專(zhuān)利名稱(chēng)：結(jié)晶4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，包括一種取代的四氫化苯并〔cd〕吲哚鹽結(jié)晶及其用途。
Flaugh在美國(guó)專(zhuān)利第4，576，959號(hào)中公開(kāi)了下述內(nèi)容6-取代-4-二烷基氨基四氫化苯并〔cd〕吲哚及其藥學(xué)上可接受鹽是中樞神經(jīng)5-羥色胺興奮劑，可用于治療抑郁癥、肥胖、酒精中毒、吸煙或老年性癡呆。Leander在美國(guó)專(zhuān)利第4，745，126號(hào)中進(jìn)一步公開(kāi)了下述內(nèi)容某些4-二烷氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用于治療焦慮癥。
本領(lǐng)域人員都知道固體藥物是晶體較之非晶體有突出的優(yōu)點(diǎn)。一般地，晶體固體比非晶固體更易提純，更易表征，并且是一種更優(yōu)質(zhì)的藥品。本發(fā)明提供一種Flaugh和Leander所公開(kāi)的化合物中特別優(yōu)選的結(jié)晶酸加成鹽。
本發(fā)明提供4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施例中實(shí)質(zhì)上包括了(4S)-或(4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明還包括了至少含一種所述化合物和藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥用制劑。本發(fā)明的另一實(shí)施例還涉及治療哺乳動(dòng)物需要改善體內(nèi)血清素功能的疾病的方法，即施用足夠量的所述化合物來(lái)改變血清素功能。本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及治療人抑郁癥的方法，即對(duì)抑郁癥患者施用抗抑郁藥量的所述化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及治療人焦慮癥的方法，即對(duì)易患或正患焦慮癥的人使用所述化合物抗焦慮藥量。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中包括了通過(guò)在溶劑中溶解吲哚和馬尿酸隨后使馬尿酸結(jié)晶的方法制備結(jié)晶馬尿酸鹽。還有一個(gè)實(shí)施例，其中使吲哚和馬尿酸鹽在異丙醇與水的混合物中反應(yīng)。
本文論及溫度時(shí)均按攝氏溫標(biāo)表示，“基本上”一詞是指指定的物質(zhì)至少含百分之九十五(重量)?；净衔锸?±)4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚，它具有如下結(jié)構(gòu)
本發(fā)明的酸加成鹽是通過(guò)使式Ⅰ基本化合物與馬尿酸反應(yīng)生成的，后者也稱(chēng)為N-苯甲酰甘氨酸，也稱(chēng)為苯甲酰氨基乙酸，其結(jié)構(gòu)式如下
因而，酸加成鹽是4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽。該鹽中吲哚與馬尿酸的摩爾比是1∶1。
與其它許多已知的式Ⅰ酸加成鹽不同，式Ⅰ化合物馬尿酸鹽的結(jié)晶性特別好。作為一種結(jié)晶物質(zhì)，馬尿酸鹽可以很容易制成高純度的，其方法是將基本化合物(吲哚)溶解在惰性溶劑或惰性溶劑的混合物中，加入馬尿酸使生成的鹽結(jié)晶。所選溶劑應(yīng)當(dāng)能夠溶解馬尿酸和吲哚但不應(yīng)與之發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。溶劑對(duì)馬尿酸鹽的溶解度應(yīng)當(dāng)很低。最好溶劑的毒性較低。溶劑包括異丙醇，丙酮，乙醇，異丙醇與水的混合物，甲基乙基酮，丁醇，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈以及異丙醇與乙酸乙酯的混合物。優(yōu)選的溶劑包括異丙醇，異丙醇與水的混合物和乙醇。必要時(shí)，產(chǎn)物可以在上述溶劑中一次或多次重結(jié)晶進(jìn)一步提純?；蛘呖梢杂玫谝蝗軇?如異丙醇)進(jìn)行第一次結(jié)晶，接著在至少一個(gè)后續(xù)的結(jié)晶步驟中使用第二溶劑(如乙醇)。必要時(shí)后續(xù)結(jié)晶步驟的母液可循環(huán)使用，作為溶解馬尿酸鹽的溶劑。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，馬尿酸鹽的晶格中顯然殘留溶劑。人們還發(fā)現(xiàn)，與某些其它溶劑比較，水似乎更優(yōu)先殘留。因此，為了使鹽中其它溶劑殘留得最少，最好在相容的溶劑中加入水。例如，當(dāng)主溶劑是異丙醇時(shí)加水的優(yōu)選量至少約5%，10%更優(yōu)選，最優(yōu)選至少為15%(均為體積比)。在特定情況下，需要加熱溶劑以使鹽的溶解性最強(qiáng)。通過(guò)這種結(jié)晶方法制得的鹽純度可超過(guò)99%。其它的非晶體鹽不這么容易提純，通常需要用昂貴而費(fèi)時(shí)的色譜技術(shù)來(lái)提純。
