專利名稱：一種治療糖尿病腎病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體涉含來自植物的未確定結(jié)構(gòu)的藥物制劑。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見和主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害人類健康，早期表現(xiàn)為尿微量白蛋白，繼而出現(xiàn)持續(xù)的蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過率降低、腎功能不全，最終進(jìn)入終末期腎病(ESRD)，是糖尿病患者主要的死亡原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，DN —旦發(fā)生，若蛋白尿控制不良，進(jìn)展至ESRD的速度比其他腎臟疾病要快，大約是其他腎小球疾病的14倍。近年來，無論是在西方發(fā)達(dá)國家，還是在我國國內(nèi)，DN己逐漸成為ESRD的首位致病原因。DN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，治療方面目前缺乏特效的藥物，仍以合理飲食和運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂和運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或 者血管緊張素受體抬抗劑(ARB)降蛋白尿等對(duì)癥治療為主，但收效并不顯著，腎臟病變的損害仍然持續(xù)在進(jìn)展。中醫(yī)藥治療本病源遠(yuǎn)流長，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于保護(hù)腎臟功能，阻斷病情的進(jìn)展，延緩慢性腎衰的進(jìn)程有著獨(dú)特的療效。糖尿病腎病屬于中醫(yī)消渴病腎病范疇，主要病機(jī)為陰虛燥熱，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，日久可致氣陰兩虛，陰陽兩虛，并可兼夾血瘀、痰濕、濁毒等標(biāo)證。氣虛、陰虛、血瘀始終貫穿于本病的發(fā)生發(fā)展過程中。但目前發(fā)表的關(guān)于治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)方和申請(qǐng)專利的藥物大多偏重于補(bǔ)脾腎，如，百令膠囊、金水寶膠囊、蟲草菌粉以及自擬補(bǔ)脾益腎方等，適用于脾腎氣虛較重的糖尿病腎病患者；或者偏重活血化瘀、改善微循環(huán)；如，燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、丹紅注射液、川芎嗪注射液等，適用于瘀血內(nèi)阻較重的糖尿病腎病患者；或者重于清熱祛濁；再如，含有大黃、黃連、苦參等藥，適用于脾胃濕熱，濕濁內(nèi)停的糖尿病腎病患者。但糖尿病腎病是一個(gè)以氣陰虧虛為本，瘀血內(nèi)停為標(biāo)虛實(shí)并現(xiàn)的疾病，應(yīng)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀同重，而不是單純偏于補(bǔ)虛或活血化瘀。李軍的論文(李軍.黃芪、生地黃、丹參配伍治療糖尿病的臨床療效觀察[J].求醫(yī)問藥，2012，10(2) :135-136.)提到對(duì)2型糖尿病患者采用黃芪、生地黃、丹參配伍治療(三種藥物均生用，按照藥物比例黃芪生地黃丹參以1.2:1:1比例稱取)收到良好療效，試驗(yàn)組空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖以及糖化血紅蛋白均較對(duì)照組有明顯下降。但該方偏補(bǔ)脾肺之氣，無補(bǔ)腎固攝之效，而糖尿病腎病患者以蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，腎虛是其基本病機(jī)，故補(bǔ)腎攝精之藥顯得尤為重要；此外，方中黃芪性溫，而生地黃和丹參性涼，無使藥以調(diào)和藥性，影響藥物之間相互作用。公開號(hào)為CN1304751A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種玄參膠囊，該膠囊劑由黃芪、西洋參、枸杞子、五味子、生地、玄參、山藥、冬蟲夏草等26味中藥制成。經(jīng)臨床觀察證明，上述玄參膠囊具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、生津止渴、補(bǔ)益肝腎之功效，治療I型和II型糖尿病的總有效率為95%。但上述玄參膠囊所使用的中藥多達(dá)26味，而且部分原料昂貴，超出了普通消費(fèi)者的經(jīng)濟(jì)承受能力。尤其是，糖尿病腎病補(bǔ)氣活血，而上述玄參膠囊的藥味太多，從公開的最佳實(shí)施來看，其中，補(bǔ)氣藥黃芪、西洋參僅占15%，活血藥續(xù)斷和丹參不到5%，益氣活血之力明顯較弱。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物組合物藥簡力專，提高了治療糖尿病腎病的效果。本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪30% 45%,生地黃10 25%，丹參10 25%，山藥10 25%，生甘草5 10%。