專利名稱：作為藥學(xué)試劑的雙環(huán)氨基酸類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
下式的化合物 其中R1是氫或低級(jí)烷基并且n是4、5或6，公開在美國專利號(hào)4,024,175及其分案美國專利號(hào)4,087,544中。公開的用途為對(duì)氨基硫脲引起的痙攣的防護(hù)作用；對(duì)抗卡地阿唑痙攣的保護(hù)作用；腦疾病、癲癇、暈厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退和顱外傷；和改善腦功能。這些化合物適用于老年病患者。這些專利在此引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一系列的新的雙環(huán)氨基酸類化合物、其藥學(xué)可接受和所述氨基酸的前藥。
所述的化合物是下式的那些化合物 其中n是1-4的整數(shù)，其中存在立體中心，各中心可以獨(dú)立地為R或S。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中n是2-4的整數(shù)的上式I-IV的化合物。
其他優(yōu)選的化合物是上式I的那些化合物。
尤其優(yōu)選的化合物是(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；和(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸。
其他優(yōu)選的化合物選自(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3a，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，(1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
本發(fā)明的化合物可以有效治療多種障礙。所述的障礙包括癲癇、暈厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱障礙、神經(jīng)變性障礙、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經(jīng)病性障礙和睡眠障礙。
可用于制備終產(chǎn)物的中間體也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
詳述本發(fā)明的化合物、其前藥及其藥學(xué)可接受鹽如上式I-IV定義。
本發(fā)明包括含有治療有效量的上式I-VIII的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物在作為用于治療癲癇、暈厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱部障礙、神經(jīng)變性障礙、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經(jīng)病性障礙、睡眠障礙和絕經(jīng)前綜合征的藥物中的應(yīng)用是本發(fā)明的組成部分。
由于氨基酸類化合物是兩性的，當(dāng)R是氫時(shí)，藥理學(xué)相容性鹽可以是適當(dāng)無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸和抗壞血酸的鹽。從相應(yīng)的氫氧化物或碳酸鹽起始，可以形成帶有堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鎂或鈣的鹽。用諸如四甲基銨離子還可以制得具有季銨離子的鹽。
化合物I-VIII的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。已知氨?；?乙醇酸和-乳酸酯是氨基酸類化合物的前藥(Wermuth C.G.，Chemistry and Industry，1980433-435)。氨基酸類化合物的羰基可以通過已知方法酯化。所屬技術(shù)領(lǐng)域了解前藥和軟藥(Palomino E.，Drugs of the Future，1990；15(4)361-368)。后兩篇文獻(xiàn)在此引入作為參考。
經(jīng)口服施用的藥物的有效性取決于藥物跨粘膜上皮的有效轉(zhuǎn)運(yùn)及其在腸肝循環(huán)中的穩(wěn)定性。經(jīng)非腸道給藥有效但比經(jīng)口服給藥效率低的，或其血漿半衰期非常短的藥物可以通過化學(xué)修飾成為前藥形式。
前藥是指業(yè)已經(jīng)過化學(xué)修飾且其作用位點(diǎn)可以在生物學(xué)上失活的藥物，但其可以在一種或多種酶或其他體內(nèi)過程中降解或修飾為母體生物活性的形式。
這種化學(xué)上修飾的藥物或前藥應(yīng)該具有不同于母體的藥物動(dòng)力學(xué)性能，由此可以保證其更容易經(jīng)粘膜上皮吸收，使鹽的形成和/或溶解度更加良好，并且提高系統(tǒng)穩(wěn)定性(從而提高如血漿半衰期)。這些化學(xué)修飾可以是1)在諸如酯酶或脂肪酶的作用下可以裂解的酯或酰胺衍生物。對(duì)于酯衍生物，所述的酯可以通過已知方式由藥物分子的羧酸部分衍生得到。對(duì)于酰胺衍生物，所述的酰胺可以通過已知方式由藥物分子的羧酸部分或胺部分衍生得到。2)可以被特異性或非特異性蛋白酶識(shí)別的肽類化合物。通過已知方式與藥物分子的胺或羧酸部分經(jīng)過酰胺鍵的形成，肽可以偶聯(lián)于藥物分子。3)通過前藥形式或被修飾前藥形式的膜選擇作用積聚在作用位點(diǎn)的衍生物，4)1-3的任意聯(lián)合。
有關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)的常規(guī)研究業(yè)已顯示出，某些藥物的口服吸收作用可以通過“軟”季銨鹽的制劑增強(qiáng)。
季銨鹽被稱作“軟”季銨鹽，這是因?yàn)椋c常規(guī)季銨鹽如R-N+(CH3)3不同的是，“軟”季銨鹽可以在水解時(shí)釋放活性藥物。
與堿性藥物或其鹽相比，“軟”季銨鹽具有有效的物理特性。水溶性可以比其他鹽如鹽酸鹽更高，但更重要的是，可以增強(qiáng)腸道對(duì)藥物的吸收作用。增強(qiáng)的吸收作用或許歸因于此類“軟”季銨鹽具有表面活性劑性質(zhì)并能夠與膽酸等形成膠束和未電離離子對(duì)的事實(shí)，其能夠更有效地穿透腸道上皮。經(jīng)吸收后，前藥快速水解并且釋放出活性母體藥物。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式等同于非溶劑化形式并且也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，而且各個(gè)中心可以存在R(D)或S(L)構(gòu)型。本發(fā)明包括全部對(duì)映異構(gòu)體和差向立體異構(gòu)體及其適宜的混合物。譬如，實(shí)施例2的化合物是全部四種可能立體異構(gòu)體的混合物。實(shí)施例6的化合物是異構(gòu)體中的一種。在這些構(gòu)型可以被確定的化合物中環(huán)己烷環(huán)碳中心的構(gòu)型可以是R或S。
采用使用了[3H]加巴噴丁和由豬腦組織衍生的α2δ亞基的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，″結(jié)合鈣通道的α2δ亞基的新的抗驚厥藥物加巴噴丁″J.Biol.Chem.，1996；2715879-5776)。
表1
表1(續(xù)) 上表1表示本發(fā)明的化合物對(duì)α2δ亞基的親和力。
本發(fā)明的化合物與Neurontin進(jìn)行比較，Neurontin是一種在上述障礙如癲癇的治療中有效的市售藥物。Neurontin是下面結(jié)構(gòu)式的1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸 加巴噴丁(Neurontin)在本實(shí)驗(yàn)中約0.10-0.12μM。因此，期望本發(fā)明的化合物具有與加巴噴丁相當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)性質(zhì)。譬如，在驚厥、焦慮和疼痛的治療中作為藥物。
本發(fā)明還涉及模擬物的化合物作為神經(jīng)變性障礙藥物的治療性用途。
此類神經(jīng)變性性障礙包括，例如阿耳茨海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化。
本發(fā)明還包括被稱作急性腦損傷的神經(jīng)變性性障礙。這些包括但不限于中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷和窒息。
中風(fēng)是腦血管疾病，并且也可以指腦血管發(fā)病(CVA)，而且包括急性血栓栓塞性中風(fēng)。中風(fēng)包括病灶型和全球型局部缺血。另外，包括瞬時(shí)性腦部局部缺血發(fā)作和其它伴隨腦部局部缺血的腦血管問題?；颊咄ǔＲ淌苡绕涫穷i動(dòng)脈動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或其它腦血管或血管外科手術(shù)，或者診斷性血管手術(shù)，包括腦血管造影術(shù)等。
其它發(fā)病是頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷，或由全身性缺氧、氧過少、低血糖、高血壓引起的損傷，以及在關(guān)節(jié)復(fù)位、灌注過度和氧過少過程中發(fā)現(xiàn)的類似損傷。
本發(fā)明在許多疾病中有效，例如在心臟搭橋術(shù)、顱內(nèi)出血的發(fā)病、產(chǎn)期窒息、心搏停止和癲癇持續(xù)狀態(tài)中有效。
疼痛是指急性或慢性疼痛。
急性疼痛常常突然發(fā)作并且與交感神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)。其示例為術(shù)后疼痛和異常性疼痛。
慢性疼痛常常被定義為持續(xù)3-6個(gè)月的疼痛，并且包括軀體原疼痛和精神性疼痛。其它疼痛為感受傷害。
外周感覺神經(jīng)的損傷和感染也可以引起其它疼痛。其包括但不限于外周神經(jīng)創(chuàng)傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神經(jīng)叢抽出術(shù)、神經(jīng)瘤、截肢術(shù)和結(jié)節(jié)性脈管炎引起的疼痛。慢性酒精中毒、人免疫缺損病毒感染、甲狀腺功能減退、尿毒癥、或維生素缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)損傷也會(huì)引起神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛包括但不限于神經(jīng)損傷所致的疼痛，如糖尿病引起的疼痛。
精神性疼痛是指沒有器官來源而出現(xiàn)的疼痛，例如背下部疼痛(low back pain)、非典型面部疼痛和慢性頭痛。
