專利名稱：凍干栓及其制造工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用栓及其制法，特別適用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓。
現(xiàn)在市場的栓劑是個實心體，由藥品、基質(zhì)組成。按基質(zhì)的不同，現(xiàn)有栓劑分為兩類一類為水溶性(或親水性)基質(zhì)栓，另一類為油溶性基質(zhì)栓，兩類栓劑雖然外形可以有許多不同，但栓體都是實心的，藥物均勻的分布在基質(zhì)中。對于水溶性基質(zhì)栓而言，其基質(zhì)是明膠和甘油的混合物，也可以是海藻膠或聚乙二醇和甘油的混合物。為了使栓在人體中迅速(1小時)溶解，栓的含水量要在50％以上，甘油起著保濕，以防止栓干燥變硬不能被體液迅速溶解的作用。現(xiàn)有栓劑的藥品含量都較大，還沒有發(fā)現(xiàn)生物制品和抗生素等含量微小且含水量很小的栓劑，也沒有發(fā)現(xiàn)這方面的文獻(xiàn)報道。
干擾素是一種廣譜抗病毒、抗腫瘤的生物制品，它對于多種病毒性疾病具有良好的治療效果。慢性宮頸炎、宮頸糜爛的發(fā)病率約占已婚婦女的50％，應(yīng)用干擾素治療慢性宮頸炎始于1972年，至今已有二十多年歷史，病例已達(dá)數(shù)千例，而局部外用干擾素可使藥物直接作用于患處靶細(xì)胞，作用直接，劑量小，療效確切，治愈率高(60-70％)，而且治療后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于激光、冷凍等治療方法。但由于干擾素是一種水溶性生物制品，該制品在液體狀態(tài)下不穩(wěn)定、有效期短，臨床應(yīng)用多先制成凍干品后，臨用前用水溶解，故多為粉針劑型，而作為外用藥局部用藥，這種粉劑溶解的方式難以為病人自我采用，其他劑形在生產(chǎn)上也因其穩(wěn)定性問題而難以規(guī)模生產(chǎn)和作為正式藥品商品化。
我們曾在94年1月27日向中國專利局提交了一份名為“硬質(zhì)多孔松泡體栓及其制造工藝”的發(fā)明專利申請，以解決將含水后不穩(wěn)定且用量微小藥品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓劑的難題。
本發(fā)明的目的在于提供另外一種凍干栓及其制造工藝，以解決將含水后不穩(wěn)定且用量微小藥品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓劑的難題。
本發(fā)明的凍干栓，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。
上述內(nèi)栓中還均勻分布有穩(wěn)定劑，甘露醇與穩(wěn)定劑的重量比例為1∶1--0.01。穩(wěn)定劑為人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、乳糖、葡萄糖酸鈣之一種或二種。
外膜的脂溶性物質(zhì)可以用半合成脂肪酸脂、可可豆油、烏柏脂，其中可加入適量的防腐劑、抗生素，表面活性劑，著色等添加劑，具有潤滑和隔離外界的作用，以保證用藥方便和內(nèi)栓在儲藥過程中不因吸水而使藥的穩(wěn)定性下降。
本發(fā)明的凍干栓制造工藝，特別適用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它包括制備基質(zhì)，加入藥液、混合均勻，成形、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20-50％，成形方法為倒膜、凍結(jié)、起膜，凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成形后進(jìn)行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于凍結(jié)的溫度為-40——-30℃。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于低溫真空干燥時在抽真空狀態(tài)下從-70——-30℃開始，經(jīng)30-60小時升溫至30℃上述凍于栓制造工藝，其特征在于混合均勻前加入穩(wěn)定劑，甘露醇和穩(wěn)定劑兩者的重量比例為1∶1--0.01，兩者水溶液的含量為20-50％。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量為30-35％。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于藥液的加入溫度應(yīng)在10-40℃。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于起模后繼續(xù)在凍結(jié)溫度下冷藏30小時以上，使之完全凍結(jié)，以使凍干時，栓中水份是一層層升華，而不會因栓內(nèi)外水份同時升華造成栓體收縮。
