專利名稱：抗微生物包裝的醫(yī)療裝置及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物醫(yī)療裝置和抗微生物包裝的醫(yī)療裝置及其制備方法。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，患者每年都要接受大量的手術(shù)操作。近期的數(shù)據(jù)顯示每年大約進(jìn)行兩千七百萬(wàn)項(xiàng)手術(shù)操作。在所有病例中，大約百分之二至三會(huì)出現(xiàn)手術(shù)后或手術(shù)位點(diǎn)感染 ("SSIs") ο每年總計(jì)有超過(guò)675，000例SSIs0SSIs的出現(xiàn)通常與細(xì)菌相關(guān)，所述細(xì)菌可在手術(shù)中使用的可植入性醫(yī)療裝置上形成菌落。在手術(shù)過(guò)程中，來(lái)自外界環(huán)境的細(xì)菌可進(jìn)入手術(shù)位點(diǎn)并附著于醫(yī)療裝置。具體而言，細(xì)菌可通過(guò)植入的醫(yī)療裝置作為途徑而播散到周圍的組織中。醫(yī)療裝置上的所述細(xì)菌菌落可導(dǎo)致感染和對(duì)患者的創(chuàng)傷。由此，SSIs會(huì)顯著地增加患者的治療費(fèi)用。本領(lǐng)域中已經(jīng)公開(kāi)和/或舉例說(shuō)明了其中應(yīng)用或整合了抗微生物劑的可植入性醫(yī)療裝置。所述裝置的實(shí)例已被公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 0 761 243中。該申請(qǐng)中舉例說(shuō)明的實(shí)際裝置包括French Percuflex導(dǎo)管。該導(dǎo)管在包含2，4，4'-三氯_2_羥基二苯醚(Ciba Geigy Irgasan(DP300))和其它添加劑的涂布池中浸涂。然后可用環(huán)氧乙烷對(duì)該導(dǎo)管進(jìn)行滅菌，其可保存30日。涂布了所述溶液的導(dǎo)管可表現(xiàn)出抗微生物特性，即，在將其置于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中并用微生物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，其在涂布后30日內(nèi)能產(chǎn)生抑制區(qū)。該申請(qǐng)未明確公開(kāi)滅菌溫度，涂覆導(dǎo)管的保存溫度。大多數(shù)可植入性醫(yī)療裝置是被制備、滅菌和包裹在包裝中，直至被打開(kāi)而用于手術(shù)過(guò)程。手術(shù)期間，打開(kāi)的包裝，其中包括的包裝組件，和醫(yī)療裝置被暴露在手術(shù)室環(huán)境中， 來(lái)自空氣的細(xì)菌可進(jìn)入其中。賦予包裝和包裝組件抗微生物特性，可在包裝一經(jīng)打開(kāi)后，基本上抑制包裝和組件上的細(xì)菌菌落?？刮⑸锇b和包裝組件，聯(lián)合賦予醫(yī)療裝置自身抗微生物特性將基本上確保滅菌醫(yī)療裝置周圍的抗微生物環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抗微生物醫(yī)療裝置和抗微生物包裝的醫(yī)療裝置及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，使用抗微生物劑源。將醫(yī)療裝置(具有或不具有一個(gè)或多個(gè)包裝組件) 放置于包裝中，通過(guò)將其置于充分的條件下，將部分抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝、包裝組件(如果使用)和醫(yī)療裝置?？刮⑸飫┑霓D(zhuǎn)移量足以抑制包裝、包裝組件 (如果使用)和醫(yī)療裝置上的細(xì)菌生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明的多種實(shí)施方案，包裝可包含抗微生物劑源，可含有附著在包裝的內(nèi)部表面上的抗微生物劑源，或可含有與包裝中一個(gè)或多個(gè)包裝組件或與包裝本身成一整體的抗微生物劑源?？蛇x地，可將醫(yī)療裝置放置于包裝中，然后將含有醫(yī)療裝置的包裝暴露于外部抗微生物劑源。在這些實(shí)施方案中，醫(yī)療裝置被放置于包裝中，且該醫(yī)療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個(gè)或多個(gè)表面，所述表面上含有抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面和醫(yī)療裝置上的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。