有機(jī)和藥物化學(xué)工作者知道式Ⅰ化合物馬尿酸鹽包含一個(gè)手性中心。本發(fā)明化合物不論基本上是R對(duì)映體，還是基本上為S對(duì)映體，還是兩者的混合物都可使用。式Ⅰ化合物馬尿酸鹽是優(yōu)選的實(shí)例，它是基本上純的對(duì)映體，尤其是R對(duì)映體。
如果需要制備4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽的外消旋混合物，則可以按Flaugh公開(kāi)的方法(引文如上)制備基本化合物。然而下述方法可用來(lái)制備基本化合物的單一對(duì)映體，然后可以用其制備馬尿酸鹽的單一對(duì)映體。
按照Leanna等人在Tet.Lett.第30卷，第30期，pp.3935-3938(1989)中所述的方法可以選擇性地制備下列成對(duì)的1-苯甲酰-4，5-環(huán)氧-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并〔cd〕吲哚對(duì)映體
Ⅲa和Ⅲb的外消旋混合物與含有一個(gè)手性中心的伯胺(如S-1-苯乙胺)反應(yīng)生成具有如下結(jié)構(gòu)的成對(duì)非對(duì)映體
該成對(duì)非對(duì)映體可以用本領(lǐng)域常用的多種方法分離，例如色譜法和選擇結(jié)晶法。
基本上純的式Ⅳa非對(duì)映體的一種特別有效的一步制備法如下在正丁醇中，濃度為每9ml溶劑含約1g環(huán)氧化物，溫度約為90℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)約16小時(shí)，冷卻至約室溫，式Ⅳb的非對(duì)映體仍保留在溶液中，而式Ⅳa非對(duì)映體則結(jié)晶析出，并可過(guò)濾收集。
為使討論簡(jiǎn)化，下述的中間體和產(chǎn)物均是從式Ⅳa化合物得來(lái)的。當(dāng)然，在上述反應(yīng)中用R-1-苯乙胺代替S-1-苯乙胺將導(dǎo)致式Ⅳa的鏡像化合物選擇性結(jié)晶，由此在合成中生成后續(xù)的中間體和產(chǎn)物，它們是以下所示化合物的對(duì)映體。除1-苯乙胺之外還可以用其它旋光伯胺。
制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選起始化合物的下一步是生成式Ⅴ氮丙啶
在本領(lǐng)域中，人們已經(jīng)知道有數(shù)種從β胺醇生成氮丙啶的方法。一種優(yōu)選的方法是在二氯甲烷中使式Ⅳa化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)。從反應(yīng)溶液中可分離出下述化合物
將式Ⅴ氮丙啶在貴金屬催化劑(如鈀)的存在下氫解。重要的是氮丙啶開(kāi)環(huán)基本上定位生成仲胺即氮丙啶應(yīng)當(dāng)開(kāi)環(huán)基本上生成4-氨基化合物而不生成5-氨基化合物，方法之一是Y.Sugi和S.Mitsui在“日本化學(xué)會(huì)簡(jiǎn)報(bào)”(Bull.Chem.Soc.Jap)第43卷pp.1489-1496(1970)中所述的催化氫解。優(yōu)選溶劑是乙酸和甲醇的混合物，反應(yīng)在貴金屬催化劑(優(yōu)選鈀)存在下、約1個(gè)氫氣壓下進(jìn)行。反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌直至氮丙啶消耗完畢。氮丙啶的消耗情況用薄層色譜或液相色譜測(cè)定。該氫解產(chǎn)物是仲胺，1-苯甲酰-4-(S-1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并〔cd〕吲哚，不必分離。在約55℃，氫氣壓力約1大氣壓下繼續(xù)水解至仲胺消耗完畢，仲胺的消耗情況用薄層色譜或液相色譜測(cè)定，分離(例如結(jié)晶)后得到基本上對(duì)映性的純式Ⅵ化合物，式Ⅵ如下
制備式Ⅶ的化合物是在堿(如碳酸鉀)存在下，將式Ⅵ化合物在溶劑(如乙腈)中用碘丙烷烷基化，接著在酸(如硫酸或三氟乙酸)的存在下，在溶劑(如乙酸水溶液)中用碘和原高碘酸碘化?；蛳鹊饣偻榛?。式Ⅶ如下
下述式Ⅰ化合物的對(duì)映體