其它類型的疼痛是炎性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、三叉神經(jīng)痛、癌癥疼痛、糖尿病型神經(jīng)病、多動(dòng)腿綜合征、急性皰疹和皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、臂神經(jīng)叢抽出、枕骨神經(jīng)痛、痛風(fēng)、幻肢，和其它形式的神經(jīng)痛、神經(jīng)病和自發(fā)性疼痛綜合征。
專業(yè)醫(yī)師應(yīng)能夠判定適用的情況，在這樣的情況中易患有或有例如中風(fēng)危險(xiǎn)的或已經(jīng)患有中風(fēng)的患者可以通過本發(fā)明的方法給藥。
本發(fā)明的化合物還被認(rèn)為適用于抑郁的治療。抑郁可以是器官疾病導(dǎo)致的結(jié)果，在與個(gè)體損失有關(guān)的應(yīng)激之后繼發(fā)，或自發(fā)性發(fā)生。某些形式的抑郁具有家族性發(fā)生的強(qiáng)烈趨勢(shì)，它暗示了存在導(dǎo)致至少某些形式的抑郁的機(jī)械性原因。抑郁的診斷主要是通過患者心境的變化來定量。通常是由醫(yī)師或由神經(jīng)精神病學(xué)家利用有效的等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)如Hamilton抑郁等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)或簡(jiǎn)要精神病等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)(Brief Psychiatric Rating Scale)進(jìn)行此類對(duì)心境的評(píng)估。迄今為止業(yè)已開發(fā)出許多其它的等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)來定量和測(cè)定患有抑郁的患者的心境改變的程度，如失眠癥、難以集中注意力、缺乏活力、無用的感覺和罪惡感。抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及精神病學(xué)診斷歸納在《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊(cè)》(the Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(第四版))中，其被稱作DSM-IV-R手冊(cè)，由American Psychiatric Association，1994出版。
GABA對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在抑制的一般性背景中，似乎GABA模擬物可以減弱或抑制腦機(jī)能，并且由此可能減緩機(jī)能并且使心境低落，導(dǎo)致抑郁。
通過在聯(lián)會(huì)接點(diǎn)處增加新生成的GABA，本發(fā)明的化合物可以產(chǎn)生抗驚厥作用。如果加巴噴丁確實(shí)提高了GABA的水平或GABA在聯(lián)會(huì)接點(diǎn)的有效性，那么它可以被劃分為GABA模擬物，并且可以減弱或抑制腦機(jī)能，由此減緩機(jī)能且使心境低落，導(dǎo)致抑郁。
GABA激動(dòng)劑或GABA模擬物恰恰可以通過提高心境而以相反方式工作，由此是抗抑郁藥，這個(gè)事實(shí)是一個(gè)新的概念，不同于迄今為止有關(guān)GABA活性的通行觀點(diǎn)。
通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法業(yè)已證實(shí)，本發(fā)明的化合物也可以有效治療焦慮和恐慌。
材料和方法角叉菜膠誘導(dǎo)的痛覺過敏在大鼠爪壓試驗(yàn)中利用痛覺計(jì)量?jī)x(analgesimeter)測(cè)量感覺傷害性壓力閾(Randall-Selitto方法Randall L.O.和Selitto J.J.，″一種在發(fā)炎組織上測(cè)定痛覺作用的方法，″Arch.Int.Pharmacodyn.，1957；4409-419)。在試驗(yàn)前訓(xùn)練雄性Sprague-Dawley大鼠(70-90g)。逐漸向各大鼠的后爪施加壓力，并且把感覺傷害閾規(guī)定為引起后爪縮回所需要的壓力(g)。用250g作為截止點(diǎn)以防止對(duì)爪組織的任何損傷。在試驗(yàn)當(dāng)天，先進(jìn)行2-3次基線測(cè)定，隨后通過足底內(nèi)注射到右后爪來給予100μL的2％角叉菜膠。在角叉菜膠注射后3小時(shí)再次測(cè)量傷害閾以建立具有痛覺過敏的動(dòng)物。在角叉菜膠注射后3.5小時(shí)給予動(dòng)物加巴噴丁(3-300mg，s.c.)、嗎啡(3mg/kg，s.c.)或鹽水，并且在角叉菜膠后4、4.5和5小時(shí)測(cè)定感覺傷害閾。
在上述角叉菜膠誘導(dǎo)的痛覺過敏模型中測(cè)試(R)-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-4-甲酸鹽酸鹽。該化合物經(jīng)口服施用30mg/kg，并且在給藥后1小時(shí)產(chǎn)生最大可能性效應(yīng)(MPE)的百分比53％。在給藥后2小時(shí)，得到的MPE僅僅為4.6％。氨基脲誘導(dǎo)的強(qiáng)直性癲癇發(fā)作通過皮下施用氨基脲(750mg/kg)在小鼠中誘發(fā)強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。觀察前爪的強(qiáng)直性伸展的潛伏期。在氨基脲給予后2小時(shí)內(nèi)沒有抽搐的任何小鼠被視作得到了保護(hù)，同時(shí)給予其120分鐘的最大潛伏期評(píng)分。動(dòng)物由InteRauna(Huntingdon，UK)得到雄性Hooded Lister大鼠(200-250g)并由Bantin和Kingman(Hull，UK)獲得雄性TO小鼠(20-25g)。將這兩種嚙齒動(dòng)物6只一組籠養(yǎng)。將10只體重為280-360g的Common絨猴(Callithrix Jacchus)(在ManchesterUniversity Medical School(Manchester，UK)飼養(yǎng))成對(duì)籠養(yǎng)。所有動(dòng)物皆在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(從07.00點(diǎn)光照)下籠養(yǎng)并且隨意獲得食物和水。給藥在試驗(yàn)前40分鐘，藥物經(jīng)腹膜內(nèi)(IP)或皮下(SC)給藥，給予大鼠和絨猴的體積為1mL/kg，對(duì)小鼠來說給藥的體積為10mL/kg。小鼠光照/黑暗箱該裝置是頂部敞開的箱子，長(zhǎng)45cm，寬27cm，并且高27cm，用隔板分為小的(2/5)和大的(3/5)區(qū)域，該隔板在壁上方延伸20cm(Costall B.，等.，″小鼠在黑白箱中的探察作為焦慮模型的有效性″Pharmacol.Biochem.Behav.，1989；32777-785)。
在隔板的中心以最低水平有一個(gè)7.5×7.5cm開口。小室涂成黑色，大室涂成白色。白色室用60W的鎢燈照明。實(shí)驗(yàn)室用紅色光照明。通過放置于白色區(qū)域的中心并令其探察5分鐘新環(huán)境來試驗(yàn)各個(gè)動(dòng)物。測(cè)定在照明側(cè)所花費(fèi)的時(shí)間(Kilfoil T.，等，″抗焦慮(anxiolytic)和焦慮能(anxiogenic)藥物在小鼠的簡(jiǎn)單焦慮模型中對(duì)探索活動(dòng)的影響″Neuropharmacol.，1989；28901-905)。大鼠提高的X-迷宮標(biāo)準(zhǔn)提高X-迷宮(Handl ey S.L.，等.，″α-腎上腺素受體激動(dòng)劑和拮抗劑在’恐懼’激起行為的迷宮探查模型中的作用″Naunyn-Schiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1984；3271-5)按照現(xiàn)有方法自動(dòng)進(jìn)行(Field，等″大鼠焦慮的提高X迷宮的自動(dòng)化″Br.J.Pharmacol.，1991；102(Suppl.)304P)。將動(dòng)物面朝一個(gè)開啟器具置于X迷宮的中心。為了測(cè)定抗焦慮作用，在5分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)測(cè)定進(jìn)入次數(shù)和在開啟器具的最后半個(gè)部分所花費(fèi)的時(shí)間(Costall，等″大鼠中評(píng)估抗焦慮潛在性的提高迷宮的應(yīng)用″Br.J Pharmacol.，1989；96(Suppl.)312p).絨猴的人威脅試驗(yàn)在2分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)記錄動(dòng)物對(duì)威脅刺激所表現(xiàn)出的身體姿態(tài)的總數(shù)(人站在距離絨猴籠約0.5m處并且開始直視絨猴的眼睛)。評(píng)分的身體姿態(tài)是瞇眼凝視、尾部姿態(tài)、嗅聞籠/棲木的標(biāo)記、毛發(fā)直立、撤退和弓背。在試驗(yàn)當(dāng)天，在藥物處理之前和之后各動(dòng)物暴露于威脅刺激下2次。用方差的單向分析然后用Dunnett氏t-檢驗(yàn)分析兩個(gè)評(píng)分之間的差異。所有藥物處理均在首次(對(duì)照)威脅后至少2小時(shí)經(jīng)SC給藥。各化合物的預(yù)處理時(shí)間為40分鐘。大鼠沖突試驗(yàn)訓(xùn)練大鼠在操作室內(nèi)壓動(dòng)杠桿以獲取獎(jiǎng)賞食物。時(shí)間表是由四個(gè)4分鐘的未受罰期和三個(gè)3分鐘的受罰期的交替變化組成，所述的未受罰期是由室內(nèi)照明作為信號(hào)的30秒的間隔，所述的受罰期是室內(nèi)無光照作為信號(hào)的固定比例5(通過足部電擊伴隨食物供給)。調(diào)整對(duì)各個(gè)大鼠的足部電擊的程度，以使與未受罰響應(yīng)相比獲得約80％-90％的反應(yīng)抑制作用。大鼠在訓(xùn)練當(dāng)天接受鹽水媒介?？贵@厥功效的DBA2小鼠模型所有方法均遵從NIH的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的保護(hù)和使用條例(NIH Gidefor the Care and Use of Laboratory Animals)、在Parke-Davis動(dòng)物使用委員會(huì)批準(zhǔn)的方案下進(jìn)行。由Jackson Laboratories，BarHarbour，Maine得到3-4周齡的雄性DBA/2小鼠。在抗驚厥試驗(yàn)之前即刻將小鼠置于4平方英寸的絲網(wǎng)上，該絲網(wǎng)懸掛在鐵棍上。將該絲網(wǎng)塊緩慢倒置180°并且觀察小鼠30秒。