本發(fā)明還涉及制備抗微生物醫(yī)療裝置的方法，其包括以下步驟將抗微生物劑源放置于含有醫(yī)療裝置的包裝中，使抗微生物劑源附著于含有醫(yī)療裝置的包裝的內(nèi)部表面上，或提供與包含醫(yī)療裝置的包裝中一個(gè)或多個(gè)包裝組件或與包裝本身成一整體的抗微生物劑源。在這些實(shí)施方案中，被放置于包裝中的醫(yī)療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個(gè)或多個(gè)表面，所述表面上布置了抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置上的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。


圖1顯示了在55°C下，抗微生物劑從醫(yī)療裝置向包裝組件的轉(zhuǎn)移，作為時(shí)間函數(shù)。 具體實(shí)施方案包裝的抗微生物醫(yī)療裝置本文所述醫(yī)療裝置一般是可植入性醫(yī)療裝置和植入物，包括但不限于單絲和復(fù)絲縫合線、手術(shù)網(wǎng)諸如疝修復(fù)網(wǎng)、疝氣栓、短接種襯墊、縫合線夾、縫合線錨、防止粘連的網(wǎng)和膜，和縫合線結(jié)夾。其中還包括具有可吸收性和非可吸收性的可植入性醫(yī)療裝置。可吸收性聚合物的定義是當(dāng)被置于生理?xiàng)l件下時(shí)，可被身體在一段時(shí)間內(nèi)降解和吸收的聚合物。可吸收性醫(yī)療裝置典型地采用眾所周知的、常規(guī)的可吸收性聚合物進(jìn)行制備，所述聚合物包括但不限于乙交酯、丙交酯、乙交酯共聚物，或諸如聚二氧六環(huán)酮、聚己酸內(nèi)酯、氧化再生纖維素及其等效物的聚合物的混合物。優(yōu)選地，聚合物包括選自大于約70%的聚合乙交酯，大于約70 %的聚合丙交酯，聚合的1，4- 二氧六環(huán)-2-酮，大于約70 %的多肽、乙交酯和丙交酯共聚物，大于約70%的纖維素和纖維素衍生物的聚合材料。優(yōu)選地，可吸收性醫(yī)療裝置由聚二氧六環(huán)酮、聚卡普隆，或乙交酯/丙交酯共聚物制成?？晌招葬t(yī)療裝置的實(shí)例包括單絲或復(fù)絲縫合線。復(fù)絲縫合線包括其中將多股絲線制成編織結(jié)構(gòu)的縫合線。非可吸收性醫(yī)療裝置的實(shí)例包括單絲或復(fù)絲縫合線，手術(shù)網(wǎng)諸如疝修復(fù)網(wǎng)、疝氣栓和短接種襯墊，其可以是聚合的或非聚合的。非可吸收性醫(yī)療裝置可全部或部分由聚合材料制成，所述聚合材料包括(但不限于)聚烯烴諸如聚丙烯；聚酰胺諸如尼龍；氯代和/或氟代烴諸如Teflon 材料；或聚酯諸如Dacron '合成聚酯；或由非聚合材料制成，所述非聚合材料包括(但不限于)絲、膠原、不銹鋼、鈦、鈷鉻鑄造合金、鎳鈦記憶合金。優(yōu)選地，非可吸收性醫(yī)療裝置由
在上式中，各Hal表示相同或不同的鹵素原子，Z表示氫或?；?，而w表示1-5的正整數(shù)，和每個(gè)苯環(huán)，但優(yōu)選A環(huán)也可包含一個(gè)或幾個(gè)可被商代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基、 烯丙基、氰基、氨基，或低級(jí)烷?；?。優(yōu)選地，甲基或甲氧基分別是可用作苯環(huán)中取代基的低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。優(yōu)選鹵代低級(jí)烷基，三氟甲基。與上式的鹵代鄰羥基二苯醚相似的抗微生物活性還可通過(guò)采用其在實(shí)際使用的條件下部分或完全水解的0-酰基衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn)。乙酸、氯乙酸、甲基或二甲基氨基甲酸、苯甲酸、氯苯甲酸、甲磺酸和氯甲基磺酸的酯是特別適用的。上式范圍內(nèi)一種特別優(yōu)選的抗微生物劑是2，4，4 ‘-三氯-2 ‘-羥基二苯醚，通常被稱為三氯生(Ciba Geigy制造，商品名為Irgasan DP300或Irgacare MP)。三氯生是已被用于多種產(chǎn)品的廣譜抗微生物劑，其可有效對(duì)抗通常與SSIs伴隨的多種微生物。所述微生物包括(但不限于)葡萄球菌屬Staphylococcus)，表皮葡萄球菌Staphylococcus 印idermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、而押氧苯青霉素表皮葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌，及其組合?？刮⑸飫┛蓮谋环胖糜诨蚋街诎b的內(nèi)部表面的抗微生物劑源被遞送至醫(yī)療裝置。