專利名稱：一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療高血壓的藥物組合物，具體涉及一種含有低 劑量氯沙坦的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)全國 衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，到2006年底，我國高血壓病患者人群已達到1. 6億人，且每年新增 病人300萬以上。高血壓是一個病因及發(fā)病機制非常復(fù)雜的綜合癥，一經(jīng)確診，即需終身用藥。目 前，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍傾向于將兩種不同作用機制的抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)美國預(yù)防、 檢測評估與治療高血壓全國委員會第六次報告，這些抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不 僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥 或合并癥存在時更應(yīng)如此。我國2004年修訂的《2004年中國高血壓防治指南》(實用本) 認為，采用固定配比復(fù)方，其優(yōu)點是方便，有利于提高患者的依從性。目前有關(guān)氨氯地平與氯沙坦的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道較多，以下文獻公開了氨氯地平 氯沙坦的重量比為1 10的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道《實用醫(yī)學(xué)雜志》2004年第20卷第9期， 題名為《氯沙坦、氨氯地平及二者聯(lián)用治療老年高血壓232例療效分析》；《現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)》 2006年11月第18卷第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯(lián)合治療對高血壓患者血壓左心 室厚度和心功能的影響》；《福建醫(yī)藥雜志》2008年2月第30卷第1期，題名為《氯沙坦與 氨氯地平聯(lián)合治療老年高血壓合并糖尿病》。另外，以下文獻報道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比為1 20的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道《現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)》2006年11月第18卷 第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯(lián)合治療對高血壓患者血壓_左心室厚度和心功能的 影響》；《實用醫(yī)藥雜志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平聯(lián)合氯沙坦治療糖尿 病腎病合并高血壓》。PCT專利申請W02005070463公開了一種含有左旋氨氯地平與血管緊張素II受 體拮抗劑的藥物組合物，其中血管緊張素II受體拮抗劑包括厄貝沙坦(Irbesartan)、奧 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、氯沙坦鉀 (LosartanPotassium)，該專利申請在其實施例中還公開了左旋氨氯地平氯沙坦鉀(重量 比為1 20)的片劑實施例。PCT專利申請W02006034631公開了一種藥物組合物，其含有藥物有效量的氨氯地 平或可藥用酸加成鹽，藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽，其中所述血 管緊張素II受體抑制劑選自厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其實施 例僅僅公開了氨氯地平厄貝沙坦的具體實施方式
。中國專利CN1883478公開了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開 了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、緩釋劑，然而其制劑實施例僅僅公開
3了厄貝沙坦、纈沙坦與左旋氨氯地平配比，藥效學(xué)實施例只公開了厄貝沙坦與左旋氨氯地 平的藥效學(xué)效果。雖然目前已經(jīng)有很多文獻報道氨氯地平與氯沙坦的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效果，然而 相關(guān)文獻基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20是兩藥常用臨床用量的配比(氨氯地平的通 常口服起始劑量為5mg，每日一次，最大不超過10mg，每日一次；氯沙坦鉀的通常起始和維 持劑量為每天一次50mg，在部分病人中，劑量增加到每天一次lOOmg)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過大量動物實驗，對左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，篩選出了一種含 有低劑量氯沙坦的抗高血壓復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重 量比為1 0.2 9，優(yōu)選1 0.5 5。左旋氨氯地平可以為氨氯地平的苯磺酸鹽或馬來酸鹽。上述藥物組合物每單位制劑中活性成分優(yōu)選含量為左旋氨氯地平以游離堿計， 氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平的含量為5mg，氯沙坦的含量為1 40mg ；進一步優(yōu)選地， 左旋氨氯地平的含量為5mg，氯沙坦的含量為2. 5 25mg上述藥物組合物可制備成片劑、膠囊、顆粒劑。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個方面首先，在治療過程中，合并應(yīng)用作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同 時照顧到高血壓發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制，更有 利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護，進一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，尤其是氯沙坦的劑量大幅 度減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降 低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益 /費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。第三，本發(fā)明的復(fù)方藥物在治療高血壓的同時，還可以減輕糖耐量的受損，降低胰 島素抵抗，緩解血清CRP的升高(見實施例8)。