任何從絲網(wǎng)上跌落的小鼠被評(píng)定為共濟(jì)失調(diào)(Coughenour L.L.，McLean J.R.，Parker R.B.，″一種快速測(cè)定小鼠受損運(yùn)動(dòng)機(jī)能的新裝置，″Pharm.Biochem.Behav.，1977；6(3)351-3)。將小鼠置于封閉的丙烯酸塑料室內(nèi)(高度21cm，直徑約30cm)，該塑料室的頂蓋中心帶有高頻揚(yáng)聲器(直徑4cm)。用聲頻信號(hào)發(fā)生器(Protek model B-810)產(chǎn)生連續(xù)的正弦樣音頻，其在8kHz和16kHz的頻率內(nèi)作線性掃描，每10毫秒1次。刺激期間的平均聲壓位準(zhǔn)(SPL)在該室的底部約為100dB。將小鼠置于該室內(nèi)并且令其適應(yīng)1分鐘。賦形劑處理組中的DBA/2小鼠對(duì)聲音刺激產(chǎn)生反應(yīng)(施加聲音直至出現(xiàn)強(qiáng)直性伸展，或60秒的最大時(shí)間)，其具有特有的癲癇發(fā)作程序，該順序由狂暴跑動(dòng)、隨后陣攣性癲癇發(fā)作、進(jìn)而是強(qiáng)直性伸展和最后是呼吸抑制組成，并且80％或80％以上的小鼠死亡。在賦形劑處理的小鼠中，從癲癇發(fā)作到呼吸抑制的整個(gè)程序持續(xù)約15-20秒。記錄藥物處理和賦形劑處理小鼠中全部癲癇發(fā)作期的發(fā)生率，并且用強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的發(fā)生通過概率單位分享計(jì)算出抗驚厥ED50值(Litchfield J.T.，Wilcoxon F.″一種評(píng)估劑量-效果試驗(yàn)的簡(jiǎn)單方法″J.Pharmacol.，1949；9699-113)。在測(cè)試各劑量點(diǎn)時(shí)小鼠只使用1次。在口服給藥后，多組的DBA/2小鼠(n＝5-10/劑量)接受2小時(shí)聲音所致癲癇發(fā)作反應(yīng)的測(cè)試(預(yù)先測(cè)定峰效應(yīng)的時(shí)間)。在本研究中所有藥物溶于蒸餾水中并且經(jīng)口飼管給藥，給藥的體積為10mL/kg體重。不溶性藥物將懸浮在1％羧甲基纖維素中。劑量表示為活性藥物部分的重量。
本發(fā)明的化合物也可以有效治療疼痛和恐怖障礙(Am.J.PainManag.，1995；57-9)。
本發(fā)明的化合物還適用于躁狂、急性或慢性的、單上側(cè)或復(fù)發(fā)性抑郁的治療中。它們還可以有效治療和/或預(yù)防雙極性障礙(美國專利號(hào)5,510,381)。
本發(fā)明的化合物可以制成和以多種口服和非腸道劑型給藥。本發(fā)明的化合物可以通過注射給藥，也就是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。另外，本發(fā)明的化合物可以通過吸入給藥，譬如鼻內(nèi)給藥。而且，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)皮給藥。對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，下列劑型可以含有式I的化合物或式I化合物的相應(yīng)藥學(xué)可接受鹽作為活性成分。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、囊形片、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在散劑中，載體是微粉化固體，其是微粉化成分的混合物。
在片劑中，活性成分與具有必要粘合特性的載體以適當(dāng)比例混合并且壓縮為預(yù)期的形狀和大小。
散劑和片劑優(yōu)選含有5或10至約70％的活性化合物。適用的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語″制劑″包括活性化合物與包封材料的制劑，包封材料作為載體得到膠囊，其中活性成分與可有可無的其它載體被一種載體包圍，由此該載體與活性化合物有關(guān)聯(lián)。同樣地，還包括囊形片和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、囊形片和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，熔化并且將活性成分通過例如攪拌均勻分散在其中。將熔融的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模具中，令其冷卻，并由此固化。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳液，例如，水和丙二醇水溶液。為了非腸道注射，液體制劑可以在聚乙二醇水溶液中配制為溶液。
通過將活性成分溶于水中并按照需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備適合口服使用的水溶液。
通過將微粉化活性成分分散在含有粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知助懸劑的水中可以制備適合口服使用的水混懸液。
還包括在使用之前即刻轉(zhuǎn)化為口服給藥用液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。所述的液體形式包括溶液、混懸液和乳液。這些制劑除了含有活性成分之外可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增溶劑等。
藥物制劑適宜為單位劑型。在這樣的形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是一個(gè)包裝的制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包裝的片劑、膠囊和存在于瓶子和安瓿內(nèi)的散劑。另外，單位劑型可以是膠囊、片劑、囊形片或錠劑本身，或可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這些包裝形式活性成分在單位劑量制劑中的量可以根據(jù)具體用途和活性成分的效價(jià)在0.1mg-1g內(nèi)變化或調(diào)整。在醫(yī)學(xué)用途中，藥物可以譬如每天給藥3次100或300mg的膠囊。如果需要，組合物還可以含有其它相容性治療劑。
在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的藥物方法中所采用的化合物可以以約0.01mg至約100mg/kg/天的起始劑量給藥。優(yōu)選約0.01mg-約100mg/kg的日劑量范圍。然而，可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴(yán)重性和所用的化合物而改變劑量。對(duì)于特定情況中適當(dāng)劑量的判定屬于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的范疇。通常，治療從較小的劑量開始，所述的較小劑量小于該化合物的最佳劑量。此后，通過小的增量來增加劑量直至在該情況下達(dá)到最佳效果。為了方便，如果需要，總的日劑量可以分為多份并在1天內(nèi)分別施用。
下列實(shí)施例是本發(fā)明的說明；它們不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1((±)-(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽 步驟(i)在0℃和氬氣下，氫化鈉(0.11mg，2.7mmol)與THF(5mL)一起攪拌。滴加三乙基膦?；宜狨?0.5mL)并且將該溶液攪拌10分鐘。滴加存在于THF(5mL)中的該酮(0.37g，7.7mmol)且攪拌，并且使其升至室溫。18小時(shí)后，令該反應(yīng)混合物在水(80mL)和乙醚(3×20mL)之間分離。真空除去溶劑得到黃色油，其經(jīng)快速層析純化(硅膠，庚烷/EtOAC 19∶1)。得到0.34g(62％)的酯，其為無色油1H NMR(CDCl3)(400MHz)1.05-1.29(9H，m，環(huán)質(zhì)子+CH3)，1.76-1.78(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.87-1.97(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.0-2.16(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.51-2.56(1H，dd，J＝5.7，27.5Hz，環(huán)質(zhì)子)，3.12-3.18(1H，dd，J＝5.4，18.8Hz，環(huán)質(zhì)子)，4.12-4.20(2H，m，CH2)，5.77(1H，s，CH)。MS(ES+)m/e 209[M+H]+100％.步驟(ii)在氬氣下攪拌的同時(shí)，將酯(0.34g，1.63mmol)溶于THF(5mL)。加入硝基甲烷(0.25mL)，并且加熱該反應(yīng)混合物至60℃。將TBAF(2.3mL)在約1小時(shí)內(nèi)滴加到該熱溶液內(nèi)并攪拌4小時(shí)。令該反應(yīng)混合物在2N HCl和乙醚之間分配，和乙醚層用鹽水洗滌。真空除去溶劑得到黃色油，其經(jīng)快速層析純化(硅膠，庚烷/EtOAC，19∶1)，得到0.264g(60％)的產(chǎn)物，其為無色油。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ0.97-1.30(11H，m，環(huán)質(zhì)子+CH3)，1.73-1.95(6H，m，2×CH+4環(huán)質(zhì)子)，2.5(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，2.7(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，mCH2)，4.49-4.51(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.73-4.75(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2).步驟(iii)硝基酯(0.24g，0.9mmol)溶于含有鎳海綿的甲醇。反應(yīng)在50psi，30℃下氫化15小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，和真空除去溶劑得到產(chǎn)物0.18g(85％)，其為黃色固體。該產(chǎn)物是內(nèi)酰胺和氨基酯的混合物。步驟(iv)
