專利名稱：：一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種聚維酮碘藥物制劑。
背景技術(shù)：
：聚維酮碘(PVP-I)是碘元素與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以絡(luò)合的形式借助氫鍵和其他引力作用形成的絡(luò)合物。聚維酮碘是一種廣譜、高效、低毒、安全的消毒劑。對(duì)于細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲(chóng)等都有良好的殺滅作用，PVP-I是最早研制出來(lái)的碘伏之一，它具有許多優(yōu)良的特性，使用者可接受性強(qiáng)，保留了碘的良好殺菌性能，在國(guó)內(nèi)外醫(yī)院消毒中得到廣泛的應(yīng)用。目前該藥物品種已被2005年版中國(guó)藥典收錄，是一種優(yōu)秀的皮膚消毒劑。PVP-I作為原料藥被2005年版《中國(guó)藥典》收載，同時(shí)也收載了PVP-I的溶液劑、軟膏劑、栓劑和凝膠劑等。另外也有報(bào)道，除上述藥典中收載的劑型外還有涂膜劑、貼劑、氣霧劑、霜?jiǎng)┖偷蝿┑?。這些PVP-I的制劑被廣泛地應(yīng)用于手術(shù)的消毒、感染的預(yù)防和治療中。聚維酮碘溶液劑是目前最常使用的外用劑型，在實(shí)際臨床使用中具有廣泛的應(yīng)用，然而在PVP-I外用的溶液劑中，有效碘容易降解，常常存在有不穩(wěn)定現(xiàn)象，繼而療效降低，使聚維酮碘溶液的有效期明顯縮短。在中國(guó)專利如專利號(hào)為99114144.乂《混合型聚維酮碘消毒劑及其制備方法》中指出"目前聚維酮碘消毒液多為單方，即直接用固體的聚維酮碘加水后直接使用，由于其中的碘比較活潑，極易揮發(fā)，因此該種消毒液的質(zhì)量不穩(wěn)定，保質(zhì)期短，療效降低"。在專利號(hào)為03117635.6《高水溶性聚維酮碘膜劑》中指出"溶液劑穩(wěn)定性差，易流失，不能長(zhǎng)期保持有效的藥物濃度"。因此，雖然聚維酮碘具有廣譜、低毒、高效、安全的特點(diǎn)，但由于目前聚維酮碘溶液劑使用不便，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用范圍受到一定限制。尤其在為戰(zhàn)爭(zhēng)藥材儲(chǔ)備時(shí)，溶液劑的不穩(wěn)定受到嚴(yán)重的限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種試劑盒。本發(fā)明的聚維酮碘藥物制劑，為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開(kāi)的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；優(yōu)選的固體片劑的組分和重量份數(shù)為-聚維酮碘500-1100份，枸櫞酸200-850份，碳酸氫鈉280-800份，聚乙二醇100-280份；最佳的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘1000份，枸櫞酸700份，碳酸氫鈉600份，聚乙二醇200份；所說(shuō)的液相緩沖液的組分和重量份數(shù)為磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;優(yōu)選的pH值為5.8;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050;ffim聚維酮碘結(jié)構(gòu)通式為中國(guó)藥典所收錄的結(jié)構(gòu)通式。優(yōu)選的聚乙二醇的分子量為10006000;本發(fā)明還涉及一種試劑盒，其特征在于，包括固體片劑部分和液相緩沖液部分，所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說(shuō)的液相緩沖液的組分和重量份數(shù)為磷酸220310份，乙酸1卯280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。本發(fā)明的制備方法包括如下步驟將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過(guò)篩，壓片。在使用時(shí)直接將片劑與液相緩沖液部分混合，即可。本發(fā)明的聚維酮碘藥物制劑，為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開(kāi)的制劑，固體片劑部分和液相緩沖液部分同置一個(gè)包裝瓶?jī)?nèi)，隔離包裝，使用時(shí)將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。本品在平時(shí)使用或戰(zhàn)時(shí)救治傷員時(shí)，采用現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)用現(xiàn)配的原則，從而克服掉目前常用聚維酮碘溶液劑有效期較短的不足，從而為平時(shí)或軍特藥戰(zhàn)備儲(chǔ)備藥品奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1、穩(wěn)定性增加由于碘比較活潑，極易揮發(fā)，聚維酮碘溶液穩(wěn)定性較差，市售上海中衛(wèi)消毒劑研究所制備的聚維酮碘溶液，有效期為1年。本發(fā)明通過(guò)采用固、液兩相分開(kāi)的制劑形式，固相釆用為聚維酮碘片劑，液相為配制的緩沖溶液，將固相和液相在同一個(gè)包裝瓶?jī)?nèi)，分別隔離包裝。