具體而言，當(dāng)把包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于如下述的時(shí)間、溫度和壓力條件下時(shí)，抗微生物劑可從抗微生物劑源轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置。例如，抗微生物劑源可以是負(fù)載抗微生物劑的紙貯器、負(fù)載抗微生物劑的多孔囊貯器、負(fù)載抗微生物劑的塑料貯器、負(fù)載抗微生物劑的海綿或泡沫貯器、負(fù)載抗微生物劑的帶，或負(fù)載抗微生物劑的片?？蛇x地，抗微生物劑源可與包裝本身整合，即，抗微生物劑被并入包裝本身中或其上，諸如但不限于，直接應(yīng)用于包裝的內(nèi)部表面上。當(dāng)抗微生物劑源是紙或塑料貯器時(shí)，所述貯器可與包裝中的一個(gè)或多個(gè)包裝組件成一整體。此外，醫(yī)療裝置上可任選地具有涂層，和/或可任選地包含一個(gè)或多個(gè)表面，在抗微生物劑從抗微生物劑源向醫(yī)療裝置的任何轉(zhuǎn)移前，所述表面上布置了抗微生物劑。 例如，將其中含有抗微生物劑的涂層組合物應(yīng)用于醫(yī)療裝置的表面是有益的。醫(yī)療裝置 (以及可應(yīng)用于其的涂層)的實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專利號(hào)4，201，216,4, 027，676,4, 105，034、 4，126，221,4, 185，637,3, 839，297,6, 260，699,5, 230，424,5, 555，976,5, 868，244，和 5，972，008，上述各專利均由此全文引入此處。如美國(guó)專利號(hào)4，201，216所公開(kāi)的，涂層組合物可包括C6或高級(jí)脂肪酸的成膜聚合物和基本上不溶于水的鹽。作為另一實(shí)例，可
尼龍或聚丙烯制成。 適用的抗微生物劑可選自(但并不限于)鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚或其組合。具體而言，抗微生物劑可以是鹵代2-羥基二苯醚和/或鹵代2-酰氧基二苯醚，如美國(guó)專利號(hào) 3，629，477中所述，可表示為下式
O用于可吸收性醫(yī)療裝置的可吸收性涂層組合物可包括聚草酸亞烷基酯(polyblkylene oxylates))，其中亞烷基部分來(lái)源于C6或C4-C12 二醇的混合物，其可從溶劑溶液中被應(yīng)用于醫(yī)療裝置，如美國(guó)專利號(hào)4，105，034中所述。涂層組合物可包括聚合物或共聚物，其可包含丙交酯和乙交酯，作為結(jié)合劑。涂層組合物還可包括硬脂酸鈣(作為潤(rùn)滑劑)；和抗微生物劑。涂層可通過(guò)基于溶劑的涂布技術(shù)(諸如浸漬涂布、噴霧涂布，或懸浮滴涂布，或任何其它涂布方法)而被應(yīng)用于裝置。可吸收性醫(yī)療裝置具有濕氣敏感性，即這些裝置在被置于環(huán)境或身體的潮濕中時(shí)將被降解。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，由可吸收性聚合物制成的醫(yī)療裝置若在使用前在手術(shù)期間接觸水蒸氣，其可變質(zhì)和降低強(qiáng)度。例如，如果將縫合線在使用前暴露于濕氣任何顯著的時(shí)間，縫合線在體內(nèi)保持拉伸強(qiáng)度所需特性會(huì)快速喪失。因此，需要對(duì)可吸收性醫(yī)療裝置采用氣密包裝。本文中氣密包裝的定義是由作為無(wú)菌屏障和其它屏障的材料制成的包裝，即，所述材料防止或基本上抑制濕氣和其它透過(guò)。構(gòu)建用于可吸收性醫(yī)療裝置的包裝(例如，包括單和多層常規(guī)金屬箔制品)所用的材料通常被稱為隔熱箔。美國(guó)專利號(hào)3，815，315公開(kāi)了這些類型的箔制品，該專利由此全文引入此處作為參考?？墒褂玫牧硪活惒破肥遣瓕訅喊?，其在本領(lǐng)域中被稱為可剝性箔。美國(guó)專利號(hào)5，623，810中公開(kāi)了所述可剝性箔和基底的實(shí)例，該專利由此全文引入作為參考。如有需要，可將除金屬箔之外或代替金屬箔的常規(guī)非金屬聚合膜用于形成可吸收性醫(yī)療裝置的包裝。所述膜是聚合性的，其可包括常規(guī)聚烯烴、聚酯、丙烯酸脂、鹵代烴等， 其組合和層壓物。這些聚合膜可基本上抑制濕氣或氧氣透過(guò)，且可用常規(guī)涂層，諸如，降低或減少氣體侵入的礦物和礦物氧化涂層進(jìn)行涂布。該包裝可包含聚合物和金屬箔的組合， 特別是多層聚合物/金屬箔復(fù)合材料，諸如聚酯/鋁箔/乙基丙烯酸層壓物。非可吸收性醫(yī)療裝置可在上述任何材料中進(jìn)行包裝。