將氨基酯溶于6N HCl(5mL)和二噁烷(2.5mL)，并且加熱回流4小時(shí)。該溶液用二氯甲烷(3×5mL)洗滌，和真空蒸發(fā)水部分得到0.196g(99％)的產(chǎn)物，其為無色固體。1H NMR(DMSO)(400MHz)δ0.86-1.04(2H，m)，1.08-1.17(6H，m)，1.60-1.78(6H，m)，2.35-2.39(1H，d，J＝16Hz，CH2CO2H)，2.46(1H，m，CH2CO2H)，2.83-2.87(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，2.97-3.00(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，7.91(2H，bs，NH2).MS(ES+)m/e 212[M+H]+100％.HPLC，Prodigy C18柱，5％甲醇/乙腈。保留時(shí)間＝3.00分鐘，純度99％。
實(shí)施例2(±)-(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸鹽酸鹽 步驟(i)在0℃和氬氣下將氫化鈉(0.6g，14.5mmol)與THF(50mL)攪拌。滴加三乙基膦酰基乙酸酯(2.9mL)并將該溶液攪拌10分鐘。滴加存在于THF(10mL)中的該酮(1.8g，14.5mmol)且攪拌，并且使其升至室溫。18小時(shí)后，令該反應(yīng)混合物在水(250mL)和乙醚(3×50mL)之間分離。真空除去溶劑得到黃色油，其經(jīng)快速層析純化(硅膠，庚烷/EtOAC 19∶1)。得到1.95g(69％)的酯，其為無色油1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.19(2H，m，CH2)，1.25-1.29(3H，m，CH3)，1.55-1.79(4H，m，2×CH2)，2.03-2.10(4H，m，2×CH2)，2.45-2.55(1H，dd，CH)，3.05-3.15(1H，dd，CH)，4.12-4.17(2H，q，J＝7.3，14.4Hz，COCH2)，5.76(1H，m，CH)。步驟(ii)在氬氣下攪拌的同時(shí)，將酯(1.9g，10mmol)溶于THF(15mL)。加入硝基甲烷(1.4mL)，并且加熱該反應(yīng)混合物至60℃。將TBAF(14mL)在約1小時(shí)內(nèi)滴加到該熱溶液內(nèi)并攪拌5小時(shí)。令該反應(yīng)混合物在2N HCl和乙醚之間分配，乙醚層用鹽水洗滌。真空除去乙醚得到黃色油，其經(jīng)快速層析純化(硅膠，庚烷/EtOAC，19∶1)，得到1.59g(64％)的產(chǎn)物，其為無色油。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.31(7H，m，CH3+環(huán)質(zhì)子)，1.64-1.72(5H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.03-1.09(1H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.00-2.05(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.57-2.61(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，2.71-2.75(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，q，J＝7.1，14.2Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.77-4.80(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2).IR(純)2957，2870，1731，1547，1374，1182，1030cm-1.步驟(iii)硝基酯(1.59g，5.9mmol)溶于含有鎳海綿的甲醇(40mL)。反應(yīng)在50psi，30℃下氫化5小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并且真空除去溶劑得到內(nèi)酰胺1.08g(97％)，其為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.08-1.11(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.23-1.28(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.62-1.68(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.40(2H，m，CH2CO)，3.29-3.30(2H，M，CH2NH)，5.45(1H，bs，NH).MS(ES+)m/e 180[M+H]+3％，359[2M+H]+21％，381[2M+Na]+100％.步驟(iv)將內(nèi)酰胺溶于6N HCl(20mL)和二噁烷(8mL)，并且加熱回流4小時(shí)。該溶液用二氯甲烷(3×10mL)洗滌，真空蒸發(fā)含水級(jí)份，得到0.65g(84％)的產(chǎn)物，其為無色固體。1H NMR(DMSO)(400MHz)δ1.0-1.18(4H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.52-1.72(6H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.95-2.02(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.33-2.67(2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94(1H，d，J＝12.9Hz，CH2NH2)，3.00-3.03(1H，d，J＝12.7Hz，CH2NH2)，7.94(2H，bs，NH2)。MS(ES+)m/e 198[M+H]+100％.LCMS(ELSD)Prodigy ODS3 50mm×2mm柱，5％-50％ MeCN/H2O。保留時(shí)間＝2.30分鐘，實(shí)測(cè)質(zhì)量＝198.100％純度。
實(shí)施例3(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸鹽酸鹽 步驟(i)
0℃和氬氣下，向NaH(0.45g，11.3mmol)在THF(25mL)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入(約10分鐘)三乙基膦?；宜狨?2.3mL，11.6mmol)，隨后加入5(1.29g，10.4mmol存在于2×3mL THF中)。令該反應(yīng)升至室溫且持續(xù)攪拌4小時(shí)，此后用水(100mL)稀釋，用乙醚(2×200mL)提取，用飽和鹽水(50mL)洗滌，和干燥(MgSO4)。柱層析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，其為無色油，1.75g，86％。IR(薄層)(cm-1)ν＝2964，1713，1655，1371，1208，1125，1040.1H NMR(CDCl3)δ5.72(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2)，3.02-2.92(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.52-2.42(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.85-1.31(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2).m/z AP+195(MI+1)，100％。步驟(ii)向6(2.75g，22.2mmol)在THF(22mL)中的溶液內(nèi)加入TBAF(24mL，24.0mmol)，隨后加入硝基甲烷(4.4mL，8.14mmol)。加熱該反應(yīng)(60℃的油浴)4.75小時(shí)，此后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并且依次用2M HCl(30mL)、飽和鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)和減壓下濃縮。柱層析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，其為無色油，0.73g，20％。利用1H NMR發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物是非對(duì)映異構(gòu)體的9∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ4.67(1H，s)，4.60(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2)，4.14(2H，q，7.2)，2.58(2H，s)，2.49(2H，s)，2.12-2.0(2H+2H，m)，1.63-1.49(4H+4H，m)，1.44-1.36(2H+2H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7)1.16-1.04(2H+2H，m).步驟(iii)30℃和56psi的壓力下，化合物7(0.88g，3.45mmol)在含有鎳海綿催化劑的甲醇(100mL)中進(jìn)行氫化；氫化持續(xù)5小時(shí)。使用之前，鎳海綿催化劑首先用水且隨后用甲醇洗滌數(shù)次。氫化完全后，該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，所得的溶液在真空中濃縮，得到黃色固體，0.62g，80％。1H NMR(CDCl3)δ5.43(1H，br s)，3.15(2H，s)，2.56-2.44(3H，m)，1.99(2H，dd，J＝12.6，8.2)，1.64-1.50(2H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.22-1.14(2H，m).m/z ES+226(MI+1)，100％。步驟(iv)化合物8(0.61g，2.7mmol)在二噁烷(10mL)和6M HCl(30mL)中加熱回流(100℃的油浴)4小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)用水(40mL)稀釋，該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×40mL)洗滌并真空濃縮，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物，其非對(duì)映異構(gòu)體比例為6∶1。該產(chǎn)物由乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶兩次，得到非對(duì)映異構(gòu)體的10∶1混合物。m/z ES+198(MI+1)，100％.1H NMR(D2O)δ3.03(2H，s)，2.50-2.36(4H，m)，1.84(2H，dd，J＝12，8)，1.41(4H，s)，1.26(2H，s)，1.02(2H，m).HPLC柱＝Prodigy ODS 3，室溫＝0.87，純度＝100％.