在使用時(shí)，將片劑取出，放入緩沖液中，待完全溶解后可直接使用。2、使用方便在使用時(shí)，首先將同一包裝瓶中的片劑取出，然后放入緩沖液中，待完全溶解后可直接使用。本品使用方便，適合于在平時(shí)或戰(zhàn)時(shí)救治傷員時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)用現(xiàn)配。3、滲透壓適宜通過(guò)滲透壓測(cè)定，本發(fā)明樣品的滲透壓適宜，優(yōu)于市售的碘伏和碘酊，更適合于對(duì)傷口或開(kāi)放腔體的沖洗，可避免高滲性脫水、血液高凝等癥狀的發(fā)生。4、pH值適宜通過(guò)pH測(cè)定，本發(fā)明樣品的pH為5.8，在此pH下，樣品更易發(fā)揮其殺菌效果。而市售產(chǎn)品如聚維酮碘溶液的pH值為4.3、碘酊的pH值為2.8，因此本發(fā)明產(chǎn)品pH值明顯優(yōu)于市售產(chǎn)品。具體實(shí)施例方式實(shí)施例12實(shí)施例1的聚乙二醇的分子量為4000，實(shí)施例2的聚乙二醇的分子量為6000稱取聚維酮碘，將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過(guò)篩，壓片。片劑中各組分見(jiàn)下表l，用量為重量(份)。表l處方組成實(shí)施例1實(shí)施例2聚維酮碘重量(份)10001000枸櫞酸重量(份)700600碳酸氫鈉重量(份)600600聚乙二醇重量(份)200300稱取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氫氧化鈉280重量份、尼泊金甲酯90-120份混合，然后加去離子水99000重量份，用氫氧化鈉調(diào)pH值為5.8±0.2，獲得液相緩沖液。將實(shí)施例12獲得的片劑分別與液相緩沖液，同置一個(gè)試劑盒內(nèi)，隔離包裝，使用時(shí)將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。片劑與液相緩沖液的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。實(shí)施例3稱取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氫氧化鈉280重量份、尼泊金甲酯100份混合，然后加去離子水9卯00重量份，用氫氧化鈉調(diào)pH值為5.8±0.2，獲得液相緩沖液。將實(shí)施例1~2獲得的片劑分別與液相緩沖液，同置一個(gè)試劑盒內(nèi)，隔離包裝，使用時(shí)將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。片劑與液相緩沖液的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分-i:40。實(shí)施例4穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)所制備的聚維酮碘片劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)方法將片劑置于密閉市售的包裝中，置恒溫烘箱內(nèi)，溫度為40±2°〇條件下，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，并于0、1、2、3、6個(gè)月取樣測(cè)定，檢測(cè)項(xiàng)目有外觀性狀、鑒別、檢查(崩解時(shí)限和片重差異)、含量測(cè)定。本片劑按恒溫加速試驗(yàn)法考察6個(gè)月，結(jié)果如下表2加速試驗(yàn)報(bào)告表鑒別樣品名稱:聚維酮碘片批號(hào)060619放置時(shí)間0月1月2月3月6月外觀性狀光潔、棕紅色片同左同左同左同左淀粉指示液顯深藍(lán)色顯深藍(lán)色顯深藍(lán)色顯深藍(lán)色顯深藍(lán)色淀粉濕潤(rùn)濾紙不顯藍(lán)色不顯藍(lán)色不顯藍(lán)色不顯藍(lán)色不顯藍(lán)色崩解時(shí)限7.5min10.5min12min14min15min片重差異小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，說(shuō)明本品質(zhì)量穩(wěn)定，有效碘無(wú)明顯變化，因此符合藥典2年的穩(wěn)定性要求。將實(shí)施例2獲得的液相緩沖液進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，取緩沖液按上市包裝(100ml/瓶包裝)3批(樣品批號(hào)060302、060303、060304)，置恒溫烘箱內(nèi)，溫度為40土2。C，于0、1、2、3、6個(gè)月取樣測(cè)定，檢測(cè)項(xiàng)目有外觀性狀、pH值，結(jié)果如下表5.緩沖液加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>pH6.076.106.146.086.03^n。n,'性^力&日月'液#5E日月M'變4七^(guò)日月皿，A無(wú)日月^'變^^日月M3H七_(dá)_^__^__^__^__^__6.06結(jié)果與0天數(shù)據(jù)比較，無(wú)明顯變化。各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，證明本品質(zhì)量穩(wěn)定，因此符合藥典2年的穩(wěn)定性要求。采用化學(xué)滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。