號10 μM(IC50μM)4368.44452.95521.94767.74523.246-1.54173.74055.0422.64844.24982.05087.45184.852-7.15333.45486.25663.75750.85842.96062.66160.16223.16458.77063.77383.57478.07170.1
或抑制作用百分率@實(shí)施例號10 μM(IC50μM)7253.87586.376(7.483)77(6.247)8437.88573.18648.58831.68781.98924.59034.09160.79282.59342.09438.49580.49634.09764.498(7.241)99(3.080)100(6.801)101(1.041)10439.311457.4105(5.171)115(4.290)12055.9
因?yàn)槭舰窕衔锒际怯行У乃偌る氖荏w拮抗劑，所以這些化合物對治療各種其特征在于存在過量速激肽的臨床病癥是有價(jià)值的。因此，本發(fā)明提出了用于治療或防止與速激肽過多有關(guān)的生理學(xué)疾病的方法，所述方法包括對需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物，或者該化合物的藥學(xué)上適用的鹽、溶劑合物或者其藥物前體。術(shù)語“與速激肽過多有關(guān)的生理學(xué)疾病”包括那些與速激肽受體不適宜的刺激有關(guān)的疾病，而不管在局部速激肽實(shí)際存在的量。
這些生理學(xué)疾病可包括多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮癥，抑郁癥，精神病和精神分裂癥;或者是神經(jīng)變性性疾病，如癡呆癥(包括阿耳茨海默氏類型老年性癡呆癥，阿耳茨海默氏病，與愛滋病有關(guān)的癡呆癥和唐氏綜合癥等)，還可包括一些脫髓鞘性疾病，例如，多發(fā)性硬化癥和側(cè)向肌萎縮性硬化癥，還包括其他一些神經(jīng)病理學(xué)疾病，如外圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如糖尿病和化學(xué)治療誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病及皰疹后和其他原因引起的神經(jīng)痛);這種生理學(xué)疾病還可包括下列多種疾病急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，如成年人呼吸窘迫綜合癥，支氣管肺炎，支氣管痙攣，慢性支氣管炎，激勵(lì)性咳嗽和哮喘癥等;炎性疾病如腸炎性疾病，牛皮癬，纖維組織炎，骨關(guān)節(jié)炎，和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等;肌肉-骨骼系統(tǒng)疾病如骨質(zhì)疏松癥;變態(tài)反應(yīng)性疾病，如濕疹和鼻炎;過敏性疾病如野葛過敏癥;眼科疾病如結(jié)膜炎，青春期結(jié)膜炎等等;皮膚疾病如接觸性皮炎，異位性皮炎，蕁麻疹和其它濕疹樣皮炎;成癮性疾病如酒精中毒癥;與緊張有關(guān)的軀體異常癥，反射性植物神經(jīng)營養(yǎng)障礙如肩/臂綜合癥;心境惡劣障礙;不利的免疫學(xué)反應(yīng)如對移植組織的排斥作用以及與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病如全身性紅斑狼瘡;胃腸道疾病，或者是與內(nèi)臟神經(jīng)抑制失調(diào)有關(guān)的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，嘔吐和過敏性腸道綜合癥;膀胱功能性疾病如膀胱逼尿肌反射過度癥和小便失禁;關(guān)節(jié)硬化癥;纖維化和膠原性疾病，如硬皮病和嗜曙紅細(xì)胞增多性片吸蟲病;良性前列腺肥大刺激癥;由于血管舒張和血管痙攣性疾病引起的血流異常性疾病，如咽峽炎，周期性偏頭痛和Reynand′s病;還有疼痛和傷害感受性疾病，例如，那些由上述病癥引起的或者是與上述病癥有關(guān)的疼痛感受，特別是在周期性偏頭痛癥中所發(fā)生的疼痛轉(zhuǎn)移癥狀。例如，式Ⅰ化合物可適用于治療下列多種疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常癥，例如焦慮癥，精神病和精神分裂癥;神經(jīng)變性性疾病，如阿耳茨海默氏病和唐氏綜合癥;呼吸系統(tǒng)疾病例如支氣管痙攣和哮喘病;炎性疾病如炎性腸道疾病，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;不利的免疫學(xué)異常，如對移植組織的排斥作用;各種胃腸道紊亂和諸如與內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)控失調(diào)有關(guān)的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，嘔吐和過敏性腸道綜合癥;小便失禁，血管舒張引起的血流異常性疾病;還有疼痛和傷害感受性疾病，例如由上述病癥引起的或者是與上述病癥有關(guān)的疼痛或傷害感受，或者在周期性偏頭痛病中所發(fā)生的疼痛轉(zhuǎn)移癥狀。
多組實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，很多式Ⅰ化合物都是選擇性的速激肽受體拮抗劑。與對其它同類受體的作用相比而言，這些化合物可優(yōu)先與其中一種速激肽受體亞型結(jié)合。這些化合物是尤其優(yōu)選的。
例如，NK-1受體拮抗劑尤其優(yōu)選用于治療下列各種疼痛性疾病，特別是慢性疼痛;諸如神經(jīng)系統(tǒng)疾病性疼痛，手術(shù)后疼痛和周期性偏頭痛，與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛，與癌癥有關(guān)的疼痛，慢性下背部疼痛，局部凝集性頭痛，皰疹神經(jīng)痛，幻覺性四肢疼痛(phantomlimbpain)，中樞神經(jīng)痛，牙痛，神經(jīng)系統(tǒng)疾病痛，抗類鴉片性疼痛(opioid-resistantpain)，內(nèi)臟痛，外科手術(shù)痛，骨損傷痛，在體力活動(dòng)和分娩過程中的疼痛，燒傷導(dǎo)致的疼痛，分娩后的疼痛，咽峽炎疼痛，泌尿生殖道相關(guān)的疼痛(包括膀胱炎疼痛)。
