專利名稱：一種纈沙坦氨氯地平藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，確切地說涉及一種含有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題，全球已有近10億人患高血壓，推算2025年將達到15億人。全球高血壓發(fā)生率最高的國家為美國黑人約40%，英格蘭、瑞典和意大利約38%,西班牙約45%,德國最為嚴重約55%。目前，中國的高血壓發(fā)生率也已超過25%，而且這種升高勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料顯示，我國的高血壓治療率城市為17.4%，農(nóng)村為5.4% ;經(jīng)治療的控制率僅為2.9%。因此，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率很低，形成了巨大反差。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年費傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓疾病的防治，積極治療高血壓患者，已迫在眉睫。目前，臨床使用的抗高血壓藥物單獨治療可能獲得的降壓達標(收縮壓< 140mmHg,舒張壓< 90mmHg)率不足50%,對于多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。研究結(jié)果證實,單一使用降壓藥的臨床需求在降低，而聯(lián)合用藥治療高血壓已成為一種趨勢。聯(lián)合抗高血壓藥物治療能夠以分別較小的劑量獲得與單一藥物加倍劑量相似或更大的降壓幅度，因而大大提高抗高血壓藥物治療的降壓達標率。在多個抗高血壓藥物的臨床試驗中，對輕中度高血壓患者，聯(lián)合抗高血壓藥物的降壓達標率均達到70%以上；即使對重度高血壓患者，亦能獲得更好的療效，降壓幅度更大，血壓控制達標率更高。同時，由于使用分別較小的劑量以及藥物作用機制不同，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率降低，長期接受治療的安全性和耐受性顯著提高。目前，各地高血壓治療指南推薦使用多種藥物聯(lián)合方案，例如，ACEI與利尿劑、ACEI與CCB、ARB與利尿劑、β受體阻滯劑與利尿劑等聯(lián)合用藥方案。在暢銷500強藥品中已有9個復(fù)方制劑，分別是纈沙坦+氫氯噻嗪、氯沙坦+氫氯噻嗪、厄貝沙坦+氫氯噻嗪、替米沙坦+氫氯噻嗪、氨氯地平+貝那普利、依那普利+氫氯噻嗪、喹那普利+氫氯噻嗪、莫西普利+氫氯噻嗪、氨氯地平+阿托伐他汀。最新上市的一種新組合物一ARB (血管緊張素受體阻斷劑)與CCB (二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)聯(lián)合治療以其優(yōu)化的降壓療效和互補在作用機制引人關(guān)注，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。纈沙坦氨氯地平是鈣離子通道阻滯劑氨氯地平和血管及張素受體抑制劑纈沙坦組合而成。纈沙坦和氨氯地平都是各自治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍品種，纈沙坦和氨氯地平2007年的銷售額超過60億美元，但是在我國正處于成長上升期。纈沙坦氨氯地平藥物組合物，兩者的重量比例懸殊很大，纈沙坦的用量遠高于氨氯地平，加之纈沙坦的絕對口服利用度較低(25%)和較寬的生物利用度范圍(10 30%)，并且纈沙坦還具有依賴于pH的溶解度，此外，纈沙坦口服制劑的挑戰(zhàn)還在于其低的堆密度。苯磺酸氨氯地平微溶于水，絕對生物利用度為64 90%。由于這些復(fù)雜的生物藥學性質(zhì)導致開發(fā)與自由組合生物等效的纈沙 坦和苯磺酸氨氯地平固定組合的固體口服制劑面臨挑戰(zhàn)。鑒于此，近年來公開了多種相關(guān)技術(shù)，從不同角度進行研究，以解決纈沙坦氨氯地平藥物組合物制備過程中所存在的一些技術(shù)問題。CN101485657和CN102091069采用輥壓法先將纈沙坦制備成壓緊物，再與氨氯地平和其它輔料直接干法壓片和灌裝膠囊，以解決壓片時粉體流動性不佳和膠囊裝量差異不合格等技術(shù)問題。CN101926798將纈沙坦氨氯地平制備成分散片，賦予速效速溶的特點，適合吞服困難者使用。CN101836981采用固體分散技術(shù)制備纈沙坦氨氯地平組合物，可顯著促進藥物的溶出以及藥物在胃腸道的吸收，克服了苯磺酸氨氯地平體外溶出差、生物利用度低的缺陷。CN101647797利用微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂為主要輔料，在優(yōu)化的添加比例下采用直接壓片技術(shù)，獲得了纈沙坦和氨氯地平的高溶出度和高穩(wěn)定性。