以下用藥品精制人白細(xì)胞干擾素為例對凍干栓及其制造工藝做進(jìn)一步地描述。
精制人白細(xì)胞干擾素栓用來治療婦女慢性宮頸炎、宮頸糜爛，它以精制人白細(xì)胞干擾素為主藥，甘露酵為基質(zhì)，人血白蛋白為干擾素的保護(hù)劑(穩(wěn)定劑)，外膜用半合成混合脂肪酸脂。處方例如下甘露醇 795g精制人白細(xì)胞干擾素 6×107IU人血白蛋白 32g半合成脂肪酸脂(36型)500g水 加至2650g制造工藝1、制備基質(zhì)稱取795g甘露醇，加水溶解。滅菌后放冷至30℃。
2、加入藥液將精制人白細(xì)胞干擾素6×107IU和人血白蛋白32g，加入基質(zhì)中，補(bǔ)加水至2650g(甘露醇含量為30％)。
3、倒模將已處理干凈并涂有潤滑劑的栓模預(yù)冷后，將已混合均勻含藥基質(zhì)例入模中，放-30℃處凍結(jié)。
4、起模凍結(jié)后，用刀切去溢出部分，打開模具，將栓取出。
5、凍藏起模后的栓可以再放入-30℃處存放48小時。
6、凍干將冷藏后的栓放入干燥柜中，按凍干規(guī)程操作，使之干燥。
7、掛膜將已凍干珠栓外掛上半合成脂肪酸酯外膜。
8、包裝將完掛膜的栓包裝密封。
按以上處方和工藝制成精制人白細(xì)胞干擾素栓1000粒，每粒栓含干擾素6×104IU，其效價檢出率約為40％，栓的含水量＜10％，有適當(dāng)?shù)挠捕瓤梢员ＷC在生產(chǎn)、運輸和使用中不破損，在陰道中1小時內(nèi)可完全溶解。初步試驗表明4-8℃條件下，1年內(nèi)各理化性質(zhì)及生物活性無顯著變化，溫度越低有效期越長。
處方說明精制人白細(xì)胞干擾素為方中的主藥，主要取其抗病毒作用。局部給藥方式可使它直接作用于靶細(xì)胞，起到抗病毒作用，最終達(dá)到治療婦女慢性宮頸炎、宮頸糜爛的效果。藥量可根據(jù)需要增大和減少。
甘露醇干擾素和卡那霉素是水溶性藥物，它對皮膚和粘膜無刺激性，病人用后無不適感，且能在冷凍干燥過程中充分脫水，成藥后有適當(dāng)硬度，在體液中又能迅速溶解。
半合成脂肪酸脂半合成脂肪酸脂是一種最常用脂溶性基質(zhì)，也常用來制備多種栓劑，我們用這種基質(zhì)是將它包裹在以甘露醇為基質(zhì)制成的栓體(內(nèi)栓)的外面，使栓體外形成一層脂溶性的外膜，即可使栓體外表面光滑，患者便于使用，又可保持內(nèi)栓干燥，不會因吸潮而使藥物穩(wěn)定性下降，效期縮短。相同物質(zhì)還有可可豆油、烏柏脂等。
人血白蛋白作為干擾素的保護(hù)劑(穩(wěn)定劑)，可以在較高溫度下大大地延長干擾素的有效期，凍干干擾素栓無穩(wěn)定劑時需要在-10℃以下才能保存1年以上，加入穩(wěn)定劑后可以在4-8℃條件下保存1年以上，若在0℃可以保存921天。起相同作用還有海藻糖、山梨醇、葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、葡萄糖酸鈣、乳糖等。
水水在處方中的作用是先使甘露醇溶解，起到溶劑的作用；另一作用是調(diào)配比例。甘露醇水溶液的含量直接影響成品栓的硬度和栓中效價的檢出率，試驗表明，含量應(yīng)在20-50％范圍內(nèi)，隨著甘露酸含量的增加其硬度上升而效價檢出率從60％降至30％，含量小于20％成品栓質(zhì)松易碎，含量高于50％雖然硬度很好但效價檢出率會大幅度下降。最好將含量控制在30％-35％，這時的硬度適當(dāng)、效價檢出率在40％左右。
工藝說明1、制備基質(zhì)(1)甘露醇溶解市售的甘露醇一般為白色粉末，用來制備栓劑時，首先必須將基質(zhì)制成水溶液。
(2)滅菌市購甘露醇中由于多種多樣的原因，帶有大量的細(xì)菌，霉菌等病原微生物，為使產(chǎn)品最終的衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)達(dá)到要求，必須進(jìn)行高壓蒸氣滅菌，保證衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)合格。滅菌條件為105℃，30分鐘。
(3)基質(zhì)滅菌后放冷至40℃以下是為了使加入藥液時，不因溫度過高而使精制人白細(xì)胞干擾素的活性下降而影響產(chǎn)品質(zhì)量。
2、加入藥液所加的藥品可以是各種生物制品或抗生素，將它們以水溶液的方式加人，也可以粉劑方式加入。藥品加入后補(bǔ)加水使基質(zhì)的含量達(dá)到20-50％。采用補(bǔ)加水的辦法可以消除每批藥品效價不等對基質(zhì)含量的影響，使甘露醇的含量準(zhǔn)確達(dá)到20-50％中的某一個值。
有資料表明，生物制品的藥液溫度(或生產(chǎn)溫度)以60℃為上限，過高的溫度會使之失活嚴(yán)重影響藥性，因此本工藝的制栓過程中基質(zhì)水溶液的溫度應(yīng)從溶解時的100℃左右降至60℃以下才可倒入藥液，為保險起見我們選擇為10-40℃，溫度越低越有利于保存藥品的活性，但低于10℃甘露醇溶液會凝固不利于藥液混合均勻。當(dāng)取為30℃左右時各方面的效果可以較好的兼顧。
