專利名稱：：用作平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)化合物用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖的方法。
背景技術(shù)：
：與局部損傷有關(guān)的動(dòng)脈壁平肌肉細(xì)胞增殖是血管增殖疾病例如動(dòng)脈硬化癥和血管成形術(shù)后的再狹窄的重要致病因素。已有報(bào)道，經(jīng)皮透腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后再狹窄在PTCA治療之后的3-6個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率高達(dá)45％(Indofi等，天然藥物(Naturemedicine)，1，541-545(1995))。因此，抑制平滑肌細(xì)胞增殖的化合物非常適用于預(yù)防或治療血管增殖疾病例如動(dòng)脈硬化癥和再狹窄。肝素是公知的抑制冠狀血管成形術(shù)后平滑肌細(xì)胞增殖的化合物(Buchwald等，心血管藥學(xué)雜質(zhì)(J.Cardiovasc.Pharmacol.)，28，481-487(1996))。在我們的共同未決申請(qǐng)PCT/EP96/04515(1997年6月19日公開的WO-97/21701)中，公開了式(I)化合物、其制備方法和含有該化合物的組合物用作法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑以用于治療由該酶引起的(rasdependent)腫瘤。
發(fā)明內(nèi)容出人意料地發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物可用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖。因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物用于治療溫血?jiǎng)游镅茉鲋臣膊〉姆椒?。本發(fā)明涉及式(I)化合物、其可藥用的酸或堿加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖的方法其中虛線表示可有可無的鍵；X是氧或硫；R1是氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基團(tuán)，其中Alk1是C1-6鏈烷二基，R9是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C2-6鏈烯基、4，4-二甲基唑基；或者當(dāng)R2與R3毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH-(a-3)，-O-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH-(a-6)；R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者當(dāng)R6與R7毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8是氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；R11是氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12是氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；其中ALK2為C1-6鏈烷二基R13是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14是氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17是氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19是氫或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。R4或R5也可以與咪唑環(huán)上的一個(gè)氮原子結(jié)合。在這種情況下，氮上的氫被R4或R5置換，并且當(dāng)與氮原子結(jié)合時(shí)，R4和R5的含義僅限于氫、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1-6烷基S(O)2C1-6烷基。在前面的定義和下文中，鹵素定義為氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等；C1-8烷基包括對(duì)C1-6烷基定義的及其更高級(jí)的含有7或8個(gè)碳原子的同系物的直鏈和支鏈飽和烴基，例如庚基或辛基；C1-12烷基包括C1-8烷基及其更高級(jí)的含有9-12個(gè)碳原子的同系物，例如壬基、癸基、十一基或十二基；C1-16烷基也是包括C1-12烷基及其更高級(jí)的含有13-16個(gè)碳原子的同系物，例如十三基、十四基、十五基和十六基；C2-6鏈烯基定義為含有一個(gè)雙鍵的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和3-甲基-2-丁烯基等；C1-6鏈烷二基定義為具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“C(＝O)”是指羰基，“S(O)”是指亞砜，“S(O)2”是指砜。