而且，需要將非可吸收性醫(yī)療裝置在由這樣的材料制成的包裝中進(jìn)行包裝，所示材料作為無(wú)菌屏障，諸如多空材料， 即，醫(yī)學(xué)級(jí)紙，或可透過(guò)濕氣和氣體的聚合膜或纖維，即，TYVEK .無(wú)紡材料，由DuPont 制造且由高密度聚乙烯纖維制成。優(yōu)選地，當(dāng)需要使抗微生物醫(yī)療裝置具有至少6個(gè)月，優(yōu)選至少1年和最優(yōu)選至少2年的貯存壽命時(shí)，將非可吸收性醫(yī)療裝置在與可吸收性醫(yī)療裝置所用相同的包裝材料中進(jìn)行包裝，諸如氣密包裝。葡萄球菌屬微生物是所有與裝置相關(guān)性手術(shù)位點(diǎn)感染相關(guān)的生物體中最常見(jiàn)的。 金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌通常存在于患者的皮膚上，因此其易于進(jìn)入傷口中。針對(duì)葡萄球菌的有效抗微生物劑是2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯醚。該化合物針對(duì)金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為(MIC)為O.Olppm，在適宜的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中檢測(cè)，如Mmrgava， H.等在 American Journal of Infection Control, June 1996, pages 209-218 中所述。 特定抗微生物劑和特定微生物的MIC的定義是在該微生物的適宜生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，為了使該生長(zhǎng)培養(yǎng)基不適于該微生物，該生長(zhǎng)培養(yǎng)基中必須存在的抗微生物劑的最小濃度，即，抑制該微生物生長(zhǎng)的最小濃度。術(shù)語(yǔ)抗微生物劑的“足以基本上抑制細(xì)菌菌落的量”和“有效量”(如本文所使用的)的定義是針對(duì)金黃色葡萄球菌的最小抑制菌濃度或更高。該MIC可在平板擴(kuò)散藥敏試驗(yàn)中得以說(shuō)明。用特定抗微生物劑浸透的濾紙板，或其它對(duì)象應(yīng)用于已接種了實(shí)驗(yàn)生物體的瓊脂培養(yǎng)基上。在抗微生物劑經(jīng)過(guò)培養(yǎng)基擴(kuò)散之處，當(dāng)抗微生物劑的濃度高于最小抑菌濃度(MIC)時(shí)，在板上或其周圍某些距離內(nèi)無(wú)敏感性生物體生長(zhǎng)。該距離被稱為抑制區(qū)。假定抗微生物劑在培養(yǎng)基中具有一定的擴(kuò)散速率， 在浸透抗微生物劑的板周圍存在抑制區(qū)表明生物體在良好的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中受到存在的抗微生物劑的抑制。抑制區(qū)的直徑與MIC呈反比。制備抗微牛物醫(yī)療裝置的方法根據(jù)本發(fā)明的多種實(shí)施方案，醫(yī)療裝置被直接暴露于抗微生物劑，即，抗微生物劑源被定位在含有醫(yī)療裝置的包裝中。例如，包裝可包含抗微生物劑源，可含有附著于包裝的內(nèi)部表面的抗微生物劑源，或抗微生物劑源可與包裝中一個(gè)或多個(gè)包裝組件或與包裝本身成一整體。在這些實(shí)施例中，醫(yī)療裝置被放置于包裝中，且該醫(yī)療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個(gè)或多個(gè)表面，所述表面上含有抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面和醫(yī)療裝置上的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。在醫(yī)療裝置起始不含抗微生物劑的情況下，當(dāng)把包裝、抗微生物劑和醫(yī)療裝置置于足以將部分抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下時(shí)，即可將抗微生物劑從抗微生物劑源遞送至醫(yī)療裝置。在醫(yī)療裝置起始包含一個(gè)或多個(gè)其上布置有抗生物劑的表面的情況中，時(shí)間、溫度和壓力條件足以將布置在醫(yī)療裝置上的各抗微生物劑和抗微生物劑源中的可微生物劑的一部分蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面，以便使有效量的抗微生物劑保持在醫(yī)療裝置上，由此基本上抑制醫(yī)療裝置和包裝的內(nèi)部表面上的細(xì)菌菌落。在該實(shí)施例中，通過(guò)在包裝環(huán)境中提供添加的抗微生物劑來(lái)穩(wěn)定醫(yī)療裝置上抗微生物劑的量或濃度?？