上述方案中，所述原料藥的最佳配比是，黃芪37. 5%，生地黃18. 8%，丹參18. 8%，山藥18. 8%,生甘草6. 3%ο本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的有效成分由以下方法制得按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水，煎煮I 3h，然后，合并煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 10 1. 50的浸膏，即可。上述浸膏加入藥學(xué)上可接受的輔料按常規(guī)的方法可造成各種固體口服制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明藥物組合物中的有效成分由黃芪、生地黃、丹參、山藥、生甘草共五味中藥制成，其中，黃芪為君藥，具有益氣固表、利水消腫的作用；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；丹參味苦微寒，活血化瘀而不傷氣血，共為臣藥；山藥補(bǔ)益脾陰、亦能固精，為佐藥；生甘草甘、平，益氣和中，調(diào)和諸藥，為使藥。全方藥簡力專，共奏益氣養(yǎng)陰活血之效。本藥物組合物是根據(jù)糖尿病腎病的中醫(yī)病機(jī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)理，按照中醫(yī)的辨證及理法組方，用現(xiàn)代制藥工藝制成有效防止糖尿病腎病的藥物，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明，能有效改善糖尿病腎病出現(xiàn)的神疲乏力、氣短懶言、口渴喜飲、大便干結(jié)、失眠、多食易饑、心煩易怒、怕熱、皮膚干燥、小便頻多、手足心熱等癥狀。制備本發(fā)明藥物組合物所用藥材均為常見藥材，價(jià)格適中，材料易得，且制備工藝簡單，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。下面將通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來證明本發(fā)明具有的技術(shù)效果。1、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)為驗(yàn)證本發(fā)明藥物在治療糖尿病腎病的藥理作用，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，特進(jìn)行如下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)采用糖尿病腎病大鼠模型，檢測糖尿病腎病相關(guān)的血、尿指標(biāo)。1.1實(shí)驗(yàn)材料1.1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象SPF級(jí)雄性Wistar大鼠50只，體質(zhì)量200 250g，南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供(動(dòng)物許可證號(hào)SCXK粵2006-0015)。1.1. 2實(shí)驗(yàn)條件清潔級(jí)動(dòng)物房，溫度為(22_25°C )，相對(duì)濕度40% 60%，12 / 12h明暗周期，自由進(jìn)食飲水。實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)動(dòng)物的飼養(yǎng)及取材均遵守實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理與保護(hù)的有關(guān)規(guī)定。1.1.3主要實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備Roche Modular-1SE900-P800 型全自動(dòng)生化分析儀；電子天平 BP121S 型；LDZ5_2臺(tái)式低速自動(dòng)平衡離心機(jī)；Spectrumlab22PC型分光光度計(jì)；日本光電MEK-6318K全自動(dòng)血球分析儀Jhermo可調(diào)式移液器；LEICARM2135切片機(jī)；BMJ-1II型生物組織包埋機(jī)；TSJ-Q型全自動(dòng)封閉式組織脫水機(jī)；PHY-1II型病理組織漂烘儀；0LYMPUS — BX40光學(xué)顯微鏡。1.1. 4受試藥品實(shí)驗(yàn)組1:取下述實(shí)施例5的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料藥所制得的浸膏150mg。實(shí)驗(yàn)組2 :取下述實(shí)施例4的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料藥所制得的浸膏150mg。實(shí)驗(yàn)組3 :取下述實(shí)施例1的顆粒劑，加入用蒸餾水，搖均，配成相當(dāng)于Iml含原料藥所制得的浸膏150mg。 1. 2實(shí)驗(yàn)方法1. 2.1DN大鼠模型的建立50只雄性SD大鼠，其中10只正常飼養(yǎng)，作為正常組，余40只給予高脂高糖飼料，喂養(yǎng)一月。