實(shí)施例4(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成利用迪安-斯達(dá)克榻分水器使二氫茚-2-酮(1.0g，7.6mmol)、乙二醇(0.43mL，7.6mmol)和對(duì)甲苯磺酸在苯(40mL)中回流6小時(shí)。冷卻該混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)洗滌。分離出有機(jī)層，并且水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，97∶3)得到縮酮1(1.14g，85％)，其為無色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(膜)/cm-11483，1331，1291，1105；δH(400MHz；CDCl3)7.19-7.14(4H，m，Ph)，4.02(4H，s，2×CH2CO2)，3.18(4H，s，2×CH2O).化合物2的合成縮酮1(0.5g，2.84mmol)在乙醇(50mL)中與催化量的5％礬土載銠在氫氣氛(70Psi，50℃)下振搖16小時(shí)。濾除催化劑，減壓下蒸發(fā)溶劑得到縮酮2(0.51g，99％)，其為無色油；νmax(膜)/cm-12923，1449，1337，1192，1115，1089；δH(400MHz；CDCl3)3.89-3.86(4H，m，2×CH2O)，2.10-2.00(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.9，7.6)，1.81(2H，dd，J＝13.7，7.0)，1.56-1.26(6H，m).化合物3的合成縮酮2(1.01g，5.54mmol)在2N鹽酸(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中攪拌24小時(shí)。此后，tlc顯示起始縮酮消耗完全。加入飽和碳酸鈉溶液(20mL)，該混合物用乙醚(3×25mL)提取。合并的乙醚級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)得到酮3(0.75g，97％)，其為無色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.42；νmax(膜)/cm-11743(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)2.37-2.28(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝18.5，7.5)，2.12(2H，dd，J＝18.7，6.3)，1.65-1.24(10H，m).化合物4的合成0℃和氬氣下，將三乙基膦?；宜狨?1.13mL，5.70mmol)滴加到氫化鈉(0.22g在油中的60％分散體，5.43mmol)在THF(15mL)中的攪拌混懸液中。20分鐘后，滴加存在于THF(6mL)中的酮3(0.75g，5.43mmol)。令該混合物升至室溫且攪拌16小時(shí)。加入水(5mL)，該混合物用乙醚(15mL×3)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯4(0.81g，72％)，其為無色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.66；νmax(膜)/cm-11715(C＝O)，1652(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.80(1H，五重峰，J＝2.2，CHCO2Et)，4.15(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.79(1H，dd，J＝19.5，8.1)，2.69(1H，ddt，J＝19.8，7.3，2.3)，2.47(1H，dd，J＝17.3，7.2)，2.34(1H，ddt，J＝17.3，5.6，1.8)，2.14(1H，m)，2.02(1H，m)，1.60-1.22(8H，m)；m/z(ES+)209(M+H，57％)，455(2M+K，67).化合物5和6的合成酯4(0.45g，2.16mmol)、硝基甲烷(0.24mL，4.31mmol)和四丁基氟化銨(3.10mmol的1M的THF溶液，3.10mmol)在65℃下在THF中加熱4小時(shí)。令該混合物冷卻，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并且用稀鹽酸(15mL)酸化。分離有機(jī)層，并且水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×15mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，98∶2)得到9∶1比例的硝基酯5和6(0.35g，60％)，其為黃色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(膜)/cm-11732(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；主要異構(gòu)體5δH(400MHz；CDCl3)4.61(2H，s，CH2NO2)，4.15(2H，q，J＝7.2，OCH2Me)，2.70(2H，s，CH2CO2Et)，2.06(2H，m)，1.81(2H，dd，J＝13.9，7.1)，1.56(2H，dd，J＝13.1，6.8)，1.51-1.22(8H，m)1.28(3H，t，J＝7.2).化合物7和8的合成5和6(0.81g，3.01mmol)的混合物在甲醇(30mL)中與催化量的鎳海綿催化劑在氫氣氛下(50Psi，30℃)振搖12小時(shí)。過濾該混合物，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到氨基酯7和8的9∶1的混合物(0.42g，72％)，其為白色固體；νmax(膜)/cm-13214(NH)，1706(C＝O)；主要異構(gòu)體7δH(400MHz；CDCl3)5.57(1H，br s，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.0)，1.62(2H，dd，J＝13.4，6.7)，1.60-1.20(8H，m)；m/z(ES+)387(2M+H，97％).化合物9和10的合成與化合物9(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽的拆分將7和8的混合物(0.42g，2.17mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)和鹽酸(20mL的6N溶液)，并且回流該混合物6小時(shí)。冷卻后，該混合物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。減壓下蒸發(fā)水層，得到酸9和10的9∶1的混合物(0.43g，79％)，其為白色固體。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，僅僅得到酸9(0.27g)；δH(400MHz；d6-DMSO)12.3(1H，br s，CO2H)，7.94(2H，br s，NH2)，2.90(2H，s，CH2NH2)，2.52(2H，s，CH2CO2H)，1.97(2H，br s)，1.65(2H，dd，J＝13.5，6.7)，1.54-1.20(10H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；(實(shí)測(cè)值C，56.4；H，8.74；N，5.43 C12H21NO2·1HCl·0.5H2O理論值C，56.1；H，9.03；N，5.45％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留時(shí)間＝1.53分鐘，98％純度.
實(shí)施例5((1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成-78℃和氬氣下，將正丁基鋰(5.1mL存在于己烷中的2.5M溶液，12.75mmol)滴加到硝基甲烷(0.34mL，6.3mmol)在THF(20mL)和HMPA(2mL)中的攪拌混合物中。令該混合物升溫至-60℃并攪拌1小時(shí)。使該混合物冷卻至-78℃和加入3(0.79g，5.73mmol)。令該混合物升溫至-60℃且進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(5mL)終止該反應(yīng)。升至室溫后，加入稀鹽酸(10mL)和乙醚(30mL)。分離有機(jī)層，并且水層進(jìn)一步用乙醚(2×25mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)，得到硝基醇1(0.50g，43％)，其為白色固體；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.14；νmax(CH2Cl2)/cm-13424(OH)，1548(NO2)，1379(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.45(2H，s，CH2NO2)，3.26(1H，s，OH)，2.04-1.95(2H，m)，1.85-1.80(4H，m)，1.64-1.24(8H，m).化合物2的合成1(0.50g，2.49mmol)和濃硫酸(1滴)的混合物在乙酸酐(1mL)中在50℃下加熱5分鐘。令該混合物冷卻，隨后在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分配。乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到硝基乙酸酯2(0.49g，82％)，其為無色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(膜)/cm-11739(C＝O)，1551(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.88(2H，s，CH2NO2)，2.38-2.00(8H，m)，2.07(3H，s，MeCO)，1.62-1.32(6H，m).化合物3的合成0℃下，把存在于甲醇(3mL)中的甲醇鉀(0.15g，2.04mmol)滴加到2(0.49g，2.04mmol)在甲醇(5mL)中的攪拌溶液內(nèi)。10分鐘后，令該混合物在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分配。乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和在減壓下濃縮溶劑。層析殘余物(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)，得到硝基烯烴3(0.21g，57％)，其為淺黃色油；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.54；νmax(膜)/cm-11643(C＝C)，1509(NO2)，1342(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)7.12(1H，五重峰，J＝2.0，CHNO2)，3.01(1H，ddt，J＝20.5，8.0，2.1)，2.90(1H，ddt，J＝20.5，7.3，2.1)，2.54(1H，ddt，J＝17.8，7.1，2.0)，2.43(1H，ddt，J 17.7，5.6，1.9)，2.21(1H，m)，2.12(1H，m)，1.60-1.24(8H，m).化合物4的合成-78℃和氬氣下，把存在于THF(2mL)中的乙酸乙酯(0.12mL，1.22mmol)滴加到雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.22mL在THF中的1M溶液，1.22mmol)的攪拌溶液中。20分鐘后，加入存在于THF(1mL)中的3(0.21g，1.16mmol)，和攪拌該混合物2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(3mL)終止該混合物，并且令其升至室溫。用乙醚(20mL)稀釋該混合物并加入稀鹽酸(15mL)。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用乙醚(2×10mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，99∶1)，得到硝基酯4(0.13g，41％)，其為無色液體；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.32；νmax(膜)/cm-11731(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.73(2H，s，CH2NO2)，4.14(2H，q，J＝7.1，CH2CH2Me)，2.58(2H，s，CH2CO2Et)，2.07(2H，m)，1.71-1.66(4H，m)，1.60-1.24(8H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2，CH2CH2Me)；m/E(ES+)270(M+H，100％)化合物5的合成4(0.122g，0.45mmol)在甲醇(40mL)中與催化量的鎳海綿催化劑在氫氣氛下(60Psi，30℃)振搖6小時(shí)。過濾該混合物并且在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到氨基酯5(0.084g，96％)，其為白色固體；νmax(膜)/cm-13228(NH)，1665(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)5.49(1H，br s，NH)，3.34(2H，s，CH2NH)，2.25(2H，s，CH2CO)，2.10-1.98(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.1)，1.65(2H，dd，J＝13.2，6.8)，1.62-1.20(8H，m).化合物6的合成將(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)乙酸5(0.083g，0.43mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)和鹽酸(8mL的6N溶液)，并且回流該混合物5小時(shí)。冷卻后，該混合物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。水層在減壓下蒸發(fā)，得到酸6(0.097g，91％)，其為白色固體。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到純的10(0.057g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.90(2H，br s，NH2)，3.02(2H，s，CH2NH2)，2.43(2H，s，CH2CO2H)，2.00(2H，br s)，1.53-1.24(12H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留時(shí)間＝1.12分鐘，100％純度.