術(shù)語(yǔ)“天然氨基酸”是指通過在氨基酸的羧基與該分子剩余部分的氨基之間失去一分子水形成的共價(jià)酰胺鍵結(jié)合的天然氨基酸。天然氨基酸的實(shí)例是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸。上述可藥用的酸或堿加成鹽是指包括式(I)化合物可以形成的治療活性的無毒酸和無毒堿加成鹽形式。堿性的式(I)化合物可以通過用合適的酸處理所述的堿形式轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加成鹽。合適的酸包括例如無機(jī)酸，如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸等。酸性的式(I)化合物可以通過用合適的有機(jī)或無機(jī)堿處理所述的酸形式轉(zhuǎn)化為其可藥用堿加成鹽。合適的堿鹽形式包括例銨鹽，堿金屬或堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽例如芐星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)鹽，以及與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸的鹽等。術(shù)語(yǔ)酸或堿加成鹽還包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶劑加成形式。這些形式的實(shí)例是例如水合物、醇合物等。上文所用術(shù)語(yǔ)式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式定義為由通過同樣的鍵序鍵合的同樣原子形成的所有可能的化合物，但是這些化合物具有式(I)化合物可以具有的不可轉(zhuǎn)化的不同三維結(jié)構(gòu)。除非另外提及或者指明，化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可以具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可以含有所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w。所有式(I)化合物純的立體化學(xué)異構(gòu)形式或其混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，某些式(I)化合物還可以以其互變異構(gòu)形式存在。這些形式盡管沒有明確地在上述結(jié)構(gòu)式中提及，但是也將包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在下文中，術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”是指還包括可藥用的酸或堿加成鹽以及所有立體化學(xué)異構(gòu)形式。優(yōu)選的取代基R18位于喹啉酮部分的5或7位，當(dāng)R18位于7位時(shí)，取代基R19位于8位。令人感興趣的化合物是其中X是氧的式(I)化合物。令人感興趣的化合物還有其中虛線表示一個(gè)鍵、由此形成雙鍵的式(I)化合物。另一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或者式-Alk1-C(＝O)-R9基團(tuán)，其中Alk1是亞甲基并且R9是被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基。還有另一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R3是氫或鹵素；R2是鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、三鹵代甲氧基或羥基C1-6烷氧基。再一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R2和R3毗鄰，并且它們結(jié)合在一起形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)的二價(jià)基團(tuán)。另一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R5是氫并且R4是氫或C1-6烷基。再有一組令人感興趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中R7是氫；并且R6是C1-6烷基或鹵素，優(yōu)選氯，特別優(yōu)選4-氯。