CN101862328利用微晶纖維素pH102、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂為輔料，在適宜的添加比例下制備成膠囊，獲得良好的溶出度和穩(wěn)定性。CN101843615將纈沙坦和氨氯地平單獨制粒后制備成分散片，在優(yōu)化的處方工藝下可以獲得良好的藥物穩(wěn)定性、崩解性和溶出度以及高的生物利用度。解決了該組合物存在的穩(wěn)定性不好、崩解和溶出慢，口服生物利用度低以及成本高等問題。CN102028686以交聚維酮為崩解劑、微晶纖維素為填充劑和二氧化硅為潤滑劑，將高劑量纈沙坦和氨氯地平組合物制備成膠囊，通過劑量優(yōu)化解決了不易崩散和溶出的問題。CN101987098利用微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂為輔料，采用干法制粒工藝制備纈沙坦氨氯地平片，克服了加熱對氨氯地平造成的降解問題，獲得了流動性好、溶出度好、片重差異不明顯的良好效果。由于纈沙坦和苯磺酸氨氯地平兩個主藥理化性質(zhì)的差異性，采用常規(guī)處方和常規(guī)制備工藝，難以解決藥物溶出、體內(nèi)釋放以及生物利用度較低的技術(shù)問題。根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡單易行的制備工藝，以適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，賦予纈沙坦氨氯地平良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平藥物組合物，通過創(chuàng)新的輔料組成和優(yōu)化的輔料比例，成功解決顆粒流動性不好、藥物崩解和溶出不理想、片重差異大、生物利用度低等技術(shù)問題，獲得處方簡單、不需要特殊工藝和設(shè)備、藥物穩(wěn)定性提高、溶出度良好、吸收快、生物利用度高的纈沙坦氨氯地平片劑。同時，本發(fā)明還提供所述新的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物是由纈沙坦和苯磺酸氨氯地平、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、稀釋劑微晶纖維素、粘合劑羥丙甲纖維素、潤滑劑硬脂酸鎂、助流劑二氧化硅組成。本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的活性成分是纈沙坦和苯磺酸氨氯地平，以重量單位(份)計， 纈沙坦的添加量為80 320重量份，苯磺酸氨氯地平的添加量為5 10重量份(以氨氯地平計)。
本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以纈沙坦添加80重量份計，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的添加量為4 15重量份；本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的稀釋劑為微晶纖維素，以纈沙坦添加80重量份計，微晶纖維素的添加量為50 75重量份；本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的粘合劑為羥丙甲纖維素，以纈沙坦添加80重量份計，羥丙甲纖維素的添加量為1.5 3重量份；本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的潤滑劑為硬脂酸鎂，以纈沙坦添加80重量份計，硬脂酸鎂的添加量為0.5 1.5重量份；本發(fā)明所述纈沙坦氨氯地平藥物組合物的助流劑為二氧化硅，以纈沙坦添加80重量份計，二氧化硅的添加量為I 2重量份。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其中的羥丙甲纖維素優(yōu)選為羥丙甲纖維素E15。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其制備方法包括:
1)將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素分別過篩，備用；
2)用純化水將羥丙甲纖維素配制成溶液，備用；
3)按照處方量稱取上述備用的纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，然后加入備用的羥丙甲纖維素溶液，攪拌混合，直至形成均勻顆粒，得到濕顆粒；
4)將濕顆粒干燥，得到干顆粒，干顆粒整粒，備用；
5)將硬脂酸鎂、二氧化硅和剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與干顆?；旌暇鶆?，得到藥物組合物；