實(shí)施例6(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成0℃和氬氣下，把氫化鋰鋁(69.4mL在乙醚中的1M溶液，69.4mmol)滴加到順-環(huán)丁烷-1，2-二甲酸(5g，34.7mmol)在THF(60mL)中的攪拌溶液內(nèi)。令該混合物升至室溫和攪拌16小時(shí)。令該混合物冷卻至0℃并且仔細(xì)加入水(2.7mL)、氫氧化鈉溶液(2.7mL的15％w/v溶液)和水(8.1mL)終止反應(yīng)。攪拌該混合物15分鐘，過濾除去沉淀。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到醇1，其為無色油(4.0g，98％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，3.2(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)63.15，37.83，20.40.化合物2的合成在-40℃和氬氣下，將甲磺酰氯(6.2mL，79.1mmol)滴加到1(4.0g，34.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌溶液內(nèi)。隨后滴加三乙胺(12.0mL，86.0mmol)，并且令該混合物緩慢升至室溫。攪拌16小時(shí)后，加入稀鹽酸(50mL)猝滅該混合物。分離有機(jī)層，和水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×50mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)得到甲磺酸酯2(6.1g，73％)，其為白色固體；Rf(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)0.18.δH(400MHz；CDCl3)4.3(4H，m)，3.05(6H，s)，2.9(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(2H，m)；8c(400MHz；CDCl3)69.51，37.45，35.28，21.09.化合物3的合成氬氣下將無水溴化鋰(10.6g，121.8mmol)加入到2(5.95g，24.4mmol)在丙酮(50mL)中的攪拌混合物內(nèi)并回流該混合物2小時(shí)。冷卻后，減壓下蒸發(fā)丙酮，將殘余物溶于乙醚(50mL)，用水(50mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到二溴化物3(5.36g，86％)，其為橙色液體；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)，0.82.δH(400MHz；CDCl3)3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.1(2H，m)，1.7(2H，m；δC(400MHz；CDCl3)39.70，33.79，23.95.化合物4的合成氬氣氛下，在1小時(shí)內(nèi)向冷卻(0℃)的氫化鉀(1.58g，39.5mmol)(用戊烷預(yù)洗3次)在四氫呋喃(22mL)中的混懸液內(nèi)加入甲基甲硫基甲基亞砜(1.36mL，13.04mmol，預(yù)先用分子篩干燥3小時(shí))在四氫呋喃(3mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘后，0℃下在1小時(shí)內(nèi)加入存在于THF(2mL)中的3(3.17g，13.1mmol)的溶液。此后令該反應(yīng)混合物升至室溫并且攪拌過夜。通過加入氯化銨水溶液(6mL，25％)中止該混合物。10分鐘后，過濾出固體并濃縮濾液。將殘余物溶于乙醚(20mL)并加入9N硫酸(0.05mL)。攪拌30小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉。分離乙醚相且濃縮至5mL。加入飽和亞硫酸氫鈉(1.5g)溶液，攪拌該混合物30分鐘。分離各相。乙醚相進(jìn)一步與飽和亞硫酸氫鈉(0.5g)溶液攪拌30分鐘。分離各相，并且將收集的水相用氫氧化鈉水溶液(5mL，20％)處理，用乙醚提取。將乙醚相干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)，得到4，其為黃色液體(0.16g，11％)。δH(400MHz；CDCl3)3.0(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，1.65(2H，m).化合物5的合成0℃和氬氣下，把三乙基膦?；宜狨?0.32mL，1.61mmol)滴加到氫化鈉(0.059g在油中的60％分散體，1.47mmol)在THF(2mL)中的攪拌混懸液內(nèi)。20分鐘后，滴加存在于THF(1mL)中的酮4(0.16g，1.45mmol)。令該混合物升至室溫和攪拌16小時(shí)。加入水(5mL)，該混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯5(0.166g，0.92mmol，64％)，其為無色油；δH(400MHz；CDCl3)5.9(1H，s)，4.2(2H，q)，3.15(1H，d)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)；2.65(2H，m)，2.3(1H，d)，2.15(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20，25.62，24.95，14.44.化合物6的合成將酯5(0.152g，0.84mmol)、硝基甲烷(0.092mL，1.7mmol)和四丁基氟化銨(1.03mL在THF中的1M溶液，1.03mmol)在65℃下在THF(1mL)中加熱4小時(shí)。令該混合物冷卻，用乙醚(30mL)稀釋，并且用2N鹽酸(5mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)，得到硝基酯6(0.085g，0.35mmol，41％)，其為無色液體；δH(400MHz；CDCl3)4.4(2H，s)，4.15(2H，q)，2.75(2H，bs)，2.7(2H，s)，2.3(2H，m)；2.1(2H，m)，1.65(4H，m)，1.15(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)171.48，79.68，60.52，50.10，44.15，41.06，37.36，25.76，14.28.化合物7A和7B的合成硝基酯6(0.076g，0.31mmol)在甲醇(10mL)中與催化量的鎳海綿催化劑在氫氣氛下(50Psi，30C)振搖12小時(shí)。過濾該混合物，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到內(nèi)酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.05g)，其為白色固體。其無需進(jìn)一步純化和定性就可以使用。化合物8的合成將7A和7B(0.05g)溶于鹽酸(2mL的6N溶液)，回流該混合物4小時(shí)。冷卻后，減壓下蒸發(fā)溶劑，得到酸，其為白色固體。其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到純的8(0.045g，0.2mmol，64％)；δH(400MHz；D2O)3(2H，s)，2.85(4H，m+s)，2.35(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(4H，m).δC(400MHz；D2O)167.5，46.64，43.89，42.03，40.89，36.08，23.91.m/z(ES+)184(M+H，100％).
實(shí)施例7(±)-(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成0℃和氬氣下，將氫化鋰鋁(134.8mL在乙醚中的1M溶液，134.8mmol)滴加到順-環(huán)丁烷-1，2-二甲酸(9.71g，67.39mmol)在THF(120mL)中的攪拌溶液內(nèi)。令該混合物升至室溫和攪拌16小時(shí)。使該混合物冷卻至0℃，仔細(xì)加入水(5.2mL)、氫氧化鈉溶液(5.2mL的15％w/v溶液)和水(15.7mL)終止反應(yīng)。攪拌該混合物15分鐘，過濾除去沉淀。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到醇1，其為淺黃色油(6.73g，57.64mmol，85％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，2.9(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m).化合物2的合成-40℃和氬氣下，將甲磺酰氯(29.3mL，373.8mmol)滴加至1(8.85g，75.8mmol)在二氯甲烷(500mL)中的攪拌溶液內(nèi)。隨后滴加三乙胺(63.4mL，454.4mmol)，令該混合物緩慢升至室溫。攪拌16小時(shí)后，加入稀鹽酸(100mL)處理該混合物。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×100mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下濃縮溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)得到甲磺酸酯2(15.89g，58.3mmol，77％)，其為白色固體；δH(400MHz；CDCl3)3.0(6H，m)，2.6(2H，m)，2.05(2H，m)，1.8(2H，m).化合物3的合成氬氣下，將無水溴化鋰(25g，287.3mmol)加入2(15.84g，57.4mmol)在丙酮(150mL)中的攪拌混合物內(nèi)，并且回流該混合物2小時(shí)。冷卻后，減壓下蒸發(fā)丙酮，并將殘余物溶于乙醚(100mL)，用水(100mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到二溴化物3(13.5g，55.8mmol，97％)，其為橙色液體；δH(400MHz；CDCl3)3.5(4H，m)，2.45(2H，m)，2.05(2H，m)，1.6(2H，m).化合物4的合成氬氣氛下，在1小時(shí)內(nèi)向冷卻(0℃)的氫化鉀(1.08g，27mmol)(用戊烷預(yù)洗3次)在四氫呋喃(15mL)中的混懸液內(nèi)加入甲基甲硫基甲基亞砜(0.93mL，8.92mmol，預(yù)先用分子篩干燥3小時(shí))在四氫呋喃(2mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘后，0℃下在1小時(shí)內(nèi)加入存在于THF(2mL)中的3(2.16g，8.93mmol)的溶液。此后令該反應(yīng)混合物升至室溫并且攪拌過夜。通過加入氯化銨水溶液(6mL，25％)后處理該混合物。10分鐘后，過濾出固體并濃縮濾液。將殘余物溶于乙醚(20mL)并加入9N硫酸(0.05mL)。攪拌30小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉。分離乙醚相且濃縮至5mL。如入飽和亞硫酸氫鈉(1.5g)溶液，攪拌該混合物30分鐘。分離各相。乙醚相進(jìn)一步與飽和亞硫酸氫鈉(0.5g)溶液攪拌30分鐘。分離各相，收集的水相用氫氧化鈉水溶液(5mL，20％)處理，用乙醚提取。將乙醚相干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)，得到4，其為黃色液體(0.141g，15％)；δH(400MHz；CDCl3)2.25(4H，m)，2.0(4H，m)，1.7(2H，m).化合物5的合成0℃和氬氣下，把三乙基膦?；宜狨?0.28mL，1.41mmol)滴加到氫化鈉(0.052g在油中的60％分散體，1.29mmol)在THF(2mL)中的攪拌混懸液內(nèi)。20分鐘后，滴加存在于THF(1mL)中的酮4(0.141g，1.28mmol)。令該混合物升至室溫且攪拌16小時(shí)。加入水(5mL)，該混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)得到酯5(0.092g，0.51mmol，40％)，其為無色油；δH(400MHz；CDCl3)5.85(1H，s)，4.1(2H，q)，3.1(1H，d.d)，2.45(1H，d.d)，2.2(2H，m)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.25(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)170.53，166.57，115.13，59.62，47.06，45.69，39.89，37.24，28.52，28.17，14.44.化合物6的合成將酯5(0.09g，0.5mmol)、硝基甲烷(0.055mL，1.02mmol)和四丁基氟化銨(0.61mL在THF中的1M溶液，0.61mmol)在65℃下在THF(1mL)中加熱4小時(shí)。令該混合物冷卻，用乙醚(30mL)稀釋，并且用2N鹽酸(5mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)，得到硝基酯6(0.063g，0.26mmol，52％)，其為無色液體；δH(400MHz；CDCl3)4.65(2H，[AB]q)，4.15(2H，q)，2.65(2H，[AB]q)，1.2-1.95(3H，t和m，13H)；δC(400MHz；CDCl3)171.28，82.42，60.56，49.97，45.80，45.32，42.88，40.19，40.09，27.64，14.26.化合物7A和7B的合成硝基酯6(0.063g，0.26ol)在甲醇(10mL)中與催化量的鎳海綿催化劑在氫氣氛下(50Psi，30C)振搖12小時(shí)。過濾該混合物，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到內(nèi)酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.051g)，其為白色固體。其無需進(jìn)一步純化和定性就可以使用?；衔?的合成將7A和7B(0.051g)溶于鹽酸(2mL的6N溶液)，回流該混合物4小時(shí)。冷卻后，減壓下蒸發(fā)溶劑，得到酸，其為白色固體。其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到純的8(0.046g，0.21mmol，81％)；δH(400MHz；D2O)3.3(2H，[AB]q)，2.7(2H，[AB]q)，2(2H，m)，1.35-1.85(8H，m)；δC(400MHz；D2O)174.8，47.50，46.59，44.28，43.61，41.64，38.37，38.09，25.88.m/z(ES+)184(M+H，100％).