3、成形倒模后迅速放至-30℃使栓快速凍結(jié)，保證干擾素活性。一般工藝在室溫或冷處(0-5℃)放置，基質(zhì)凝固后就可起模，但制備生物制品栓時，即使已經(jīng)凝固但栓體由于含有大量的水，起模后不會成形，故必須放置在-10℃以下快速凍結(jié)，一方面保證生物制品的活性，另一方面使栓體起膜不易破損。凍結(jié)溫度越低，栓體凍結(jié)的時間就越短，試驗表明-10℃凍結(jié)時間3小時，-20℃凍結(jié)時間1.5小時，-30℃凍結(jié)時間40分鐘，考慮到縮短生產(chǎn)周期和成本，凍結(jié)溫度取為-40——-30℃較好，凍結(jié)好的栓起膜。
4、凍干凍干工藝是本發(fā)明的特有工藝之一，其目的在于除去栓體中的水份，使其最終含水控制在10％以內(nèi)，這樣，生物制品的活性穩(wěn)定，產(chǎn)品可以長期保存。凍干的起始溫度為-70——-30℃，溫度越低栓體凍結(jié)的時間就越短，產(chǎn)品質(zhì)量越好，但取為-50℃左右比較合適。凍干的升溫速度以30-60℃升至30℃為準(zhǔn)。
凍干之前還可以將栓體在-30℃以下凍存30小時以上，使之完全凍結(jié)，以使凍干時栓中水份是一層層升華，而不會因栓內(nèi)外水份同時升華造成栓體收縮。
權(quán)利要求
1.一種凍干栓，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干栓，其特征在于內(nèi)栓中還均勻分布有穩(wěn)定劑，甘露醇與穩(wěn)定劑的重量比例為1∶1--0.01。
3.如權(quán)利要求2所述的凍干栓，其特征在于穩(wěn)定劑為人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、乳糖、葡萄糖酸鈣之一種或二種。
4.如權(quán)利要求1、2、3所述的凍干栓，其特征在于脂溶性物質(zhì)為半合成脂肪酸脂、可可豆油、烏柏脂。
5.一種凍干栓制造工藝，特別是生物制品栓制造工藝，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它包括制備基質(zhì)，加入藥液、混合均勻，成形、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20-50％，成形方法為倒膜、凍結(jié)、起膜，凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成形后進(jìn)行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
6.如權(quán)利要求5所述的凍干栓制造工藝，其特征在于凍結(jié)的溫度為-40——-30℃。
7.如權(quán)利要求6所述的凍干栓制造工藝，其特征在于低溫真空干燥時在抽真空狀態(tài)下從-70——-30℃開始，經(jīng)30-60小時升溫至30℃。
8.如權(quán)利要求7所述的凍干栓制造工藝，其特征在于混合均勻前加入穩(wěn)定劑，甘露醇和穩(wěn)定劑兩者的重量比例為1∶1--0.01，兩者水溶液的含量為20-50％。
9.如權(quán)利要求5、6、7、8所述的凍干栓制造工藝，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量為30-35％。
10.如權(quán)利要求9所述的凍干栓制造工藝，其特征在于藥液的加入溫度應(yīng)在10-40℃。
11.如權(quán)利要求10所述的凍干栓制造工藝，其特征在于起模后繼續(xù)在凍結(jié)溫度下冷藏30小時以上，使之完全凍結(jié)后再進(jìn)行冷凍干燥。
全文摘要
一種凍干栓及其制造工藝，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。其制造工藝包括制備基質(zhì)、加入藥液、混合均勻、成型、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20—50％，成型方法為倒膜、凍結(jié)、起膜、凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成型后進(jìn)行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
文檔編號A61K38/21GK1124617SQ94107669
公開日1996年6月19日 申請日期1994年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月2日
發(fā)明者王春生, 程漢強(qiáng), 王開芬, 吳晶, 馬作雄, 張淑勇, 魏巍, 羅雪源, 彭潤民, 苗立憲, 丁朝盛 申請人:武漢中科康益生物制藥廠