取最佳處方制備片劑適量，精密稱定，置配備的100ml緩沖溶液中，攪拌使溶解，照電位滴定法，用硫代硫酸鈉滴定液0.1mol/L)滴定，每lml的硫代硫酸鈉(0.1mol/L)滴定液相當(dāng)于12.69mg的I。對(duì)聚維酮碘的有效碘進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，采用化學(xué)滴定法，該法不受溶劑和所用其他試劑的影響，在《中國(guó)藥典》對(duì)聚維酮碘的其他制劑也采用該法進(jìn)行含量測(cè)定，該法專屬性良好。實(shí)施例5安全性評(píng)價(jià)為了對(duì)自制的聚維酮碘新劑型進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，我們按照國(guó)家衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》2002年版中規(guī)定的方法，對(duì)進(jìn)行了皮膚刺激性、眼刺激性何皮膚變態(tài)反應(yīng)性等實(shí)驗(yàn)研究?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。一、方法1.一次皮膚刺激試驗(yàn)試驗(yàn)用新西蘭家兔(第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)將家兔脊柱兩側(cè)備皮，面積約為3cmx3cm。實(shí)驗(yàn)采用實(shí)際應(yīng)用劑量lg/100ml。將0.5mlPVP-I溶液與對(duì)照組(緩沖液溶劑)分別涂抹在家兔脊柱兩側(cè)備皮區(qū)，然后用無(wú)刺激油紙覆蓋，并用無(wú)刺激膠布固定，接觸4小時(shí)后用清水去除受試物，在去除受試物后1、24、48小時(shí)，觀察皮膚局部反應(yīng)，進(jìn)行皮膚反應(yīng)積分和刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)。2.急性眼刺激試驗(yàn)用上述試驗(yàn)家兔和受試物，取受試物0.1ml滴入家兔一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)(另一側(cè)用緩沖液溶劑做對(duì)照)，將眼被動(dòng)閉合4秒，30秒后用生理鹽水沖洗。于滴眼后l、24、48、72小時(shí)和7、14、21天，觀察家兔眼結(jié)膜、虹膜和角膜的損傷和恢復(fù)情況。如果72小時(shí)內(nèi)未出現(xiàn)刺激反應(yīng)，或第7天或第14天，眼刺激反應(yīng)完全恢復(fù)，既可提前終止試驗(yàn)。必要時(shí)，用2%熒光素鈉溶液或裂隙燈、放大鏡檢查角膜和虹膜變化。根據(jù)眼刺激反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行眼刺激強(qiáng)度的評(píng)價(jià)。3.皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)試驗(yàn)用皮膚完好的健康白色豚鼠(第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)將豚鼠脊柱兩側(cè)備皮，面積約為3cmx3cm。使用實(shí)際應(yīng)用劑量lg/100ml的PVP-I溶液為誘導(dǎo)劑0.5ml直接涂布在一側(cè)備皮區(qū)，用無(wú)刺激性油紙覆蓋，并用無(wú)刺激性膠布固定，持續(xù)6小時(shí)。第7天和第14天以同樣方法重復(fù)一次。末次誘導(dǎo)后14天，取同樣濃度的PVP-I溶液作為激發(fā)劑0.5ml直接涂布在另一側(cè)備皮區(qū)，同樣方法固定。6小時(shí)后將受試物洗去，24小時(shí)和48小時(shí)后觀察皮膚反應(yīng)并評(píng)分。二、結(jié)果1.一次皮膚刺激試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)觀察期間，試驗(yàn)區(qū)皮膚無(wú)紅斑或水腫，刺激積分均值為O，屬于無(wú)刺激性。2.急性眼剌激試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)期間，受試眼無(wú)潰瘍、不混濁，結(jié)膜不充血、無(wú)水腫，各觀察時(shí)間點(diǎn)眼剌激反應(yīng)評(píng)分均為O，屬于無(wú)刺激性。3.皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)觀察期間，試驗(yàn)區(qū)皮膚無(wú)紅斑或水腫形成，刺激積分均值為O，未見(jiàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。實(shí)施例6聚維酮碘新制劑殺菌效果為了考察自制的聚維酮碘(PVP-I)新制劑對(duì)細(xì)菌繁殖體以及海洋特殊致病性弧菌的殺滅效果，按照國(guó)家衛(wèi)生部《消毒技術(shù)規(guī)范》2002年版的要求進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明自制的聚維酮碘(PVP-I)新制劑作用1分鐘對(duì)細(xì)菌繁殖體的平均殺滅率為99.99%,5分鐘后殺滅對(duì)數(shù)值均>5;對(duì)海洋常見(jiàn)致病性弧菌(副溶血性弧菌)作用3分鐘時(shí)的殺滅率為99.99%，5分鐘后殺滅對(duì)數(shù)值>5;溫度與有機(jī)物對(duì)PVP-I的殺菌效果無(wú)明顯影響；pH5.8時(shí)PVP-I的殺菌效果最佳；其現(xiàn)場(chǎng)除菌率為93.81%。