實(shí)施例8(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物(2)的合成將二溴化物1(5.7g，22.3mmol)、氰基乙酸乙酯(4.8mL，44.5mmol)和碳酸鉀(6.15g，44.5mmol)一起在DMF(100mL)中攪拌48小時(shí)。加入稀鹽酸(100mL)，該混合物用乙醚(3×100mL)提取。合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到氰基酯2(4.3g，100％)，其為非對(duì)映異構(gòu)體的68∶32的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；νmax(膜)/cm-12241(CN)，1741(C＝O)；主要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)4.30(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，2.98(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.70(2H，m)，1.35(3H，t，J7.1，Me)；次要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)4.26(2H，q，J7.1，CO2CH2Me)，3.05(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.99(2H，m)，1.33(3H，t，J7.1，Me).化合物(3)的合成將氰基酯2(0.76g，3.91mmol)、水(0.14mL，7.82mmol)和氯化鋰(0.66g，15.6mmol)在150℃下在DMSO(40mL)中加熱22小時(shí)。令該混合物冷卻，用水(150mL)稀釋且用乙醚(3×50mL)提取。合并的乙醚級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)，得到氰化物3(0.21g，44％)，其為非對(duì)映異構(gòu)體的60∶40的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.44；νmax(膜)/cm-12238(CN)；主要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)2.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)；次要非對(duì)映異構(gòu)體δC(400MHz；CDCl3)3.13(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.921.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m).化合物(4)的合成-78℃和氬氣下，將存在于THF(30mL)中的氰化物3(0.86g，7.1mmol)在1小時(shí)內(nèi)滴加到六甲基二硅烷基胺化(disilazide)鋰(7.8mL在THF中的1M溶液，7.8mmol)在THF(40mL)中的攪拌混合物中。令該混合物升至-40℃并攪拌2小時(shí)。使該混合物冷卻至-78℃，加入二甲基烯丙基溴(1.3mL，10.6mmol)。該混合物進(jìn)一步在-78℃下攪拌2小時(shí)并令其升至室溫過夜。加入飽和氯化銨溶液(20mL)，該混合物用乙醚(50mL)和稀鹽酸(30mL)稀釋。水層進(jìn)一步用乙醚(2×50mL)提取，合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且在減壓下濃縮溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)，得到氰基烯烴4(0.96g，72％)，其為無色油；Rf(庚烷-乙酸乙酯，95∶5)0.38；νmax(膜)/cm-12230(CN)，1673(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.27(1H，tt，J 7.6，1.3，CHCMe2)，2.89(2H，m)，2.30-2.22(4H，m)，2.10(2H，d，J 14.2)，1.94(2H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.65(3H，s，Me)，1.55(3H，s，Me)；m/z(AP+)190(M+H，100％).化合物(5)的合成氰基烯烴4(0.96g，5.1mmol)和氫氧化鈉(10.2mL在甲醇中的2.5M溶液，25.5mmol)一起在二氯甲烷(80mL)中于-78℃下攪拌。向該混合物中通入臭氧，該混合物立刻變?yōu)槌壬?小時(shí)后，該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榫G色，向該溶液內(nèi)鼓入5分鐘氧，隨后通入氮?dú)?。該攪拌的混合物用乙?100mL)和水(100mL)稀釋，并且令其升至室溫過夜。水層進(jìn)一步用乙醚(2×50mL)提取，合并的有機(jī)級(jí)份用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。層析殘余物(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)，得到氰基酯5(0.70g，71％)，其為黃色油；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；νmax(膜)/cm-12233(CN)，1740(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)3.75(3H，s，OMe)，2.94(2H，m)，2.63(2H，s，CH2CO2Me)，2.35-2.21(4H，m)，2.00(2H，m)，1.86(2H，m)；m/z(AP+)194(M+H，95％).化合物(6)的合成氰基酯6(0.81g，4.2mmol)在甲醇(100mL)中與催化量的鎳海綿催化劑在氫氣氛下(60Psi，30C)振搖6小時(shí)。過濾該混合物，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑得到內(nèi)酰胺6(0.64g，92％)，其為白色固體；νmax(膜)/cm-11692(C＝O)；δH(400MHz；CDCl35.52(1H，br s，NH)，3.54(2H，s，CH2NH)，2.80(2H，m)，2.26(2H，m)，2.16(2H，s，CH2CO)，1.93(2H，ddd，J 13.4，8.1，2.4)，1.74(2H，dd，J13.0，3.2)，1.64(2H，m).(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽的合成把內(nèi)酰胺6(0.64g，3.87mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)和鹽酸(16mL的6N溶液)，回流該混合物6小時(shí)。冷卻后，該混合物用水(20mL)稀釋并用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。減壓下蒸發(fā)水層，得到酸7(0.67g，79％)，其為白色固體。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，只得到酸7(0.26g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.98(2H，br s，NH2)，3.13(2H，s，CH2NH2)，2.70(2H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.85(2H，dd，J 13.3，8.0)，1.63(2H，m)，1.55(2H，dd，J 12.9，5.1)；m/z(ES+)184(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18，50mm×4.6mmid柱，5-50％乙腈/水)保留時(shí)間＝2.40分鐘，98％純度。
下列化合物按照上述方法制備(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
下述方法具體涉及(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的制備。方法1 在0℃-120℃下，將硝基甲烷加入到存在于溶劑中的不飽和酯內(nèi)，所述的溶劑例如是二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，在堿，如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫的存在下進(jìn)行反應(yīng)。與上述路線相比，該方法獲得高收率的硝基酯同時(shí)降低去共軛酯的產(chǎn)率。方法2A a)把氰基乙酸烷基酯(如氰基乙酸乙酯)加入到式(1)的環(huán)戊酮在溶劑(選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷)中的混合物內(nèi)，其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸銨或哌啶。在0℃-150℃的溫度下攪拌該混合物，通過例如使用迪安-斯達(dá)克榻分水器或活化的分子篩除去水，生成式(2)的烯烴；b)在-100℃至110℃的溫度下，將上述步驟a)的產(chǎn)物加入到芐基氯化鎂或芐基溴化鎂或芐基碘化鎂在干燥溶劑中的混合物內(nèi)，所述的溶劑選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚，生成式(3)的加成產(chǎn)物；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到堿在溶劑中的混合物內(nèi)，所述的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫，所述的溶劑選自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃至250℃的溫度下攪拌該混合物，生成式(4)的羧酸；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到碘甲烷在溶劑內(nèi)的混合物中，所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的溫度下攪拌，生成式(5)的酯；或在0℃-100℃的溫度下將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到甲醇和濃酸(如硫酸或鹽酸)的混合物內(nèi)；或在-40℃至100℃的溫度下將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到在苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇中；或在-40℃至40℃的溫度下將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到于溶劑中的重氮甲烷中，所述的溶劑例如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；e)將上述步驟d)的產(chǎn)物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中，其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)，并且在-40℃至80℃的溫度下攪拌，生成式(6)的羧酸；f)將上述步驟e)的產(chǎn)物加入到堿和溶劑的混合物中，所述的堿選自三乙胺或二異丙基乙胺并且所述的溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚或正庚烷，其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)，并且在0℃-150℃下攪拌，生成式(7)的異氰酸酯；或在-40℃至78℃的溫度下將上述步驟e)的產(chǎn)物加入到在四氫呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯和堿(如三乙胺或二異丙基乙胺)內(nèi)，隨后加入在水和四氫呋喃或丙酮中的疊氮化鈉，此后加入甲苯或苯并回流；和g)將上述步驟f)的產(chǎn)物加入至溶劑中，該溶劑選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷，其中加入甲醇或叔丁醇，得到(8)，隨后在可有可無的溶劑(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下把(8)加入到濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中，生成氨基酸(9)；或?qū)⑸鲜霾襟Ef)的產(chǎn)物加入到溶劑中，該溶劑選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷，其中加入芐醇，得到(8)，隨后用鎳或鈀或鉑氫化(8)，得到內(nèi)酰胺，進(jìn)而在可有可無的溶劑(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解該內(nèi)酰胺，得到氨基酸(9)。