除上述疼痛之外，NK-1受體拮抗劑還特別優(yōu)選用于治療和預(yù)防下列各種疾病小便失禁;良性前列腺肥大刺激癥狀;胃腸道運(yùn)動(dòng)性障礙，如過敏性腸道綜合癥等;急性和慢性呼吸道阻塞性疾病，如支氣管痙攣，支氣管肺炎，哮喘癥，以及成年人呼吸窘迫綜合癥等;關(guān)節(jié)硬化癥;炎性疾病，如炎性腸疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)性炎癥，變態(tài)反應(yīng)，鼻炎，咳嗽，皮炎，蕁麻疹，牛皮癬，結(jié)膜炎，以及刺激作用引發(fā)的瞳孔縮小癥;組織移植排斥作用;由于用細(xì)胞活素作化學(xué)治療等因素引起的漿液外滲;脊髓創(chuàng)傷，中風(fēng)，(局部缺血性)腦中風(fēng);阿耳茨海默氏病;帕金森氏癥;多發(fā)性硬化癥;側(cè)肌萎縮性硬化癥;精神分裂癥;焦慮癥和抑郁癥。
NK-2受體拮抗劑尤其優(yōu)選用于治療下列疾病小便失禁，支氣管痙攣，哮喘癥，成年人呼吸窘迫綜合癥，胃腸道運(yùn)動(dòng)性障礙如過敏性腸道綜合癥，以及各種疼痛等。
通常以藥用組合物的形式施用式Ⅰ化合物?？梢酝ㄟ^多種途徑給予本發(fā)明化合物，其中包括經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)途徑給藥。本發(fā)明化合物作為注射或口服組合物均是有效的。所述組合物可以按制藥技術(shù)中熟知的方法制備，并且包括至少一個(gè)活性化合物。
本發(fā)明還包括含有作為活性成分的式Ⅱ化合物與藥學(xué)上適用載體組成的藥用組合物。在制備本發(fā)明的組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或者包封在可以是膠囊、囊劑、紙劑或其他存貯物的載體中。當(dāng)賦形劑用作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們可以作為活性成分的賦形劑、載體或介質(zhì)。因此，所述組合物可以是片劑、小丸劑、粉劑、糖錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸液劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體氣霧劑或在液體介質(zhì)中)、含有例如最多至10%重量活性成分的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液以及無菌包裝的粉劑。
在制備制劑中，在與其他成分混合之前，將活性化合物研磨以便得到合適大小的顆粒可能是需要的。如果活性化合物基本上是不可溶的，那么通常將其研磨成小于200目的顆粒。如果活性成分實(shí)質(zhì)上是水可溶的，那么一般通過研磨來控制顆粒大小，以便在制劑中提供基本上均勻分布的例如約40目的顆粒。
合適的賦形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。另外該制劑還可以包括潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油;濕潤劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和乙酯;甜味劑以及矯味劑?？梢詫⒈景l(fā)明組合物應(yīng)用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制，以便在患者施用之后活性成分能迅速、持續(xù)或延時(shí)釋放。
最好將本發(fā)明組合物配制成每一劑量含有約0.05～100mg，最通常為約1.0～30mg活性成分的單元?jiǎng)┝啃问?。術(shù)語“單元?jiǎng)┝啃问健笔侵高m用于人以及其他哺乳動(dòng)物作為單次劑量的物理獨(dú)立的單元，每一單元含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)先確定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥用賦形劑。
本發(fā)明的活性化合物在寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，每天的劑量通常為約0.01～30mg/kg(體重)。在成人的治療中，優(yōu)選約0.1～15mg/kg/天(單次或分次劑量)。但是，應(yīng)該認(rèn)識到，根據(jù)相關(guān)的情況，包括需治療的病情、選用的給藥途徑、給藥的實(shí)際化合物、各個(gè)患者的年齡、體重、個(gè)體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性，本發(fā)明化合物實(shí)際施用的劑量將由醫(yī)生決定，因此上述劑量范圍總之不是企圖限制本發(fā)明的范圍。在一些例子中，低于上述劑量范圍的下限可能是更合適的，而在另一些例子中，如果在一天中首先將一高劑量分成幾個(gè)較小的劑量進(jìn)行給藥，那么可能應(yīng)用更高的劑量而不會(huì)引起任何有害的副作用。
制劑實(shí)施例1制備含有下述成分的硬明膠膠囊劑成分量(mg/膠囊)活性成分30.0淀粉305.0硬脂酸鎂5.0將上述成分混合并以340mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例2用以下成分制備片劑成分量(mg/片)活性成分25.0微晶纖維素200.0膠態(tài)二氧化硅10.0硬脂酸5.0將上述成分混合并壓制成每片重240mg的片劑。
制劑實(shí)施例3制備含有下述成分的干粉吸入劑成分重量%活性成分5乳糖95將活性成分與乳糖混合，并將該混合物加到干粉吸入裝置中。
制劑實(shí)施例4每片含30mg活性成分的片劑制備如下成分量(mg/片)活性成分30.0mg淀粉45.0mg微晶纖維素35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(為10%水溶液)4.0mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1.0mg總計(jì)120mg將活性成分、淀粉和纖維素通過美國20目篩并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后將其通過美國16目篩。將得到的顆粒于50～60℃干燥并通過美國16目篩。然后將預(yù)先通過美國30目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加到上述顆粒中，在混合后于壓片機(jī)上壓制成每片重120mg的片劑。
制劑實(shí)施例5每粒含40mg藥物的膠囊劑制備如下成分量(mg/膠囊)活性成分40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸鎂1.0mg總計(jì)150.0mg
