專利名稱：炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及炎琥寧的制備方法、其制劑及其制備方法。
背景技術：
炎琥寧學名為14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽或其水合物，炎琥寧及其注射液在2002年國家藥品標準中均有收錄。目前炎琥寧的制備方法公開在中國專利申請CN1557812，名稱穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其制劑的發(fā)明專利中。按照該專利的內容，其制備方法為主要為取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液；取處方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml；將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，并在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液調pH至6.5-7.5范圍內，加活性炭脫色后過濾，澄明度合格后，灌裝，滅菌。其中的穿琥寧主要成分為14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽。
該制備方法直接采用穿琥寧為原料，且與堿反應后的反應液直接加注射用水定容而成為注射液，難以控制反應的進行，產品不穩(wěn)定，影響最終產品的質量。
此外，現有技術中，穿琥寧的制備方法主要公開在《中草藥通訊》1978年第8期，P1-6頁的文章“脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單甲鹽及其注射液的研究”中。該文章公開的方法包括反應、析晶與洗滌、制鹽和母液處理四個步驟，具體過程為1.反應穿心蓮內酯300克，琥珀酸酐300克，無水亞硫酸鈉6克，置反應瓶中，混勻，加吡啶240ml，安上回流裝置和干燥管，及時抽至真空度520mmHg。將回流裝置移入沸水浴中進行反應，振搖混勻，逐漸調真空度至620mmHg，反應2小時，冷后去真空。
2.析晶與洗滌按穿心蓮內酯投料量計，以20倍蒸餾水(W/V)逐漸加入反應產物中，充分攪拌至全部固化和析晶疏散為止，減壓過濾，粗晶以8倍蒸餾水浸泡、洗滌5-6次至無吡啶味為止減壓濾干、真空干燥，得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯粗品。
3.制鹽按每100克脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯粗晶，95％乙醇300ml，在70-80℃水浴加熱反復溶解、過濾，按標定量折半計算計，每100克脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在攪拌下緩慢加入19％KHCO3水溶液100ml待CO2發(fā)生完畢，沸水中回流溶解，在加入500ml95％乙醇(以100克半酯計)充分混勻，靜置，緩緩冷卻析晶。過濾，用95％乙醇300ml分3次洗滌，濾干、干燥，得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽。
4.母液處理再利用。
上述制備方法反應復雜難以控制，產率低、產品純度不高，貯存不穩(wěn)定，且使用中有可能產生過敏等副作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種炎琥寧的制備方法，該方法以穿心蓮內酯為原料，中間產物無需純化而直接得到符合藥物標準的炎琥寧，該方法產率高、反應條件溫和，大大降低生產成本和能耗，所的產品制成制劑后貯存穩(wěn)定、無過敏反應及其他副作用。
本發(fā)明的另一目的在于提供炎琥寧制劑及其制備方法，所述炎琥寧制劑具有良好的穩(wěn)定性，能夠長期儲存而不發(fā)生水解和氧化。
為了實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種炎琥寧的制備方法，包括如下步驟(1)酯化反應穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，經后處理得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯；(2)成鹽反應脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應后形成穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調節(jié)PH值至7-8，經后處理得到炎琥寧。
其中，步驟(1)的酯化反應在常壓下加熱進行。所述的加熱為首先在50-90℃下反應5-15小時，然后加熱回流反應1-5小時。
反應中穿心蓮內酯與琥珀酸酐的摩爾比為1∶3.1---1∶6。
反應中吡啶的用量為穿心蓮內酯重量的1-4倍。
酯化反應在惰性氣體保護下進行，優(yōu)選的惰性氣體為氮氣。
步驟(1)中的后處理包括回收吡啶和用水攪拌析晶、水洗和干燥。
步驟(2)中的成鹽反應在室溫下進行。反應中，脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與KOH、KHCO3或K2CO3的摩爾比為1∶1---1∶1.1；成鉀鹽的反應時間為3-8小時。
調節(jié)PH值所用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液的濃度為10-30％。
步驟(2)中的后處理包括向反應混合物混合物中加入醇類極性溶劑，并在室溫至低于50℃下蒸除水和醇類溶劑，再進行進一步的后處理。