方法2B a)在-100℃至100℃的溫度下把氰基酯(2)加入到存在于無水溶劑中的烯丙基氯化鎂或烯丙基溴化鎂或2-丁烯基氯化鎂中，所述的溶劑選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚，生成式(10)的加成產(chǎn)物；b)將上述步驟a)的產(chǎn)物加入到堿在溶劑中的混合物內(nèi)，所述的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫，所述的溶劑選自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃至250℃的溫度下攪拌該混合物，生成式(11)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到碘甲烷在溶劑中的混合物內(nèi)，所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入堿，如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的溫度下攪拌，生成式(11)的酯；或在0℃至100℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到甲醇和濃酸(如硫酸或鹽酸)的混合物中；或在-40℃至100℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到存在于苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇；或在-40℃至40℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到存在于溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚)中的重氮甲烷；和d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物內(nèi)，其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)，并且在-40℃至80℃的溫度下攪拌，生成式(6)的羧酸。方法2C a)在-100℃至0℃的溫度下，將存在于溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中的有機(jī)金屬試劑(如乙烯基氯化或溴化鋰或乙烯基氯化或溴化鋰)加入到氰基酯(2)，得到(13)；b)將上述步驟a)的產(chǎn)物加入到堿在溶劑中的混合物內(nèi)，所述的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化銫，所述的溶劑選自乙二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷或二甘醇，并且在25℃-250℃的溫度下攪拌該混合物，生成式(14)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到碘甲烷在溶劑中的混合物內(nèi)，所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或1，4-二噁烷，其中加入堿，如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，并且在-40℃至110℃的溫度下攪拌，生成式(15)的酯；或在0℃至100℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到甲醇和濃酸(如硫酸或鹽酸)的混合物內(nèi)；或在-40℃至100℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到存在于苯或甲苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷和甲醇；或在-40℃至40℃的溫度下將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到存在于溶劑中的重氮甲烷，所述的溶劑例如是苯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物在溶劑中臭氧分解，所述的溶劑例如是氯仿或二氯甲烷或甲醇，隨后在-100℃至0℃加入終止劑如三苯基膦或二甲基硫醚，得到(16)；e)令存在于溶劑(如甲醇或乙醇)中的上述步驟d)的產(chǎn)物與氨溶液或氨氣反應(yīng)，隨后用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原，或通過在催化劑(如鎳、鈀或鉑)的存在下氫化還原，得到(17)；和f)用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液、在可有可無的溶劑存在下水解上述步驟e)的產(chǎn)物，所述溶劑例如是1，4-二噁烷、乙酸或水，生成氨基酸(9)。方法3 不飽和酯和異硫氰酸芐酯在溶劑混合物中與二碘化釤在-100℃至0℃的溫度下一起攪拌，所述的溶劑混合物由四氫呋喃，乙醚或1，4-二噁烷、配位溶劑(如HMPA或DMPU)和醇(如叔丁醇)組成；所得的酯在溶劑中用催化劑在20℃-100℃下氫化，所述的溶劑例如是甲醇、乙醇、乙酸乙酯，所述的催化劑例如是鎳、鈀、鉑或銠，得到氨基酸。方法4A a)將有機(jī)金屬試劑(如乙烯基氯化或溴化鋰或乙烯基氯化或溴化鎂)在路易斯酸(如三氟化硼乙醚合物或氯化鋁)的存在下、于溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中、在-100℃至0℃的溫度下與二甲基鋅、氯化鋅、碘化銅(I)、溴化銅(I)二甲基硫醚配合物或氰化銅(I)混合，并且加入不飽和酯(1)，得到加成產(chǎn)物(2)；b)令上述步驟a)的產(chǎn)物在溶劑中(如氯仿或二氯甲烷或甲醇)臭氧分解，隨后在-100℃至0℃下加入終止劑如三苯基膦或二甲基硫醚物，得到(3)；c)令存在于溶劑(如甲醇或乙醇)中的上述步驟d)的產(chǎn)物與氨水溶液或氨氣反應(yīng)，隨后用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原，或通過在催化劑(如鎳、鈀或鉑)的存在下氫化還原，得到(4)；和d)用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液在可有可無的溶劑的存在下水解上述步驟c)的產(chǎn)物，所述溶劑例如是1，4-二噁烷、乙酸或水，生成氨基酸(5)。方法4B a)將有機(jī)金屬試劑(如烯丙基氯化或溴化鎂)在路易斯酸的存在下、于溶劑中、在-100℃至0℃的溫度下與二甲基鋅、氯化鋅、碘化銅(I)、溴化銅(I)二甲基硫醚復(fù)合物或氰化銅(I)混合，所述的路易斯酸例如是三氟化硼乙醚合物或氯化鋁，所述的溶劑例如是四氫呋喃或乙醚，并且加入不飽和酯(1)，得到加成產(chǎn)物(6)；或令有機(jī)金屬試劑(如芐基氯化或溴化鎂)在路易斯酸的存在下、于溶劑中、在-100℃至0℃的溫度下與二甲基鋅、氯化鋅、碘化銅(I)、溴化銅(I)二甲基硫醚復(fù)合物或氰化銅(I)混合，所述的路易斯酸例如是三氟化硼乙醚合物或氯化鋁，所述的溶劑例如是四氫呋喃或乙醚，并且加入不飽和酯(1)，得到加成產(chǎn)物(7)；b)將上述步驟a)產(chǎn)物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈的混合物中，其中加入水、高碘酸鈉和氯化釕(III)，并且在-40℃至80℃下攪拌，生成式(8)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到堿和溶劑的混合物中，所述的堿選自三乙胺或二異丙基乙胺，所述的溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚或正庚烷，其中加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA)并且在0℃至150℃下攪拌，生成式(9)的異氰酸酯；或者在-40℃至78℃下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入到存在于四氫呋喃或丙酮或乙醚中的氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯和堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺)，隨后加入存在于水和四氫呋喃或丙酮中的疊氮化鈉，此后加入甲苯或苯并且回流；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，其中加入甲醇或叔丁醇，得到(10)，并且隨后在可有可無溶劑的存在下(如1，4-二噁烷、乙酸或水)下把(10)加入到濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中，生成氨基酸(5)；或?qū)⑸鲜霾襟Ec)的產(chǎn)物加入到選自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶劑中，其中加入芐醇，得到(10)，并且隨后用鎳或鈀或鉑氫化(10)，得到內(nèi)酰胺，其隨后在可有可無溶劑(如1，4-二噁烷、乙酸或水)的存在下用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解，生成氨基酸(5)。方法5 a)使化合物(1)和氰化鉀或氰化鈉與水以及乙醇或甲醇一起回流，通過例如使用迪安-斯達(dá)克榻分水器除去水，得到(2)；b)將步驟a)的產(chǎn)物與乙醇和甲苯或苯攪拌，并且在-30℃至40℃的溫度下用氯化氫氣體飽和該溶液，得到(3)；c)上述步驟b)的產(chǎn)物在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中用催化劑在15℃至60℃的溫度下氫化，所述的催化劑例如是鎳、鈀、鉑或銠，得到(4)；d)在可有可無溶劑(如1，4-二噁烷、乙酸或水)的存在下用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解上述步驟c)的產(chǎn)物，生成氨基酸(5)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物 或其藥學(xué)可接受鹽，或其前藥，其中n是1-4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中n是2-4的整數(shù)。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式I的化合物。
4.按照權(quán)利要求1的化合物并且選自添加名稱為(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；和(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸.
5.按照權(quán)利要求1的化合物并且選自(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，和((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，為(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸。
7.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
8.一種治療癲癇的方法，包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療暈厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退和顱部障礙的方法，包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療神經(jīng)變性障礙的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療抑郁的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種治療焦慮的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療恐慌的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種治療疼痛的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種治療神經(jīng)病性障礙的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療絕經(jīng)前綜合征的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的化合物雙環(huán)氨基酸類化合物,其可以有效治療癲癇、暈厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能減退、顱部障礙、神經(jīng)變性障礙、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性障礙和睡眠失調(diào)。本發(fā)明還涉及制備終產(chǎn)物的制備方法和制備方法中的中間體。本發(fā)明還涉及含有一種或多種化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1382118SQ00814564
公開日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2000年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月20日
發(fā)明者J·S·布賴恩斯, D·C·布萊克莫爾, S·奧斯博恩, J－M·里斯維爾 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司