可從式Ⅶ化合物制備，即，在催化劑的存在下使式Ⅶ化合物與約等摩爾的一氧化碳與氨混合物反應(yīng)。其中催化劑優(yōu)選鈀催化劑，例如氯化雙(三苯膦)鈀或溴化雙(三苯膦)鈀。催化劑與反應(yīng)基物的比例優(yōu)選約0.05mol/mol，優(yōu)選溶劑是甲苯，優(yōu)選反應(yīng)物濃度是每100ml溶劑大約0.5～2.0g反應(yīng)物。反應(yīng)容器密閉，反應(yīng)混合物在約100℃下攪拌6小時(shí)左右。在芳基囟與一氧化碳的反應(yīng)中使用這樣的催化劑已由Schoenberg和Heck在《有機(jī)化學(xué)雜志》第39卷，p.3325(1974年)和Schoenberg，Bartoletti和Heck在《有機(jī)化學(xué)雜志》第39卷p.3318，(1974年)中公開(kāi)。然后，按照本領(lǐng)域公知的多種方法中任意一種方法除去苯甲酰基，但優(yōu)選的方法是在新蒸餾的四氫呋喃中與大約4當(dāng)量正丁基鉀反應(yīng)。去保護(hù)反應(yīng)在大約-78℃進(jìn)行。通過(guò)加入1∶1(v∶v)水/四氫呋喃混合溶液使反應(yīng)驟冷，蒸發(fā)四氫呋喃以分離所得的4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并〔cd〕吲哚。用二氯甲烷之類(lèi)的溶劑將其從水相中提取出來(lái)，蒸發(fā)溶劑。六氫化苯并〔cd〕吲哚的氧化是按Flaugh在美國(guó)專(zhuān)利第4，576，959號(hào)中公開(kāi)的方法與二氧化錳在醋酸中反應(yīng)，或者在甲醇中與鈀-碳反應(yīng)，得到所需的4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚。
4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽的制備方法是用上文所述的惰性溶劑將式Ⅰ基本化合物溶解并與一個(gè)或一個(gè)以上當(dāng)量馬尿酸反應(yīng)。反應(yīng)可以在約0℃～約100℃進(jìn)行，最好為約0℃至25℃。適宜的溶劑包括上文所述的那些溶劑。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明但并不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1將馬尿酸(0.60g，3.3mmol)與丙酮(30ml)合并，加熱至45℃使馬尿酸溶解，將溶于丙酮(10ml)中的(R)-4-(二-N-丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚(1.0g，3.3mol)滴加到45℃的馬尿酸溶液中。在氮?dú)夥障聰嚢枋够旌衔锢鋮s，于25℃下保持30分鐘后，加入不到1mg晶種。1分鐘內(nèi)溶液混濁，晶體開(kāi)始形成并落向瓶底。混合物攪拌30分鐘，然后靜置一小時(shí)，混合物過(guò)濾，以試劑純丙酮洗滌固體，該固體依次經(jīng)氣流干燥、真空干燥后，得1.32克白色固體產(chǎn)物。固體分析結(jié)果如下熔點(diǎn)192-194℃UV(乙醇)240nm(ε＝42，000)，281nm(ε＝5650)，IR(KBr)3141，3135，1653，1603，1578，1544，1384，1367，1357，1279，1254，〔α〕D＝-38.7°(甲醇)MSm/e＝300，180元素分析(C27H34O4N4) C H N理論值 67.76 7.16 11.71實(shí)測(cè)值 67.59 6.93 11.43X光結(jié)晶學(xué)研究得到單位晶胞尺寸( )a＝10.2974(5);b＝12.0619(3);c＝20.1382(6);
α＝90°，β＝90°，δ＝90°。
體積＝2501.29±1.45 3
實(shí)施例2將2.70g(15mmol)馬尿酸加到40ml異丙醇中。加熱混合物至70℃使馬尿酸溶解。向上述熱溶液中加入約4.5g(14.9mmol)溶解于25ml異丙醇中的(S)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚。讓溶液冷卻至室溫，30分鐘后有白色晶體形成?；旌衔飻嚢?小時(shí)后靜置過(guò)夜。混合物過(guò)濾，濾餅用異丙醇洗滌。將濾餅在40℃干燥5小時(shí)，得5.5g固體。NMR分析知該固體含約3%(重量)異丙醇。濾液經(jīng)濃縮成泡沫狀，用堿水溶液/二氯甲烷混合物提取，50℃下真空干燥24小時(shí)。將5.4g固體在85℃下溶于65ml異丙醇與水的混合物(90∶10，v∶v)中。攪拌溶液使其冷卻至25℃，刮劃瓶壁并加入溶解好的固體物質(zhì)的晶種。溶液置于5℃的冷凍柜中，1小時(shí)后生成晶體。刮劃瓶壁使之生成更多晶體。該混合物于5℃靜置過(guò)夜，過(guò)濾所得固體用異丙醇洗滌，50℃下真空干燥24小時(shí)，得3.78g白色固體。經(jīng)分析得如下數(shù)據(jù)熔點(diǎn)190.5-192℃IR(KBr)3458，3134，2975，1655，1604，1545，1384，1278cm-1。