所述進一步后處理包括向產物中加入丙酮，得到的結晶物再用丙酮洗滌后干燥。
上述炎琥寧的制備方法還進一步包括提純，所述提純包括將炎琥寧產物在醇溶劑中用吸附劑吸附其中的雜質，所述吸附在加熱條件下進行，加熱溫度優(yōu)選40-65℃。該進一步純化過程也可以在制備制劑的過程中進行。
所述吸附劑包括活性炭、氧化鋁，硅膠或硅藻土常用吸附劑。
加熱吸附后熱過濾、濾液吸晶、晶體用無水乙醇洗滌、干燥。
本發(fā)明的炎琥寧制劑為肌肉注射液、靜脈注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑、口服制劑、顆粒劑、噴霧劑、滴劑等，本發(fā)明中優(yōu)選注射液、靜脈注射液、凍干粉針。
本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針包括炎琥寧溶解在注射用水中經冷凍干燥得到的炎琥寧凍干粉針，以及含有70--90wt％炎琥寧和10-30wt％甘露醇的炎琥寧凍干粉針。
本發(fā)明炎琥寧凍干粉針是采用如下方法制備的按處方稱取炎琥寧置于無菌容器中，加全量70--90％注射用水，攪拌使之溶解，加入0.02％---0.04％(w/v)的藥用吸附劑吸附其中的雜質，攪拌吸附10--40分鐘左右，過濾脫吸附劑。補加注射用水至全量，攪勻。檢測合格后，用微孔濾膜精濾，濾液分裝于處理過的制劑瓶中，壓半塞。凍干箱制冷至-40℃，將制品放入凍干箱后制冷，待藥品降至-40℃時保持1--3小時，給冷凝器制冷，抽真空，通過擱板給制品加熱，使制品以4-7℃/h的速度緩慢升溫至10℃，然后快速升溫至40℃，在40℃保持1-3小時。
本發(fā)明所述的其他吸附劑包括但不限于活性炭、氧化鋁，硅膠或硅藻土等中藥除雜質常用的吸附劑。
當本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針中包括賦形劑甘露醇時，可以直接將甘露醇加入原料藥的水溶液中。
現有技術中制備炎琥寧的第一步反應中，為了防止穿心蓮內酯及脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯中共扼雙鍵的氧化、降解反應，反應中通常加入無水亞硫酸鈉作為抗氧劑，但是由于亞硫酸鈉易與該共扼雙鍵加成，使不飽和內酯環(huán)減少。本發(fā)明中，第一步反應中不加入任何抗氧劑，為了避免氧化、降解反應，本發(fā)明中首先采用溫和的反應條件長時間在氮氣保護下進行反應，避免了反應過程中的氧化、降解?，F有技術中，為了使反應順利進行，通常都在反應過程中抽真空脫水，這樣對設備和操作要求都更高，本發(fā)明中加入大大過量的吡啶脫水而無須抽真空，在反應的后期通過加熱至吡啶的沸點回流，進一步使反應完全。這樣反映容易控制，且降低了設備投入。
現有技術中，穿心蓮內酯與琥珀酸酐反應中，一般為穿心蓮內酯稍過量，本專利申請的發(fā)明人發(fā)現，穿心蓮內酯稍過量不利于反應進行，且產物不易純化，本發(fā)明中采用過量的琥珀酸酐，即可以降低成本，又有利于反應的進行，后處理中，還可以通過重結晶等方法回收琥珀酸酐進行再利用。
現有技術中采用水洗的辦法去除吡啶，這樣一方面需要進行多次洗滌浪費大量水資源，另一方面造成吡啶的浪費和操作的煩瑣，提高了成本。本發(fā)明在反應后回收吡啶，這樣可以減少洗滌次數、資源再利用并降低成本。
現有技術中炎琥寧的制備方法為穿琥寧與NaHCO3或其他含有鈉的堿性物質在微熱下反應，該穿琥寧一般為純化的穿琥寧，加熱的過程容易產生副反應，本發(fā)明通過分次加料的方法，將兩個成鹽反應一步完成，中間無須純化，大大簡化了反應步驟和后處理，且兩步成鹽反應均在室溫下進行，避免了氧化、降解及其他副反應的發(fā)生，產品純化容易，最終產品純度高，使用中不會產生副作用，且貯存穩(wěn)定性大大提高；此外本發(fā)明中脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽的制備過程中，在使用溶劑、反應物用量、反應時間上也與現有技術完全不同，并且與現有技術相比更簡單、合理。
由于在制備制劑的過程中，特別是制備注射液的過程中，一般都要經活性炭吸附除雜質或脫色，本發(fā)明中制備的炎琥寧最后經過活性炭吸，可以直接用于制備注射用炎琥寧。
本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針制劑的制備方法是發(fā)明人經過大量的實驗后得到的，采用本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針制劑的制備方法，在加與不加賦形劑的情況下，都能夠得到成型性好、不出現溶化現象、具有良好的貯存穩(wěn)定性、不氧化、降解、使用時溶解性良好的注射用炎琥寧。
下面具體實施例詳細描述本發(fā)明，所述實施例用于理解本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例11).14-脫氫-11，12二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸的制備(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯)將穿心蓮內酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐400(4.39mol)克，(1∶5.1)吡啶600ml置反應瓶中，混勻，在氮氣保護下加熱至50℃并在此溫度下保持15小時，然后升溫至吡啶的沸點回流5小時，減壓回收吡啶，降至室溫，加入1L水攪拌析晶、過濾，固體用1L水洗滌3次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯)311克，產率68.1％。