具體實施例方式現(xiàn)通過如下實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，其中實施例1 7為制劑實施方式， 實施例8為藥效學(xué)實施方式，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅僅限于下列實施例。以下實施例中 氯沙坦鉀的重量均是以游離酸計，苯磺酸左旋氨氯地平和馬來酸左旋氨氯地平的重量均是 以游離堿計。實施例1復(fù)方片劑的制備苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀45g淀粉60g
微晶纖維素L-HPC
110g 30g
適量 2g10%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝將處方中的苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、淀粉、微晶纖維素和L-HPC分別過 100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，50°C以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸 鎂混勻，壓片即得。實施例2復(fù)方片劑的制備馬來酸左旋氨氯地平5g氯沙坦lg乳糖20g微晶纖維素60g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂lg制備工藝將處方中的馬來酸左旋氨氯地平、氯沙坦、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，60°C以下烘干，18目篩整粒，加入處方量 的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例3復(fù)方片劑的制備苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀25g微晶纖維素180g淀粉15g羧甲基淀粉鈉20g硬脂酸鎂1. 5g5%PVP的無水乙醇溶液適量制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研缽中研磨混合均勻，依次加入 羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，最后加入氯沙坦鉀混勻，用5% PVP的無水乙醇溶液 作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例4復(fù)方片劑的制備馬來酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀2. 5g可壓性淀粉150g環(huán)糊精12g羧甲基淀粉鈉10g微粉硅膠1. 0g5% PVP的無水乙醇溶液適量
制備工藝先將馬來酸左旋氨氯地平和0 -環(huán)糊精放入研缽中研磨混合均勻，依 次加入羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉混合均勻，最后加入奧美沙坦混勻，用5% PVP的無水乙 醇溶液作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入微粉硅膠混勻，壓片，即得。實施例5復(fù)方膠囊的制備苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀5g微晶纖維素210g環(huán)糊精15g微粉硅膠1.2g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平和0 -環(huán)糊精放入研缽中研磨混合均勻，依 次加入微晶纖維素、微粉硅膠混合均勻，最后加入奧美沙坦混勻，裝填膠囊殼，即得。實施例6復(fù)方顆粒劑制備苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g0 -環(huán)糊精20g微晶纖維素220g阿斯巴甜1.2g十二烷基硫酸鈉50g5%聚維酮乙醇液適量甜橙香精5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平與環(huán)糊精混合均勻，然后加入氯沙坦鉀、 微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉過16目篩后混合，后再與甜橙香精、阿 斯巴甜混合均勻?；旌衔镉?%聚維酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實施例7復(fù)方泡騰顆粒劑制備苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦鉀10g羧甲基纖維素鈉10g糖精鈉2. 5g微晶纖維素180g阿斯巴甜1.5g蘋果酸150g碳酸氫鈉50g無水碳酸鈉15g十二烷基硫酸鈉50g5%聚維酮乙醇液適量甜橙香精5g 制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、蘋果 酸過16目篩后，混合后再與糖精鈉、阿斯巴甜混合均勻?；旌衔镉?%聚維酮乙醇液制粒，干燥，過30目篩整粒與剩余處方輔料混合。混合前，碳酸氫鈉、無水碳酸鈉十二烷基硫酸鈉 和甜橙香精過60目篩。混合均勻，分裝，即得。實施例8左旋氨氯地平氯沙坦復(fù)方對高血壓模型大鼠的影響1.