將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過美國20目篩并以150mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例6每粒含25mg活性成分的栓劑制備如下成分量活性成分25mg飽和脂肪酸甘油酯加至2000mg將活性成分通過美國60目篩并混懸于用必需的最低加熱溫度預(yù)先熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入標(biāo)定的2.0g容量的栓劑模具中并使其冷卻。
制劑實(shí)施例7每5.0ml含50mg藥物的混懸液劑制備如下成分量活性成分50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11%)微晶纖維素(89%)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸鈉10.0mg調(diào)味劑和著色劑適量純化的水加至5.0ml
將藥物、蔗糖和黃原膠混合，通過美國10目篩，然后與預(yù)先制得的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉水溶液混合。苯甲酸鈉、調(diào)味劑和著色劑用一些水稀釋，并于攪拌下加入。然后加入足夠量的水至所需體積。
制劑實(shí)施例8每粒含15mg藥物的膠囊劑制備如下成分量(mg/膠囊)活性成分15.0mg淀粉407.0mg硬脂酸鎂3.0mg總計(jì)425.0mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過美國20目篩，并以425mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例9靜脈內(nèi)注射制劑可以制備如下成分量活性成分250.0mg等滲鹽水1000ml
制劑實(shí)施例10局部用藥制劑可以制備如下成分量活性成分1～10g乳化的蠟30g液體石蠟20g白石蠟加至100g將白石蠟加熱直至熔融。加入液體石蠟和乳化的蠟并攪拌直至溶解。加入活性成分并繼續(xù)攪拌直至分散。然后將混合物冷卻直至成為固體。
制劑實(shí)施例11每片含10mg活性成分的舌下或口腔含片可以制備如下成分量(每片)活性成分10.0mg甘油210.5mg水143.0mg檸檬酸鈉4.5mg聚乙烯醇26.5mg聚乙烯吡咯烷酮15.5mg總計(jì)410.0mg通過連續(xù)地?cái)嚢璨⒈３衷诩s90℃將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。當(dāng)上述聚合物變成溶液時(shí)，將溶液冷至50～55℃，并慢慢地與藥物混合。將均勻的混合物注入由惰性材料制成的模子中，得到厚度為約2-4mm的含有藥物的分散型片。然后將該分散型片切成有合適大小的單一的片劑。
用于本發(fā)明方法的另一較好的制劑為透皮吸收制劑(“貼劑”)。該透皮給藥制劑(“貼劑”)可以用于控制劑量地提供連續(xù)或不連續(xù)擴(kuò)散本發(fā)明化合物。釋放藥物的經(jīng)皮吸收貼劑的組成和應(yīng)用在本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，例如參見例如U.S.專利5，023，252，發(fā)布日期1991年6月11日，將該專利收編在本申請中作為參考?？梢詫⑺鲑N劑制成連續(xù)的、脈沖式釋放藥物的形式，或者需要時(shí)即釋放的劑型。
通常要求或需要將藥用組合物直接或間接地引入到腦中。直接的方法一般包括將藥物釋放導(dǎo)管置于宿主的室系統(tǒng)，以便繞過血腦屏障。用作輸送生物要素到達(dá)身體特殊的解剖區(qū)域的上述一種植入釋放系統(tǒng)在U.S.專利5，011，472(發(fā)布日期1991年4月30日)已有敘述，將該專利收編在本申請中作為參考。
通常優(yōu)選的間接方法包括通過將親水性藥物轉(zhuǎn)變成脂可溶的藥物或前體藥物來配制提供藥物潛效化的組合物。潛效化一般是通過封閉在藥物上存在的羥基、羰基、硫酸基或伯胺基來完成，以使藥物更具有脂溶性并適合于越過血-腦屏障進(jìn)行輸送。此外，通過動(dòng)脈內(nèi)輸注能短暫地打開血腦屏障的高滲溶液，可以增加親水性藥物的給藥。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防與速激肽過量有關(guān)的生理學(xué)疾病的藥物中的應(yīng)用， 其中R1為氫、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8環(huán)烷基、萘基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-，或不飽和的雜環(huán)基(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)任選取代雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基；R2為氫、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8環(huán)烷基、萘基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)任選取代苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C5烷硫基；R3為氫、硝基、C1-C6鏈烷?；?、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、鹵素、C1-C6烷硫基、羥基-(C1-C6亞烷基)-、羥基-(C1-C6亞烷基)氨基-、R4R5N-、R4R5N-(C1-C6亞烷基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-、羥基(C1-C6烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6烷氧基)-、氨基(C1-C6亞烷基)-，或三氟甲基，其中R4和R5系獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烷?；?、芳基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-，和氫，或者R4和R5結(jié)合在一起形成C3-C8環(huán)烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基或硝基取代，任一上述的芳基、不飽和的雜環(huán)基或雜環(huán)基可由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基；條件是R1和R2中至多1個(gè)可以是氫。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中采用下述化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其溶劑化物1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中采用下述化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其溶劑化物1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二芐氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