結(jié)論自制的聚維酮碘(pvp-i)新制劑穩(wěn)定性較好、可應(yīng)用于現(xiàn)場(chǎng)緊急皮膚創(chuàng)口的消毒殺菌劑。實(shí)施例7滲透壓測(cè)定一、藥品與儀器0.9%氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)液，F(xiàn)M-6型全自動(dòng)冰點(diǎn)滲透壓計(jì)(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠生產(chǎn))。碘伏(上海中衛(wèi)消毒劑研究所，批號(hào)070426);碘酊(上海運(yùn)佳黃浦制有限公司，批號(hào)070302);實(shí)施例1的聚維酮碘溶液。二、測(cè)定方法將FM-6型全自動(dòng)冰點(diǎn)滲透壓計(jì)的制冷槽溫度調(diào)至-7至-8"C，并用0.9%氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行校正儀器。分別取各樣品0.5ml進(jìn)行滲透壓測(cè)定，并重復(fù)進(jìn)行測(cè)定。三、測(cè)定結(jié)果通過(guò)對(duì)3個(gè)樣品進(jìn)行滲透壓測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表6。表6樣品的滲透壓測(cè)定結(jié)果樣品滲透壓碘伏58mosm/kg碘釘大于2000mosm/kg聚維酮碘溶液160mosm/kg上表結(jié)果表明，碘酊明顯高滲，碘伏滲透壓很低，自制聚維酮碘溶液滲透壓適中，尤其在海戰(zhàn)創(chuàng)傷的救治中，可避免高滲性脫水、血液高凝等癥狀的發(fā)生，從而有利于創(chuàng)傷傷情的恢復(fù)。權(quán)利要求1.聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，該制劑為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開(kāi)的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說(shuō)的液相緩沖液的組分和重量份數(shù)為磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氫氧化鈉240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值為5.6～6.0；固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分∶液相緩沖液部分＝1∶30～50。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘500-1100份，枸櫞酸200-850份，碳酸氫鈉280-800份，聚乙二醇100-280份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘1000份，枸櫞酸700份，碳酸氫鈉600份，聚乙二醇200份。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，pH值為5.8。5.—種試劑盒，其特征在于，包括固體片劑部分和液相緩沖液部分，所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說(shuō)的液相緩沖液的組分和重量份數(shù)為磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酉旨90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。6.制備權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的聚維酮碘藥物制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過(guò)篩，壓片。在使用時(shí)直接將片劑與液相緩沖液部分混合，即可。全文摘要本發(fā)明提供了一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法，該制劑為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開(kāi)的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說(shuō)的固體片劑的組分和重量份數(shù)為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氫氧化鈉240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值為5.6～6.0；固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分∶液相緩沖液部分＝1∶30～50。本發(fā)明所提供聚維酮碘藥物制劑，增加了藥物穩(wěn)定性，使用快捷，攜帶方便，滲透壓適宜，殺菌效果好。文檔編號(hào)A61K31/80GK101181295SQ200710170819公開(kāi)日2008年5月21日申請(qǐng)日期2007年11月22日優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日發(fā)明者劉玉明,孫錦程,巴劍波,徐雄利,林永麗,武文斌,明殷,郝蕙玲,陳雙紅申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍海軍醫(yī)學(xué)研究所