一組具體的化合物是如下的式(I)化合物，其中R8是氫、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基團(tuán)，其中R11是氫或C1-12烷基并且R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或者式-Alk2-OR13基團(tuán)，其中R13是氫或C1-6烷基。優(yōu)選的是如下的化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或者式-Alk1-C(＝O)-R9基團(tuán)，其中Alk1是亞甲基并且R9是被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2是鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、三鹵代甲氧基、羥基C1-6烷氧基或Ar1；R3是氫；R4是與咪唑3-位的氮鍵合的甲基；R5是氫；R6是氯；R7是氫；R8是氫、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基團(tuán)，其中R11是氫或C1-12烷基并且R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基或者式-Alk2-OR13基團(tuán)，其中R13是C1-6烷基；R17是氫并且R18是氫。最優(yōu)選的化合物是4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一鹽酸鹽一水合物，6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立體異構(gòu)形式或可藥用酸或堿加成鹽；以及(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可藥用酸加成鹽?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法，通過將其中R是C1-6烷基的式(II)的中間體醚水解，例如在酸的水溶液中攪拌式(II)中間體，制備其中X是氧的式(I)化合物，該化合物以式(I-a)表示。合適的酸是例如鹽酸。然后可以通過本領(lǐng)域已知的N-烷基化作用，將其中R1是氫的所得喹啉酮轉(zhuǎn)化為其中R1具有上述不同于氫的定義的喹啉酮。通過將式(III)的中間體酮與其中P是任意保護(hù)基例如磺?；缍装被酋；氖?IV-a)的中間體反應(yīng)，可以制備其中R8是羥基的式(I)化合物，該化合物被稱作式(I-b)化合物，所述保護(hù)基可以在加成反應(yīng)后被去除。所述反應(yīng)需要有在合適的溶劑例如四氫呋喃中的合適的強(qiáng)堿例如丁基鋰存在，并且需要有合適的硅烷衍生物例如三乙基氯硅烷存在。在后處理過程中，將中間體硅烷衍生物水解。也可以采用與硅烷衍生物類似的具有保護(hù)基的其他處理方法。如上文對(duì)式(I-b)化合物的合成所述，通過式(XXI)中間體與式(IV-a)中間體反應(yīng)，可以制備其中虛線是一個(gè)鍵并且R1是氫的式(I-b-1)化合物，即式(I-b)化合物。在水存在下，通過與酸例如TiCl3一起攪拌，使所得的式(XXII)中間體的異噁唑部分開環(huán)。然后用合適的試劑例如R17CH2COCl或R17CH2COOC2H5處理式(XXIII)中間體，直接得到式(I-b-1)化合物或者可以通過用堿例如叔丁醇鉀處理轉(zhuǎn)化為式(I-b-1)化合物的中間體。在酸性條件下，通過處理下文所述的式(XVI)中間體可方便地制備式(XXI)中間體。通過其中W是合適的離去基團(tuán)例如鹵素的式(XIII)中間體與式(XIV)試劑反應(yīng)，可以制備其中R8是式-N-R11R12基團(tuán)的式(I)化合物，所述化合物以式(I-g)表示。所述反應(yīng)可以通過在合適的溶劑例如四氫呋喃中攪拌反應(yīng)物進(jìn)行。還可以通過將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其他的式(I)化合物制備式(I)化合物?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的氫化方法，將其中虛線表示一個(gè)鍵的化合物轉(zhuǎn)化為其中虛線不表示一個(gè)鍵的化合物。反之，可以按照本領(lǐng)域已知的氧化方法，將其中虛線不表示一個(gè)鍵的化合物轉(zhuǎn)化為其中虛線表示一個(gè)鍵的化合物。通過本領(lǐng)域已知的O-烷基化或者O-?；磻?yīng)，可以將其中R8是羥基的式(I)化合物(即式(I-b)化合物)轉(zhuǎn)化為其中R8a含義如R10(但不是氫)的式(I-c)化合物；例如將式(I-b)化合物與烷基化試劑例如R8a-W在合適的條件下反應(yīng)，所述條件是例如在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中，在堿例如氫化鈉存在下。W是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素或磺酰基。作為上述反應(yīng)方法的或選方法，也可以通過式(I-b)中間體與式R8a-OH中間體在酸性介質(zhì)中反應(yīng)制備式(I-c)化合物。