2).炎琥寧的制備將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯311克(0.58mol)、水1L及碳酸鉀77克，攪拌反應5小時，室溫下滴加20％的碳酸鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無水乙醇4L，攪拌，在低于50℃下蒸除溶劑，加4L丙酮攪拌3小時，抽濾，如果需要，可以用丙酮繼續(xù)洗滌，經真空干燥得到炎琥寧328克，純度96.5％，產率92.2％。
實施例2將穿心蓮內酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐340(3.39mol)克，(1∶3.95)吡啶900ml置反應瓶中，混勻，在氮氣保護下加熱至90℃并在此溫度下保持8小時，然后升溫至吡啶的沸點回流1小時，減壓回收吡啶，降至室溫，加入1L水攪拌析晶、過濾，固體用0.8L水洗滌4次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯)301克。
將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯301克(0.56mol)、水1L及碳酸氫鉀60克，攪拌反應8小時，室溫下滴加10％的氫氧化鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無水乙醇4L，攪拌，在低于40℃下蒸除溶劑，加5L丙酮攪拌2小時，抽濾，如果需要，可以用丙酮繼續(xù)洗滌，經真空干燥得到炎琥寧323克，純度95.7％，。
實施例3將穿心蓮內酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐516(5.16mol)克，(1∶6)吡啶1176ml置反應瓶中，混勻，在氮氣保護下加熱至70℃并在此溫度下保持5小時，然后升溫至吡啶的沸點回流3小時，減壓回收吡啶，降至室溫，加入0.8L水攪拌析晶、過濾，固體用0.5L水洗滌4次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯)386克。
將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯386克(0.72mol)、水1L及氫氧化鉀44克，攪拌反應5小時，室溫下滴加10％的氫氧化鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無水乙醇4L，攪拌，在低于35℃下蒸除溶劑，加5L內酮攪拌4小時，抽濾，用丙酮再洗滌一次，經真空干燥得到炎琥寧415.1克，純度94.9％。
上述炎琥寧415.1克加入0.04％(w/v)活性炭，95％乙醇10ml置于反應器中，50℃下攪拌1-2小時，熱過濾，濾液放置結晶，晶體用無水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品，純度為99.2％。
實施例4將穿心蓮內酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐267(2.7mol)克，(1∶3.1)吡啶300ml置反應瓶中，混勻，在氮氣保護下加熱至80℃并在此溫度下保持10小時，然后升溫至吡啶的沸點回流4小時，減壓回收吡啶，降至室溫，加入0.5L水攪拌析晶、過濾，固體用0.8L水洗滌2次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯)325克。
將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯325克(0.61mol)、水0.8L及碳酸鉀84.5克，攪拌反應4小時，室溫下滴加30％的碳酸氫鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無水乙醇4L，攪拌，在室溫下減壓除溶劑，加5L丙酮攪拌4小時，抽濾，用丙酮再洗滌一次，經真空干燥得到炎琥寧408.1克，純度95.7％。
上述炎琥寧408.1克和活性炭0.02％(w/v)，95％乙醇10ml置于反應器中，50℃下攪拌3小時，熱過濾，濾液放置結晶，晶體用無水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品398克，純度98.2％。
實施例580mg炎琥寧加注射用水至1000ml，制成1000支凍干粉針，具體過程如下按處方稱取炎琥寧置于無菌容器中，加全量80％注射用水，攪拌使之溶解。分別加入0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％(w/v)的藥用炭，分別攪拌吸附10、20、30、40分鐘左右，過濾脫炭。補加注射用水至全量，攪勻。檢測合格后，用0.22um的微孔濾膜精濾，濾液分裝于處理過的10ml的玻璃瓶中，規(guī)格為1ml/支或5ml/支，壓半塞。凍干箱制冷至-40℃，將玻璃瓶放入凍干箱后制冷，待藥品降至-40℃保持1小時，給冷凝器制冷，抽真空，通過擱板給制品加熱，使制品緩慢升溫，1ml/支規(guī)格的制品以約5℃/h的速度升至10℃，5ml/支規(guī)格的以約4℃/h的速度升至10℃，然后快速升溫至40℃，1ml/支規(guī)格的在此溫度保持2小時，5ml/支規(guī)格的在此溫度保持3小時結束。
不同量藥用炭吸附對產品的影響參見表1。

由表1可以看出，濃度大于等于0.02％的炭能使藥液的澄明度合格，但隨藥用炭用量增加，主藥含量有所降低，因此選用濃度為0.02％--0.04％的藥用炭。
實施例6參照實施例5的處方，用0.025％藥用炭攪拌吸附、微孔濾膜精濾后裝瓶，置于-40℃凍干箱中，在-40℃分別保持1、2、3、4小時，抽真空，通過擱板給制品加熱使制品緩慢升溫，以約4、5、6、7℃/h的速度升至10℃，然后快速升溫至40℃在此溫度分別保持1、2、3小時后壓緊塞、軋鋁蓋、檢查、包裝。