〔α〕D＝+39.4°(c＝0.1，甲醇)UV(乙醇)278nm(ε＝4880)，240nm(ε＝44000)元素分析(C27H34N4O4) C H N理論值 67.76 7.16 11.71實(shí)測(cè)值 68.24 7.46 11.40實(shí)施例3將等量基本純的吲哚馬尿酸鹽對(duì)映體合并制得外消旋混合物(RS)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽。將150mg(R)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽與150mg對(duì)應(yīng)的(S)-吲哚馬尿酸鹽合并。向混合物中加入10ml的0.2N HCl使其成漿狀，再先后加入10ml乙酸乙酯和10ml 5N氫氧化鈉，將水層與有機(jī)層分離，水層用10ml乙酸乙酸提取。合并的乙酸乙酯層用10ml 2N氫氧化鈉洗滌。溶液用硫酸鈉洗滌，真空去除乙酸乙酯，得到168mg外消旋游離堿白色固體。向固體產(chǎn)物中加3ml異丙醇，有結(jié)晶生成，用蒸氣浴加熱溶解結(jié)晶，將所得溶液在70℃下加到含100mg(1當(dāng)量)馬尿酸的異丙醇(1ml)溶液中。攪拌使溶液冷卻，30分鐘后有沉淀生成，攪拌4小時(shí)后，過(guò)濾混合物，固體用異丙醇洗滌。真空干燥后得239mg白色固體，它具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)175°-177℃〔α〕D＝0.06°(甲醇)本發(fā)明鹽可用于治療受益于5HTlA受體興奮劑的疾病。這類(lèi)疾病包括焦虛癥，抑郁癥，老年性癡呆和消耗性疾病如肥胖癥、酒精中毒和吸煙。
本發(fā)明化合物通常以藥用組合物的形式給藥。這樣的組合物的制備方法在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)是公知的。因而，本發(fā)明還包括含4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。
在制備本發(fā)明的藥用組合物時(shí)，通常將馬尿酸鹽與一種賦形劑混合，并用賦形劑稀釋或者包裹在膠囊，小藥囊，紙片或其它包容體形式的載體中。當(dāng)賦形劑作為稀釋劑使用時(shí)，它可以是固體，半固體或液體，起著活性成分的運(yùn)載物、載體或介質(zhì)的作用。這樣，所述藥用組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，小藥囊，扁囊劑，酏劑，混懸劑，乳劑，溶液，糖漿氣霧劑(固體或溶于液體介質(zhì))，含有活性成份(例如含10%重量以下)的軟膏劑，軟明膠囊和硬明膠囊，栓劑，無(wú)菌注射液和無(wú)菌包裝粉劑。
一些適宜的賦形劑的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹(shù)膠，磷酸鈣，藻朊酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿和甲基纖維素。制劑中另外還可包括潤(rùn)滑劑(如滑石粉，硬脂酸鎂，硅油或礦物油);潤(rùn)濕劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑(如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯);增甜劑或調(diào)味劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域公知的方法配制本發(fā)明組合物，以致給病人用藥后，提供速釋、緩釋、或遲延釋放活性成份。
最好將組合物制成單位劑型，每劑約含0.01mg至約50mg，通常約為0.1mg至約25g，根據(jù)游離主藥的量，即游離4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚的量而定。“單位劑型”是指適用于人和其它哺乳動(dòng)物單位劑量的物理獨(dú)立單位，每單位含有預(yù)定量的活性材料以及適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑，其中活性材料的用量是根據(jù)欲達(dá)到的治療效果計(jì)算得來(lái)的?？梢灾?，化合物的實(shí)際給藥量和用藥次數(shù)將根據(jù)相應(yīng)的條件由醫(yī)師決定，包括要治療的疾病，選定的給藥方式，年齡，體重，患者個(gè)體反應(yīng)，和患者癥狀的嚴(yán)重程度。因此，上述的劑量范圍決不是用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
在下述的制劑實(shí)例中，“馬尿酸鹽”一詞用來(lái)表示本發(fā)明化合物，這些實(shí)施例僅僅是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而決不是用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