分組8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共70只，隨機分為模型組、左旋氨氯地平組(氨 組)、氯沙坦組(氯組)、左旋氨氯地平+氯沙坦組(氨氯組)，共計7組，每組10只。2給藥方法將左旋氨氯地平、氯沙坦用適量純化水和溶脹的羧甲基纖維素鈉配成溶液或者混 懸液，各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)10周，劑量分別如下模型組同體積0.9%生理鹽水；左旋氨氯地平組0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平氯沙坦高劑量組5mg/ (kg. d)氯沙坦氯沙坦低劑量組0. 25mg/ (kg. d)氯沙坦復(fù)方1組0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5mg/ (kg. d)氯沙坦復(fù)方2組0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+2. 5mg/ (kg. d)氯沙坦復(fù)方3組0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+0. 25mg/ (kg. d)氯沙坦3檢測指標3. 1復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響分別在第2、6、8、10周進行一次尾動脈收縮壓測定，實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng) 計學(xué)分析。結(jié)果表明，自6周末起，復(fù)方2組、復(fù)方3組與模型組比較有顯著性差異，在降壓 效果上達到了有較高劑量氯沙坦的復(fù)方1組的效果，說明了很低劑量的氯沙坦和左旋氨氯 地平組成復(fù)方后取得了很好的意想不到的降壓作用；在給藥10周末后，復(fù)方各組與左旋氨 氯地平組、氯沙坦高劑量組比較有顯著性差異，說明低劑量的氯沙坦左旋氨氯地平復(fù)方對 于高血壓的治療有很好的協(xié)同降壓效果；即使是很低劑量的氯沙坦，單獨使用基本沒有降 壓效果的時候，與左旋氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用后卻有意想不到的協(xié)同降壓效果。表1復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響(kPa)
組別n2周末6周末8周末10周末模型組1018.12±2.619.23 土3. 219.59 土 1.820.26 土 1.9左旋氨氯地平組1017. 36±2. 815. 98±1.9雜16. 37±1.4#16. 32±2. 2m氯沙坦高劑量組1017. 82±2.016. 42±1.9#16. 25+2.4**16. 56±1. 3W氯沙坦低劑量組1018.24±2. 418. 94±1.819. 12±3.019. 75 土2. 7復(fù)方1組1017.06±2.115. 25±1.14. 94±1.6**14. 18±1.廣復(fù)方2組1017.43±1.915. 31±1. lm15.03±1.4W14. 26±1.2—復(fù)方3組1017. 65 土 1.816.13 土 1. 5m15.02±1. 7m14. 22 ±0.8—與模型組比較，#p < 0. 05 ；與模型組比較，##p < 0.01與左旋氨氯地平組比較，*p < 0. 05 ；
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與氯沙坦高劑量組比較，Tp<0. 05;3. 2復(fù)方對SHR大鼠糖耐量的影響給藥結(jié)束后，給大鼠禁食12h左右，取血測定大鼠的空腹血糖值。測定完畢后，腹 腔注射50%的葡萄糖溶液，劑量為2g/kg，2h后眼內(nèi)眥取血，30min內(nèi)離心取血漿，利用生化 儀測定血糖值。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學(xué)分析。具體結(jié)果見表2。表2復(fù)方對SHR大鼠糖耐量的影響(mmol/L) 與模型組比較，#p < 0. 05 ；與模型組比較，##p < 0.013.3復(fù)方對SHR大鼠CRP的影響給藥結(jié)束后，以免疫散射比濁法測定各組大鼠的CRP值，采用芬蘭TURB0X分析儀 及原裝配套試劑、比色皿，批內(nèi)CV < 6. 5%，批間CV < 8%。具體結(jié)果見表3，低劑量的氯沙坦左旋氨氯地平復(fù)方在緩解SHR大鼠CRP升高方面 有意想不到的良好效果和協(xié)同作用。表3復(fù)方對SHR大鼠CRP的影響(mg/L) 與模型組比較，#p < 0. 05 ；與模型組比較，##p < 0. 01 ；與復(fù)方1組比較，*p < 0. 05。
權(quán)利要求
一種治療高血壓的藥物組合物，所述組合物含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶0.2～9。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以 游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1 0.5 5。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為5mg，氯沙坦的含量為1 40mg。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為5mg，氯沙坦的含量為2. 5 25mg。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平可藥用鹽為苯磺酸鹽 或馬來酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它是片劑、膠囊或顆粒劑。
全文摘要
一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有低劑量氯沙坦的藥物組合物。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶0.2～9。本發(fā)明提供的藥物組合物增強了治療效果，降低了患者的治療風(fēng)險。
文檔編號A61K31/4178GK101849940SQ20091012839
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司