正常對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料(能量比脂肪10%，碳水化合物67%，蛋白23% )，由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。其余各組給予高脂飼料(D12492，能量比脂肪60%，碳水化合物20%，蛋白質(zhì)20%,每g高脂飼料可提供5. 24kal能量)，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。一個(gè)月后用3%STZ按35mg/kg給大鼠腹腔注射。一周后，大鼠尾尖采血測空腹血糖，血糖>13. 8mmol/L、24h尿量 > 正常大鼠50%者，為造模成功。1. 2. 2造模組大鼠分組及給藥方法將造模成功大鼠(共40只)，隨機(jī)分為4組模型組(無藥物干預(yù))、實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2、實(shí)驗(yàn)組3，每日灌胃一次，灌胃劑量為3g/Kg，藥物濃度為O. 15g/ml，給藥容積為20ml/Kgο正常組和模型組給予生理鹽水2ml/d，共12周。于給藥后的4、8、12周，留取血尿標(biāo)本，其中尿標(biāo)本為大鼠上代謝籠收集的24小時(shí)尿量，血為眼眶采取靜脈血標(biāo)本。于12周處死所有大鼠(期間無大鼠宰殺)，稱取大鼠體重及左腎重并一記錄，測24小時(shí)尿蛋白含量、血糖、ALT、SCR等指標(biāo)。1. 2. 3觀察指標(biāo)大鼠的一般狀況，腎重、體重指數(shù)、24小時(shí)尿蛋白總量，血糖、轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐等指標(biāo)。1. 2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)利用SPSS13. O軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差C ± )表示，結(jié)果用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析，顯著性差異P〈0. 05。1. 3 結(jié)果1. 3.1大鼠一般狀況正常對(duì)照組大鼠神態(tài)安靜，活潑好動(dòng)，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對(duì)食物敏感，逃避反應(yīng)快。模型組大鼠注射STZ3天后出現(xiàn)體重減輕、多飲、多尿、少動(dòng)、精神萎靡，反應(yīng)遲鈍，毛豎無光澤，動(dòng)作遲緩，尾卷縮，肢尾濕冷，外陰周圍潮濕，卷曲弓背等現(xiàn)象。本發(fā)明藥物組造模結(jié)束后開始灌胃進(jìn)行藥物治療，與模型組對(duì)比，各組大鼠低靡狀態(tài)均有一定的緩解，具體實(shí)驗(yàn)組1〈實(shí)驗(yàn)組2〈實(shí)驗(yàn)組3。1. 3. 224小時(shí)尿蛋白定量 實(shí)驗(yàn)O周起,造I旲組所有大鼠24小時(shí)蛋白定量均明顯聞?dòng)谡＝M，4周、8周、12周時(shí)，各造t旲組24小時(shí)蛋白定量仍明顯聞?dòng)谡＝M；8周時(shí),實(shí)驗(yàn)組2和3蛋白定量明顯小于模型組；12周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組2和3的24小時(shí)蛋白定量明顯低于模型組。(見表I)。表IDN大鼠24小時(shí)尿蛋白(mg/24h)變化(
權(quán)利要求
1.一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪30% 45%,生地黃10 25%，丹參10 25%，山藥10 25%，生甘草5 10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于，所述原料藥的配比是，黃芪37. 5%，生地黃18. 8%，丹參18. 8%，山藥18. 8%，生甘草6. 3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制得按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水，煎煮I 3h，然后，合并煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 10 1. 50的浸膏，即可。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體涉及一種治療慢性糖尿病腎病的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比原料藥制成的水提物黃芪30%～45%，生地黃10～25%，丹參10～25%，山藥10～25%，生甘草5～10%。本發(fā)明所述的藥物組合物藥簡力專，提高了治療糖尿病腎病的效果。
文檔編號(hào)A61K36/8945GK103006989SQ20131001546
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日
發(fā)明者羅仁, 肖雅, 趙曉山, 嚴(yán)美花, 劉玉, 張樂, 謝豪杰, 唐楊, 吳秀瓊 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)