還可以通過在酸性介質(zhì)例如硫酸中，將式(I-b)化合物與C1-16烷基-CN進(jìn)行Ritter型反應(yīng)，將式(I-b)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-g)化合物。再者，可以通過式(I-b)化合物與乙酸銨反應(yīng)，然后用氨水處理，將式(I-b)化合物轉(zhuǎn)化為其中R11和R12為氫的式(I-g)化合物。通過將式(I-b)化合物置于適當(dāng)?shù)倪€原條件下，例如在合適的還原劑如硼氫化鈉存在下、在三氟乙酸中攪拌，或者在甲酰胺存在下、在乙酸中攪拌式(I-b)化合物，還可以將式(I-b)化合物轉(zhuǎn)化為式(I-d)化合物。再者，通過將式(I-d)化合物與式(V)化合物在合適的溶劑例如二甘醇二甲醚中、在堿例如丁醇鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以將其中R8是氫的式(I-d)化合物轉(zhuǎn)化為其中R8b是C1-6烷基的式(I-e)化合物。通過將相應(yīng)的式(I-a)化合物與象五硫化磷這樣的試劑或者Lawesson′s試劑在合適的溶劑例如吡啶中反應(yīng)，可以制備其中X是硫的式(I)化合物，即式(I-f)化合物。通過將式(VI)的硝酮與羧酸的酸酐例如乙酸酐反應(yīng)，如此在喹啉部分的2位形成相應(yīng)的酯，可以制備其中R1是氫并且X是氧的式(I)化合物，即式(I-a-1)化合物。所述喹啉酯可以就地用堿例如碳酸鉀水解成相應(yīng)的喹啉酮?；蛘?，通過將式(VI)的硝酮與含有磺酰基的親電子試劑如對(duì)甲苯磺酰氯在堿例如碳酸鉀水溶液中反應(yīng)，可以制備式(I-a-1)化合物。該反應(yīng)最初形成2-羥基喹啉衍生物，然后其互變異構(gòu)形成所需的喹啉酮衍生物。采用本領(lǐng)域已知的相轉(zhuǎn)移催化劑可以提高反應(yīng)速度。還可以通過式(VI)化合物的分子間光化學(xué)重排制備式(I-a-1)化合物。所述重排可以通過將試劑溶解在反應(yīng)惰性溶劑中并在366nm照射進(jìn)行。有利的是使用脫氣溶解并且在惰性氣氛例如無氧的氬或氮?dú)夥障逻M(jìn)行，以使不希望的副反應(yīng)減至最小或者減少量子的產(chǎn)生。還可以通過本領(lǐng)域已知的反應(yīng)或者官能團(tuán)轉(zhuǎn)化進(jìn)行式(I)化合物的相互轉(zhuǎn)化。在上文中已經(jīng)描述了許多這種轉(zhuǎn)化。其他的實(shí)例是將羧酸酯水解成相應(yīng)的羧酸或醇；將酰胺水解成相應(yīng)的羧酸或胺；將腈水解成相應(yīng)的酰胺；采用本領(lǐng)域已知的重氮化反應(yīng)，然后用氫置換重氮基，可以用氫置換咪唑或苯基上的氨基；可以將醇轉(zhuǎn)化為酯和醚；將伯胺轉(zhuǎn)化為仲胺或叔胺；將雙鍵氫化成相應(yīng)的單鍵。通過式(VIII)的喹啉酮衍生物與式(IX)中間體或其官能衍生物在合適的條件下反應(yīng)，可以制備式(III)的中間體，所述合適的條件是例如強(qiáng)酸如在合適溶劑中的多磷酸。通過在強(qiáng)酸例如多磷酸存在下進(jìn)行攪拌，可以將式(VII)中間體環(huán)化形成式(VIII)中間體。在所述的環(huán)化反應(yīng)之后可以任意地進(jìn)行氧化步驟，該氧化反應(yīng)可以通過在合適的溶劑例如鹵代芳族溶劑如溴苯中、在氧化劑例如溴或碘存在下，攪拌環(huán)化后形成的中間體進(jìn)行。在此階段，可以采用本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)適當(dāng)?shù)馗淖僐1取代基。其中虛線是一個(gè)鍵、R1和R17是氫并且X是氧的式(III)中間體，即式(III-a-1)中間體，可以由式(XVII)中間體開始制備，后者可以方便地通過保護(hù)相應(yīng)的酮進(jìn)行制備。在堿例如氫氧化鈉存在下、在合適的溶劑例如醇如甲醇中，將所述式(XVII)中間體與式(XVIII)中間體一起攪拌。通過將中間體(XVI)與酸例如TiCl3在水存在下進(jìn)行攪拌，可以使所得式(XVI)中間體進(jìn)行酮縮醇水解并使異噁唑部分開環(huán)。然后用乙酸酐制備式(XV)中間體，后者在堿例如叔丁醇鉀存在下環(huán)合。采用本領(lǐng)域已知的N-烷基化方法，可以容易地將式(III-a-1)中間體轉(zhuǎn)化式(III-a)中間體，即其中虛線表示一個(gè)鍵、X是氧、R17是氫并且R1不是氫的式(III)中間體?；蜻x的制備其中X是氧并且R1是氫的式(III-a-1)中間體的方法是由式(XVI)中間體開始，后者可以方便地采用催化氫化條件，例如在反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃中、用氫氣和披鈀碳進(jìn)行催化氫化，轉(zhuǎn)化為式(XIX)中間體。通過將式(XIX)中間進(jìn)行乙?；磻?yīng)，例如在反應(yīng)惰性溶劑如甲苯中、用羧酸酐如乙酸酐進(jìn)行處理，然后在反應(yīng)惰性溶劑例如1，2-二甲氯基乙烷中、用堿例如叔丁醇鉀處理，將式(XIX)中間體轉(zhuǎn)化為式(XX)中間體。