上述各種工藝條件下得到的炎琥寧凍干粉針成型性良好，樣品無溶化現象；在高溫(60℃)、強光(4500lx)條件下考察5天、10天，結果見表2表2穩(wěn)定性考察結果

從表2可以看出樣品在高溫(60℃)、強光(4500lx)下考察5天、10天，各項指標無明顯變化，可見本品穩(wěn)定性良好。
而在上述同樣條件下，市售炎琥寧凍干粉針澄明度不合格，含量明顯降低。
可見，采用本發(fā)明制備方法制備的炎琥寧進一步制備得到得炎琥寧凍干粉針，其制備過程有效避免了副反應，產品經后處理容易得到純度高的產品，貯存穩(wěn)定性提高；再經過活性炭吸附、微孔濾膜過濾，有效去除熱源、大分子物質或他雜質及其他過敏源，經實驗300例，無一例產生過敏及其他副作用癥狀。
此外，本發(fā)明方法制備的炎琥寧凍干粉針在使用時，各項指標均符合國家規(guī)定。
本發(fā)明中取4支樣品，各加注射用水適量溶解，抽取2支加入0.9％氯化鈉注射液100ml中，另2支加入5％葡萄糖注射液100ml中，進行考察，結果見表3。
表3配伍實驗

上述實驗結果表明，本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針在使用時，配伍前后10小時，各項指標均非常穩(wěn)定。
藥效學實驗表明，本發(fā)明的炎琥寧及其制劑具有明顯的解熱、抗炎、促進腎上腺皮質功能及鎮(zhèn)靜作用，可促進中性粒細胞巨噬細胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒滅活試驗表明，炎琥寧對腺病毒、流感病毒、呼吸道細胞病毒有滅活作用，體外抑菌試驗揭示對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等11種細菌有抑菌作用。臨床上廣泛應用于上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎、腮腺炎、肺炎、胃腸道、泌尿道及膽道感染等癥。治療效果與同類產品相同或更高。
權利要求
1.一種炎琥寧的制備方法，包括如下步驟(1)酯化反應穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，經后處理得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯；(2)成鹽反應脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應后形成穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調節(jié)PH值至7-8，經后處理得到炎琥寧。
2.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中，步驟(1)的酯化反應在常壓下加熱進行。
3.根據權利要求2所述的炎琥寧的制備方法，其中所述的加熱為首先在50-90℃下反應5-15小時，然后加熱回流反應1-5小時。
4.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中反應中穿心蓮內酯與琥珀酸酐的摩爾比為1∶3.1---1∶6。
5.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中反應中吡啶的用量為穿心蓮內酯重量的1-4倍。
6.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中酯化反應在惰性氣體保護下進行，優(yōu)選的惰性氣體為氮氣。
7.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中步驟(1)中的后處理包括回收吡啶和用水攪拌析晶、水洗和干燥。
8.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中步驟(2)中的成鹽反應在室溫下進行。
9.根據權利要求1所述的炎琥寧的制備方法，還包括進一步提純，所述提純包括將炎琥寧產物在醇溶劑中用吸附劑吸附其中的雜質，所述吸附在加熱條件下進行，加熱溫度優(yōu)選40-65℃。該進一步純化過程也可以在制備制劑的過程中進行。
10.炎琥寧凍干粉針，為炎琥寧溶解在注射用水中經冷凍干燥得到的炎琥寧凍干粉針，或含有70--90wt％炎琥寧和10-30％wt％甘露醇的炎琥寧凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及炎琥寧的制備方法、其制劑及其制備方法。所述炎琥寧的制備方法包括酯化反應和成鹽反應，酯化反應是將穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，經后處理得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯；成鹽反應是脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應后形成穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調節(jié)pH值至7－8，經后處理得到炎琥寧。本發(fā)明的制備方法中不加入任何抗氧劑，為了避免氧化、降解反應，而是首先采用溫和的反應條件長時間在氮氣保護下進行反應，避免了反應過程中的氧化、降解；反應中加入大大過量的吡啶脫水而無須抽真空，在反應的后期通過加熱至吡啶的沸點回流，進一步使反應完全。這樣反映容易控制，且降低了設備投入。
文檔編號A61P1/04GK1927854SQ20051009840
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月6日 優(yōu)先權日2005年9月6日
發(fā)明者黃金秀 申請人:黃金秀