蛇x地，醫(yī)療裝置可被放置于包裝中，而將包含醫(yī)療裝置的包裝直接暴露于外部的抗微生物劑源，即，抗微生物劑源位于含有醫(yī)療裝置的包裝的外部。具體而言，抗微生物劑源和含有醫(yī)療裝置的包裝被置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝中的醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。 在該實(shí)施例中，包裝可由作為無(wú)菌屏障的材料制成，所述材料諸如是可透過(guò)濕氣和氣體的多孔材料或聚合膜，從而使氣態(tài)抗微生物劑源能以蒸氣透過(guò)包裝或經(jīng)過(guò)包裝傳遞。例如，含有醫(yī)療裝置的包裝可被置于密封環(huán)境中，而抗微生物劑源可被包含在密封環(huán)境中或可被隨后導(dǎo)入密封環(huán)境中?？刮⑸飫┰纯梢允强刮⑸飫┑娜魏握魵庑问??？刮⑸飫┲T如三氯生從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的速率基本上依賴于時(shí)間、溫度和壓力條件，包裝和醫(yī)療裝置在該條件下被處理、貯存和加工。例如，圖1顯示了當(dāng)在一段時(shí)間內(nèi)將溫度保持在55°C時(shí)，三氯生能夠從縫合線轉(zhuǎn)移至包裝組件(在封閉瓶中，大氣壓下)。有效地蒸氣轉(zhuǎn)移抗微生物劑諸如三氯生的條件包括封閉環(huán)境，大氣壓，大于40°C的溫度，4-8小時(shí)的時(shí)間。還包括壓力和溫度(所述壓力和溫度賦予抗微生物劑的分壓等于或大于在上述條件下所賦予的分壓)的任意組合，聯(lián)合足以使醫(yī)療裝置上具有抗微生物劑的有效量或濃度(即，針對(duì)金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)或更高)的時(shí)間。具體而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，如果降低壓力，則可降低溫度以便產(chǎn)生相同的分壓?？蛇x地，如果降低壓力，而保持溫度恒定，則可縮短使醫(yī)療裝置上具有抗微生物劑的有效量或濃度所需時(shí)間。一般而言，抗微生物劑源中抗微生物劑的量至少是將有效量的抗微生物劑傳遞至醫(yī)療裝置上(當(dāng)暴露于下述條件時(shí))所需的量。
醫(yī)療裝置通常被滅菌以便使位于其上的微生物基本上無(wú)法存活。特別地，在本領(lǐng)域中無(wú)菌被理解為意指10_6的最小無(wú)菌確保等級(jí)。美國(guó)專利號(hào)3，815，315,3, 068，864、 3，767，362,5,464, 580,5, 128，101和5，868，244中公開(kāi)了滅菌過(guò)程的實(shí)例，各專利全文引入此處作為參考。具體而言，可吸收性醫(yī)療裝置可具有對(duì)輻射和熱的敏感性。由此，需要采用常規(guī)滅菌氣體或藥劑(例如，氧化乙烯氣)對(duì)所述裝置進(jìn)行滅菌。由于環(huán)氧乙烷滅菌步驟中存在足以將抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件，故此下面描述了環(huán)氧乙烷滅菌步驟。但是足以將抗微生物劑從抗微生物源蒸氣轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件可單獨(dú)或在其它類型的滅菌步驟中發(fā)揮作用，其不限于環(huán)氧乙烷滅菌步驟或一般的滅菌步驟。如上所述，可吸收性醫(yī)療裝置具有對(duì)濕氣的敏感性，因此通常被包裝在氣密的包裝諸如密封箔包裝中。然而，密封的箔包裝也無(wú)法透過(guò)滅菌氣體。為了對(duì)其補(bǔ)償且在環(huán)氧乙烷氣體滅菌步驟中使用箔包裝，已經(jīng)發(fā)展出在采用具有氣體通透性或透氣室的箔包裝(例如，TYVEK聚合物)的步驟。氣體透過(guò)室被置于包裝的一個(gè)開(kāi)放端，氣體、水蒸氣和環(huán)氧乙烷通過(guò)該室進(jìn)入包裝內(nèi)部。滅菌步驟完成后，在室附近將包裝密封，從而將室有效地排除在密封包裝之外，然后將室切除或用其它方式除去，從而產(chǎn)生氣體不通透性氣密包裝。另一類具有室的箔包裝是囊袋型包裝，該包裝的末端具有室，其中將室在包裝的一側(cè)封閉以便產(chǎn)生透氣區(qū)域。滅菌步驟完成后，在透氣區(qū)域附近將包裝密封，然后將密封包裝從透氣區(qū)域上切除。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗微生物劑源被置于包裝內(nèi)，附著于包裝的內(nèi)部表面，或與包裝中一種或多種包裝組件整合或與包裝本身整合。當(dāng)包裝中形成邊緣密封和側(cè)密封后，可將包裝的醫(yī)療裝置置于常規(guī)環(huán)氧乙烷滅菌裝置中。