通過在酸性條件下處理式(XX)中間體可以得到式(III-a-1)中間體。通過其中W是合適的離去基團(tuán)例如鹵素的式(X)中間體與式(XI)的中間體酮反應(yīng)，可以制備式(II)中間體。通過將式(X)中間體轉(zhuǎn)化為有機(jī)金屬化合物，將其與強(qiáng)堿如丁基鋰一起攪拌，然后加入式(XI)的中間體酮進(jìn)行該反應(yīng)。進(jìn)行該反應(yīng)首先形成羥基衍生物(即R8是羥基)，所述羥基衍生物可以通過本領(lǐng)域已知的(官能團(tuán))轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R8具有另一種定義的其他中間體。通過式(XII)的喹啉衍生物與合適氧化劑如間氯過氧化苯甲酸或H2O2在合適的溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行N-氧化反應(yīng)，可以制備式(VI)中間體硝酮類。所述N-氧化反應(yīng)還可以在式(XII)喹啉的前體上進(jìn)行。假設(shè)式(XII)中間體在體內(nèi)通過式(VI)中間體被代謝為式(I)化合物。因此，式(XII)和(VI)中間體可以用作式(I)化合物的前藥。式(I)化合物和某些中間體在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)立體中心。該立體中心可以以R或S構(gòu)型存在。如上文所述方法制備的式(I)化合物一般為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，它們可以通過本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。式(I)的外消旋化合物還可以通過與合適的手性酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)的鹽形式。隨后分離所述非對(duì)映異構(gòu)的鹽形式，例如通過選擇或分級(jí)結(jié)晶并且用堿從中釋放出對(duì)映異構(gòu)體。分離式(I)化合物對(duì)映異構(gòu)形式的另一種方法是使用手性固定相的液相色譜。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)的合適反應(yīng)起始物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生而來，條件是反應(yīng)是立體有擇地發(fā)生。優(yōu)選的是，如果需要特定的立體異構(gòu)體，通過立體有擇的制備方法合成所述化合物。這些方法優(yōu)選使用對(duì)映體純的起始物。本發(fā)明提供了式(I)化合物用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖的方法，如在藥理學(xué)實(shí)例C.1中所述。因此，式(I)化合物可以用于制備抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物，因此也用于制備治療血管增殖疾病如動(dòng)脈硬化和再狹窄的藥物。在文獻(xiàn)中已經(jīng)揭示了平滑肌細(xì)胞增殖后的機(jī)理涉及失去正常的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)，這是一種ras蛋白起重要作用的方法。由此提示，具有法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制性質(zhì)的化合物可以用于預(yù)防血管損傷后的平滑肌細(xì)胞增殖(Indofi等，天然藥物(Naturemedicine)，1，541-545(1995)和Irani等，生物化學(xué)與生理學(xué)研究通訊(BiochemicalandbiophysicalresearchCommunications)，202，1252-1258，(1994))。動(dòng)脈硬化癥的特征在于脂肪物質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)層以及動(dòng)脈內(nèi)層纖維變性。再狹窄是管壁受到外傷之后患者的管狀通道變窄。這可以由非控制的新內(nèi)膜組織的細(xì)胞增殖引起，這通常是由于采用血管再造技術(shù)如隱靜脈分流移植、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)(PTCA)等。再狹窄是指動(dòng)脈腔狹窄的惡化或者復(fù)發(fā)，其特征是動(dòng)脈壁細(xì)胞的增生。在此方面，再狹窄明顯不同于由動(dòng)脈硬化斑造成的動(dòng)脈閉合以及血栓引起的閉合。再狹窄不僅僅限于冠狀動(dòng)脈。它還可發(fā)生于外周血管系統(tǒng)。血管成形術(shù)是一種將動(dòng)脈硬化斑和/或血栓阻塞的動(dòng)脈機(jī)械清除的技術(shù)。這種阻塞或阻滯的動(dòng)脈影響適當(dāng)?shù)难毫鲃?dòng)。血管成形術(shù)相對(duì)于常規(guī)的其他手術(shù)方法如冠狀分流術(shù)而言具有更低的介入性并且創(chuàng)傷最小，這種方法作為擴(kuò)張和清理動(dòng)脈的手段已經(jīng)被普遍接受。