6)將所得到的藥物組合物進行直接粉末壓片、包衣，得到所述的薄膜衣片。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其制備方法的步驟I)中所述的過篩為過80 100目篩；步驟2)中所述的羥丙甲纖維素溶液為2 5%的羥丙甲纖維素水溶液；步驟3)中所述的部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為處方量的二分之一。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其制備方法的步驟4)中所述的干燥是在50 80°C條件下干燥I 4小時；所述的干顆粒的水分為3%以下；所述整粒是干顆粒過20 40目篩。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其制備方法的步驟3)和5)中所述的混合均勻是采用等量遞加法進行的。本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其制備方法的步驟6)中所述的壓片是將片子硬度控制在5 8kg ;所述的包衣是采用歐巴代03B68903和純化水所組成的包衣液進行包衣。本發(fā)明中，纈沙坦氨氯地平藥物組合物的壓片工藝與制備過程中粉體的流動性、苯磺酸氨氯地平的含量均勻性和色澤均與性密切相關(guān)。目前，片劑制備工藝可分為濕法制粒壓片工藝、干法制粒壓片工藝和粉末直接壓片工藝。濕法制粒壓片工藝是國內(nèi)最常用的片劑制備工藝，處方中加入粘合劑，可增進粉末的可壓性和粘合性，對于流動性差、可壓性差、劑量大的藥物，通過濕法制?？梢垣@得粉末適宜的流動性；對于劑量小的藥物可通過濕法制粒達到含量準確、分散良好和色澤均勻的要求。粉末直接壓片工藝和干法制粒壓片工藝主要用于對濕、熱敏感是藥物，其中干法制粒壓片工藝對設(shè)備及輔料的要求較高，國內(nèi)應(yīng)用較少；粉末直接壓片工藝要求主藥流動性較好， 或主藥在處方中的比重較低(一般要求低于30%)。同時，粉末直接壓片工藝還對輔料、設(shè)備、工藝等有更高的技術(shù)和投資要求。如，輔料必須具有良好的流動性、可壓性和潤滑性，還需要有適宜的松密度和較大的藥品容納量。壓片機必須配備振蕩飼粉或強制飼粉裝置，以解決片重差異較大的問題；必須配備預(yù)壓裝置，以克服粉末直接壓片工藝容易產(chǎn)生裂片的問題；必須配備自動密閉加料裝置、除塵裝置和刮粉器與轉(zhuǎn)臺間的嚴密結(jié)合，以克服粉末直接壓片時的粉末飛揚性和漏粉現(xiàn)象。纈沙坦氨氯地平片的現(xiàn)有技術(shù)主要為進口產(chǎn)品的干法制粒工藝，新發(fā)展的技術(shù)主要集中于粉末直接壓片工藝研究、分散片的制備研究、膠囊制劑的制備研究等方面，未見利用國內(nèi)最常用的濕法制粒壓片工藝的相關(guān)研究。纈沙坦氨氯地平片中纈沙坦添加量為每片80 320mg，苯磺酸氨氯地平添加量為每片5 10mg，屬于流動性差、可壓性差、劑量較大的復(fù)方制劑。本發(fā)明在深入細致分析纈沙坦氨氯地平片的藥物組成、用量、性質(zhì)等的基礎(chǔ)上，認為纈沙坦氨氯地平片采用濕法制粒壓片工藝更適合藥物本身的特性，更具有科學性，同時，可以克服粉末直接壓片工藝的上述不足。纈沙坦和氨氯地平原料的流動性和可壓性均較差，且兩者的總和在處方中所占比重已超過51%，不適宜采用粉末直接壓片工藝。然而，由于纈沙坦和苯磺酸氨氯地平復(fù)方制劑藥物的特性、用量等因素，采用濕法制粒壓片工藝也非一帆風順，無論是崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑等的種類和劑量的選擇，還是各種輔料的添加順序、添加方式、制備過程等都進行了大量的試驗研究。本發(fā)明中，崩解劑與纈沙坦氨氯地平藥物組合物的崩解和溶出密切相關(guān)。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，崩解劑的種類對纈沙坦氨氯地平藥物組合物的崩解和溶出影響很大。試驗了交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素等多種崩解劑，添加量試驗范圍為O 50重量份。在濕法制粒的工藝中，加入方式一致(內(nèi)加50%，外加50%)、添加量相同(4 15重量份)、其它輔料相同、片子硬度均為5 8kg情況下，可獲得理想的崩解和溶出效果。試驗方法和試驗結(jié)果見表I，結(jié)果表明，外觀均良好，崩解時限分別小于lmin、大于30min和大于30min。因此，優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在處方中的添加量為4 15重量份。本發(fā)明中，崩解劑的加入方式與纈沙坦氨氯地平藥物組合物的崩解和溶出密切相關(guān)。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，將崩解劑全部加入到制粒前或全部加入到制粒后都不能獲得理想的崩解和溶出。通過制粒前后崩解劑添加重量比O: 100 100: O的研究，獲得制粒前(內(nèi)加)和制粒后(外加)各加50%的 崩解和溶出最理想的結(jié)論。表I不同崩解劑及添加量對崩解和溶出的影響