制劑1用下列成份制備硬明膠囊。
用量(mg/膠囊)馬尿酸鹽 40.0淀粉 220.0可流動(dòng)淀粉(預(yù)凝膠化淀粉) 74.2硅流體(350厘沲) 0.8將上述成份混合后，裝入硬明膠囊中，每粒重335mg。
制劑2另一種制備硬明膠囊的方法如下用量(mg/膠囊)馬尿酸鹽 0.16淀粉 178.3可流動(dòng)淀粉(預(yù)凝膠化淀粉) 51.0硅流體(350厘沲) 0.54將淀粉與馬尿酸鹽的水溶液混合制粒，顆粒干燥過(guò)夜，然后用20目篩過(guò)篩，再與先混均的可流動(dòng)淀粉和硅流體充分混合，用10目篩過(guò)篩。將制劑裝入硬明膠囊中，每粒重230mg。
制劑3用下列成份制備片劑用量(mg/片)馬尿酸鹽 40.0微晶纖維素 251.7膠狀二氧化硅 4.5硬脂酸 2.3硬脂酸鎂 1.5將各成分混合后壓制成片，每片重300mg。
制劑4用下列成份制備片劑用量(mg/片)馬尿酸鹽 0.16淀粉 104.84微晶纖維素 35.0聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4.0羧甲基鈉淀粉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石粉 1.0″將淀粉和纖維素用20目篩過(guò)篩，并充分混合。然后用4目篩過(guò)篩所得粉面與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，粒子于50-60℃干燥，并用16目篩過(guò)篩，再加入羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和預(yù)先經(jīng)30目篩過(guò)篩的滑石粉混合?；旌衔镉弥破瑱C(jī)制片，每片重150mg。
另一種制備方法是將馬尿酸鹽，淀粉和纖維素用20目篩過(guò)篩并充分混合。再將聚乙烯吡咯烷酮溶液與用4目篩過(guò)篩所得混合粉混合，粒子于50-60℃干燥并用16目篩過(guò)篩。再加入羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和預(yù)先經(jīng)30目篩過(guò)篩的滑石粉混合，混合物用制片機(jī)制片，每片重150mg。
權(quán)利要求
1.一種制備4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚馬尿酸鹽的方法，其特征在于使4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚與馬尿酸反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使(4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚與馬尿酸反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使(4S)-4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚與馬尿酸反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述馬尿酸鹽是在含適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑和水的溶液中結(jié)晶得到的。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是異丙醇或乙醇。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述結(jié)晶馬尿酸鹽由第二溶劑中結(jié)晶產(chǎn)生重結(jié)晶馬尿酸鹽和母液。
7.一種制備藥用制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1，2或3中所述的4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并〔cd〕吲哚馬尿酸鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了4-(二正丙基)氨基-6-氨基羰基-1，3，4，5-四氫化苯并(cd)吲哚馬尿酸鹽，其制備方法及用途。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1054589SQ9110129
公開(kāi)日1991年9月18日 申請(qǐng)日期1991年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月26日
發(fā)明者托馬斯·J·克雷斯, 戴維·L·瓦里 申請(qǐng)人:伊萊利利公司