如果包裝是箔包裝，抗微生物劑源可以是任何上述抗微生物劑源或抗微生物劑源可以是負(fù)載抗微生物劑的透氣室。例如，通過(guò)用乙酸乙酯和三氯生的溶液涂布Tyvek帶而使抗微生物劑諸如三氯生負(fù)載于Tyvek透氣室； 通過(guò)將負(fù)載抗微生物劑的透氣室安裝至氣密包裝的材料而將其放置于包裝；將醫(yī)療裝置定為于氣密包裝的材料中；以圍繞醫(yī)療裝置且使氣體進(jìn)入經(jīng)過(guò)室進(jìn)入氣密包裝的材料內(nèi)部的方式將氣密包裝的材料的邊緣密封；將具有負(fù)載抗微生物劑的透氣室的包裝材料和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從負(fù)載抗微生物劑的透氣室蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下；圍繞醫(yī)療裝置且將室排除在外地將包裝材料密封醫(yī)療裝置；然后切除室由此制成抗微生物醫(yī)療裝置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將抗微生物劑源引入含有醫(yī)療裝置的包裝外部的滅菌或氣體裝置中。例如，醫(yī)療裝置被放置于包裝中；將包含醫(yī)療裝置的包裝暴露于抗微生物劑源； 和將包含醫(yī)療裝置的包裝和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝中醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。包裝可由作為無(wú)菌屏障的材料制成，所述材料諸如是可透過(guò)濕氣和氣體的多孔材料或聚合膜，或由可導(dǎo)致氣密包裝的材料制成。循環(huán)開(kāi)始前，可將滅菌裝置加熱至內(nèi)部溫度為大約25°C。在增濕和滅菌循環(huán)期間， 將滅菌裝置保持在約22-37°C。隨后，對(duì)滅菌裝置抽真空以便獲得大約1. 8-6. OkPa的真空。 在增濕循環(huán)中，注入蒸汽以便對(duì)要滅菌的產(chǎn)品提供水蒸汽源。包裝的醫(yī)療裝置可被暴露于滅菌裝置中的水蒸汽中約60-90分鐘。然而，時(shí)間可依據(jù)需要滅菌的醫(yī)療裝置而改變。
在循環(huán)的該增濕部分后，通過(guò)導(dǎo)入干燥惰性氣體(諸如氮?dú)?對(duì)滅菌裝置增壓至約42-48kPa的壓力。一經(jīng)達(dá)到所需壓力，可將純環(huán)氧乙烷導(dǎo)入滅菌裝置直至壓力達(dá)到約95kPa。將環(huán)氧乙烷維持一定時(shí)間，以便有效地對(duì)包裝的醫(yī)療裝置滅菌。例如，對(duì)于手術(shù)縫合線，環(huán)氧乙烷可在滅菌裝置中保持約360-約600分鐘。對(duì)其它醫(yī)療裝置滅菌所需時(shí)間可根據(jù)產(chǎn)品和包裝的類型而改變。然后從滅菌裝置中抽出環(huán)氧乙烷，將裝置保持在大約 0. 07kPa的真空壓力下大約150-300分鐘以便從滅菌包裝的醫(yī)療裝置中除去殘留的濕氣和環(huán)氧乙烷?？蓪缇b置中的壓力還原至大氣壓。方法步驟的隨后階段是干燥循環(huán)。包裝的醫(yī)療裝置的干燥可通過(guò)暴露于干燥氮?dú)夂投鄠€(gè)循環(huán)的真空以便充分地將殘留濕氣和水蒸汽從包裝的醫(yī)療裝置至有效除去直至預(yù)選的水平。在這些循環(huán)中，可將包裝的醫(yī)療裝置在高于室溫的溫度下，置于多個(gè)壓力增加和降低。具體而言，在干燥循環(huán)期間，可將干燥室的夾套溫度保持在大約53°C _57°C的溫度。然而，對(duì)于縫合線也可使用較高的溫度，諸如約 650C _70°C，根據(jù)要滅菌的治療裝置還可采用更高的溫度。典型的干燥循環(huán)包括如下步驟 用氮?dú)庠黾訅毫χ链蠹sIOOkPa,在180-240分鐘內(nèi)將對(duì)室排氣至壓力為大約0. 07kPa，在導(dǎo)入氮?dú)庵翂毫镮OOkPa和然后循環(huán)氮?dú)獯蠹s90分鐘，在M0-360分鐘內(nèi)將對(duì)室排氣至壓力為大約大約0. OlkPa然后將大于0. 005kPa的壓力再保持4_96小時(shí)。在增濕、滅菌和干燥循環(huán)(通常需要M小時(shí))末期，用干燥氮?dú)鈱⑷萜鬟€原至圍壓。干燥至預(yù)選濕氣水平一經(jīng)完成，可從干燥室中取出包裝的醫(yī)療裝置然后貯存在濕度控制貯存區(qū)內(nèi)。通過(guò)完成滅菌步驟，抗微生物醫(yī)療裝置、包裝和/或包裝組件上具有的抗微生物劑的量可有效地基本上抑制抗微生物裝置、包裝和/或包裝組件上或附近的細(xì)菌菌落。