4.按權(quán)利要求1所述的下式化合物或其鹽或其溶劑化物， 其中A為-CH2-、-CH2CH2-或一鍵;Rc、Rd和Re獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)氫、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Rb為苯基-(C1-C6亞烷基)-、萘基-(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6亞烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-或不飽和的雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Ra為氫、硝基、C1-C6鏈烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、C1-C6烷硫基、羥基-(C1-C6亞烷基)-、羥基-(C1-C6亞烷基)氨基-、RfRgN-、RfRgN-(C1-C6亞烷基)-、RfRgN-(C1-C6烷氧基)-、羥基-(C1-C6烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6烷氧基)-、氨基-(C1-C6亞烷基)-或三氟甲基，其中Rf和Rg獨(dú)立地選自以下一組基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烷?；?、芳基、雜環(huán)基、不飽和的雜環(huán)基、芳基(C1-C6亞烷基)-、雜環(huán)基(C1-C6亞烷基)-和氫，或者Rf和Rg結(jié)合在一起形成C3-C8環(huán)烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基或硝基取代，并且任一上述的芳基、不飽和的雜環(huán)基或雜環(huán)基可以由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的一組基團(tuán)取代羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;條件是如果Ra為氫，那么Rb、Rc、Rd和Re中至少有2個(gè)不是氫。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，所述化合物是1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(1-六亞甲基亞胺基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(六亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(七亞甲基亞胺-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(六亞甲基亞胺-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯并咪唑。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，所述化合物是1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二芐氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-芐基-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3-甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-三氟甲基芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，4-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[1-甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯并咪唑，1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[2-(N，N-二異丙氨基)乙氧基]苯并咪唑，或1-(2-溴芐基)-2-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯并咪唑。
7.藥用組合物，該組合物含有作為活性成分的權(quán)利要求4～6中任一權(quán)項(xiàng)所述的苯并咪唑衍生物，以及一種或多種藥學(xué)上適用的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.制備權(quán)利要求1～3中任一權(quán)項(xiàng)所述化合物的方法，該方法包括在合適的溶劑中使下式化合物環(huán)合，然后任選進(jìn)行鹽化或溶劑化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了用作為速激肽受體拮抗劑的新的取代的苯并咪唑類化合物。本發(fā)明也提供了治療與速激肽過量有關(guān)疾病的方法，該方法包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用一個(gè)系列取代的苯并咪唑類化合物。此外，本發(fā)明還提供了含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明取代的苯并咪唑類化合物以及藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
文檔編號A61K31/495GK1113236SQ9510472
公開日1995年12月13日 申請日期1995年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月29日
發(fā)明者小·R·F·布倫斯, B·D·吉特, J·A·蒙恩, D·M·齊默曼 申請人:伊萊利利公司