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是由如下重量份的原料配方組成:纈沙坦80， 苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5， 微晶纖維素50 75, 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4 15， 羥丙基甲基纖維素1.5 3， 硬脂酸鎂0.5 1.5，二氧化硅I 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:纈沙坦80， 苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5，微晶纖維素65, 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.6， 羥丙基甲基纖維素2.3，硬脂酸鎂0.8，二氧化硅1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:纈沙坦80， 苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)5，微晶纖維素70， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5， 羥丙基甲基纖維素2，硬脂酸鎂0.8， 二氧化硅1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的纈沙坦氨氯地平藥物組合物，其特征在于，所述的羥丙基甲基纖維素優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素E15和羥丙基甲基纖維素15CP的一種。
5.纈沙坦氨氯地平藥物組合物的制備方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1 4任一重量份的配方，具體步驟包括: 1)將纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素分別過篩，備用； 2)用純化水將羥丙基甲基纖維素配制成溶液，備用； 3)按照處方量稱取上述備用的纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，然后加入備用的羥丙基甲基纖維素溶液，攪拌混合，直至形成均勻顆粒，得到濕顆粒； 4)將濕顆粒干燥，得到干顆粒，干顆粒整粒，備用； 5)將硬脂酸鎂、二氧化硅和剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與干顆粒混合均勻，得到藥物組合物；6)將所得到的藥物組合物進行直接粉末壓片、包衣，得到所述的薄膜衣片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的過篩為過80 100目篩；步驟2)中所述的羥丙基甲基纖維素溶液為2 5%的羥丙甲纖維素水溶液；步驟3)中所述的部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為處方量的二分之一。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的干燥是在50 80°C條件下干燥I 4小時；所述的干顆粒的水分為3%以下；所述整粒是指過20 40目篩。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟3)和5)中所述的混合均勻是采用等量遞加法進行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟6)中所述的壓片是將片子硬度控制在5 8kg ;所述的包衣是采用歐巴代03B68903和純化水所組成的包衣液進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種纈沙坦氨氯地平藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物的活性成分為纈沙坦和苯磺酸氨氯地平，其它輔料組成成為微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅；該藥物組合物采用濕法制粒壓片工藝制備；本發(fā)明具有崩解劑少、溶出度高、生產(chǎn)工藝簡單、設(shè)備要求不高等優(yōu)點；經(jīng)檢測，采用本發(fā)明的組合物和制備方法制備的片劑具有良好的溶出特性。
文檔編號A61K9/28GK103211815SQ201210036520
公開日2013年7月24日 申請日期2012年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月18日
發(fā)明者劉紅, 潘紅春 申請人:劉紅