以下實(shí)施例證明能夠制備這樣的抗微生物醫(yī)療裝置，其在滅菌和醫(yī)療裝置包裝后和在用于手術(shù)過(guò)程之前，但采用密封包裝時(shí)，該抗微生物醫(yī)療裝置能在至少6個(gè)月，優(yōu)選至少1年和最優(yōu)選至少2年內(nèi)具有有效量抗微生物劑。實(shí)施例1將27”長(zhǎng)VICRYL 縫合線，規(guī)格5-0且染色(由90%乙交酯和10%丙交酯制成的共聚物所構(gòu)成的編織復(fù)絲縫合線，其可商業(yè)上獲自Khicon，Inc.，該縫合線起始基本上不含抗微生物劑且被放置于聚丙烯縫合線盤中)置于包裝中，所述包裝中已放置了抗微生物劑源。在這些實(shí)施例中，包裝組件(即，由醫(yī)學(xué)級(jí)牛皮紙制成的紙蓋，各約重0.45g并被用于覆蓋縫合線盤)通過(guò)將各蓋浸在包含5%三氯生(以重量計(jì))的乙酸乙酯溶液中進(jìn)行涂布。將各蓋在溶液中保持大約5秒鐘，使其在室溫下風(fēng)干過(guò)夜，然后將其放置于縫合線盤上。各蓋上存在的三氯生的量大概是干燥蓋總重的2-3% (以重量計(jì))。將縫合線組件(各含有縫合線、縫合線盤和負(fù)載三氯生的紙蓋)排放在可剝離的箔包裝材料(即，乙基丙烯酸涂覆的鋁箔復(fù)合材料)中形成的分離腔室內(nèi)，在包裝材料的一個(gè)開(kāi)放端的安裝有 TYVEK 透氣口以便使氣體、水蒸汽和環(huán)氧乙烷經(jīng)其進(jìn)入包裝材料中腔室的內(nèi)部。然后對(duì)縫合線組件滅菌，其方便地適宜將縫合線組件置于足以將有效量抗微生物劑從抗微生物劑源(即負(fù)載三氯生的紙蓋)蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至縫合線的時(shí)間、溫度和壓力條件下。滅菌步驟完成后，密封各個(gè)腔室并將透氣孔有效地排除在外從而形成其中含有縫合裝置的密封包裝。然后從包裝中取出縫合線，將其應(yīng)用于抑制實(shí)驗(yàn)區(qū)。下表中包含的數(shù)據(jù)獲自對(duì)縫合線實(shí)施的抑制實(shí)驗(yàn)區(qū)，所述實(shí)驗(yàn)采用金黃色葡萄球菌ATCC 6538 ；耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌ATCC 51625、大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 8739、耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌(Enterococcus faecium)ATCC 700221，或無(wú)乳鏈球菌 (Streptococcus agatacticae)ATCC 6 (在胰蛋白酶大豆液體培養(yǎng)基中37°C生長(zhǎng)對(duì)小時(shí))進(jìn)行攻擊。在無(wú)菌0. 85%鹽水中稀釋培養(yǎng)物從而產(chǎn)生濃度為大約1，000, OOOcfu(菌落形成單位)每毫升的接種物。對(duì)于每種攻擊生物體，將縫合線在無(wú)菌條件下切為5cm的片段。將片段置于分開(kāi)的具有0. ImL接種物的無(wú)菌培養(yǎng)皿。將胰蛋白酶大豆瓊脂注入培養(yǎng)皿，然后將培養(yǎng)皿在37°C孵育48小時(shí)。以縫合線至可視生長(zhǎng)的距離讀出抑制區(qū)。
權(quán)利要求
1.一種抗微生物縫合線，其根據(jù)以下步驟制備將縫合線和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合線和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至縫合線的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合線上的細(xì)菌菌落。
2.一種含有縫合線和至少一個(gè)包裝組件的抗微生物縫合裝置，其根據(jù)如下步驟制備將縫合裝置和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合裝置和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至縫合裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合裝置上的細(xì)菌菌落。
3.一種抗微生物包裝的醫(yī)療裝置，其根據(jù)以下步驟制備將醫(yī)療裝置和抗微生物劑源放置于包含內(nèi)部表面的包裝中，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面和醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制包裝的內(nèi)部表面和醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。
4.權(quán)利要求3的包裝的醫(yī)療裝置，其中抗微生物劑源是負(fù)載抗微生物劑的貯器。
5.權(quán)利要求3的包裝的醫(yī)療裝置，其中抗微生物劑源被放置于包裝中。
6.權(quán)利要求3的包裝的醫(yī)療裝置，其中抗微生物劑源位于包裝的內(nèi)部表面上。
7.權(quán)利要求3的包裝的醫(yī)療裝置，其中抗微生物劑源與包裝中一個(gè)或多個(gè)包裝組件或包裝成一整體。
8.權(quán)利要求3的包裝的醫(yī)療裝置，其中醫(yī)療裝置包括一個(gè)或多個(gè)表面，所述表面上布置有抗微生物劑，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚、及其組合；當(dāng)將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于所述時(shí)間、溫度和壓力條件下時(shí)，布置在醫(yī)療裝置上的各抗微生物劑以及抗微生物劑源中抗微生物劑的一部分蒸發(fā)轉(zhuǎn)移到包裝的內(nèi)部表面上，而有效量抗微生物劑被保留在醫(yī)療裝置中，由此基本上抑制包裝的內(nèi)部表面和醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。
9.一種制備抗微生物縫合線的方法，其包括以下步驟將縫合線和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合線和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至縫合線的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合線上的細(xì)菌菌落。
10.權(quán)利要求9的方法，其中有效量的抗微生物劑被從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面上，由此基本上抑制包裝上的細(xì)菌菌落。
11.一種制備抗微生物醫(yī)療裝置的方法，其包括以下步驟將醫(yī)療裝置和抗微生物劑源放置于包含內(nèi)部表面的包裝中，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合位于包裝中；和將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。
12.權(quán)利要求11的方法，其中有效量的抗微生物劑被從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至包裝的內(nèi)部表面上，由此基本上抑制包裝上的細(xì)菌菌落。
13.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑源是負(fù)載抗微生物劑的貯器。
14.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑源被放置于包裝中。
15.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑源位于包裝的內(nèi)部表面上。
16.權(quán)利要求12的方法，其中抗微生物劑源與包裝中一個(gè)或多個(gè)包裝組件或包裝成一整體。
17.一種制備抗微生物醫(yī)療裝置的方法，其包括以下步驟將醫(yī)療裝置暴露于抗微生物劑源；和將醫(yī)療裝置和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。
18，所述分壓等于或大于在溫度為40°C和大氣壓下所產(chǎn)生的分壓，并且時(shí)間為4-8小時(shí)。
19.一種抗微生物包裝的醫(yī)療裝置，其在滅菌和包裝后，以及在打開(kāi)和用于手術(shù)過(guò)程前，能具有有效量抗微生物劑至少6個(gè)月。
全文摘要
根據(jù)以下步驟制備的包裝的醫(yī)療裝置，所述步驟是將抗微生物劑源放置于包含內(nèi)部表面的包裝中，將醫(yī)療裝置放置于該包裝中；以及將包裝、抗微生物劑源和醫(yī)療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發(fā)轉(zhuǎn)移至醫(yī)療裝置的時(shí)間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫(yī)療裝置上的細(xì)菌菌落。
文檔編號(hào)A61L17/00GK102423266SQ20111026050
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月4日
發(fā)明者H·斯卡佐, J·A·費(fèi)希爾, R·塞溫 申請(qǐng)人:伊西康公司