在常規(guī)的血管成形術(shù)中，將梢尖的小球?qū)Ч芡ㄈ雱?dòng)脈中，通常使用導(dǎo)線或?qū)Ч埽谄渲锌梢詫⑽莸那蛑糜谝粋€(gè)以上的動(dòng)脈狹窄點(diǎn)。在阻塞部位放置時(shí)，使小球膨脹，因而使阻塞展開和/或破裂并且使動(dòng)脈腔(口)擴(kuò)張。將球放氣并從動(dòng)脈中取出后，動(dòng)脈的內(nèi)徑通常會(huì)增大，使得血流恢復(fù)。這些球和導(dǎo)管裝置通常被稱作冠狀球擴(kuò)張導(dǎo)管。但是，所述血管成形術(shù)面臨著局部和系統(tǒng)血栓栓塞作用、動(dòng)脈壁撕裂和再狹窄的危險(xiǎn)。氣囊血管成形術(shù)后再狹窄也稱作“經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)再狹窄”，其特征是由于氣囊損傷后內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞層新內(nèi)膜形成導(dǎo)致動(dòng)脈中阻塞再形成。因此，本發(fā)明提供了治療溫血?jiǎng)游镅茉鲋臣膊∪?，?dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的方法，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還提供了抑制溫血?jiǎng)游锲交〖?xì)胞增殖的方法，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的式(I)化合物。在氣囊血管成形術(shù)之后可以進(jìn)行已知被稱作血管內(nèi)斯滕特氏印模膏(stenting)的機(jī)械/外科手術(shù)，在該手術(shù)中，在血管成形術(shù)之后的動(dòng)脈中放置可擴(kuò)張的金屬套管或支架，即斯滕特氏印模膏。然而，在插入斯滕特氏印模膏之后，一種被稱作“冠狀動(dòng)脈斯滕特氏印模膏再狹窄”的疾病可能會(huì)發(fā)生，因而由于內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞層新內(nèi)膜形成導(dǎo)致動(dòng)脈中阻塞再形成。因此，用含有式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆蓋所述斯滕特氏印模膏以抑制平滑肌細(xì)胞增殖是有利的。所以，一方面，本發(fā)明還提供了用含有預(yù)防、治療或減少平滑肌細(xì)胞增殖有效量的式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆蓋的斯滕特氏印模膏。市售的斯滕特氏印模膏是例如氣囊可擴(kuò)張的斯滕特氏印模膏，例如Palmaz-SchatzTM斯滕特氏印模膏和Gianturco-RoubinTM斯滕特氏印模膏，以及自膨脹斯滕特氏印模膏例如GianturcoTM可膨脹導(dǎo)線斯滕特氏印模膏和WallstentTM，其它斯滕特氏印模膏是Palmaz-SchatzCrownTM、Cross-FlexTM、ACSMulti-LinkTM、NirTM、MicroStentTM和WiktorTM。一方面，本發(fā)明還涉及用含有預(yù)防、治療或減少平滑肌細(xì)胞增殖有效量的式(I)化合物的涂覆材料包裹或覆蓋的導(dǎo)管或其它經(jīng)腔裝置。斯滕特氏印模膏的金屬表面可以用多種方式涂覆。該表面可以采用兩步法制備，包括通常通過金屬氧化物使具有胺活性位點(diǎn)的有機(jī)硅烷于金屬膜表面共價(jià)連結(jié)。還可以使用表面具有乙烯基官能側(cè)基的有機(jī)硅烷。然后，可以將生物相容的涂覆材料共價(jià)連結(jié)于有機(jī)硅烷涂層。含有式(I)化合物的該涂層還可以用作聚合物前體與式(I)化合物的混合物，該式(I)化合物是細(xì)分散或者溶于聚合物溶劑或載體中，之后可將其就地固化?？梢酝ㄟ^用具有較高蒸汽壓的蒸發(fā)性溶劑浸漬或噴霧以產(chǎn)生所需的粘度和涂層厚度來施用該涂層。該涂層牢固的粘結(jié)在斯滕特氏印模膏開放結(jié)構(gòu)的細(xì)絲表面，以保護(hù)涂覆裝置中包線或其它部件的開放晶格性質(zhì)。斯滕特氏印模膏涂層的主要組分應(yīng)該具有彈性。斯滕特氏印模膏涂層優(yōu)選地是合適的疏水生物穩(wěn)定的彈性物質(zhì)，該物質(zhì)不會(huì)降解并且使組織排斥和組織炎性降至最低，以及被毗鄰斯滕特氏印模膏植入部位的組織包圍。適用于這種涂層的聚合物包括硅酮(例如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)、聚氨基甲酸酯、一般的熱塑性高彈體、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烴高彈體和EPDM橡膠。將式(I)化合物負(fù)載于斯滕特氏印模膏涂層可以變化。通過改變涂層的厚度、基團(tuán)的分布、混合的方法、所述式(I)化合物的量以及聚合物材料的交聯(lián)密度，可以按需獲得所需的釋放速度。在例如WO-96/32907、US-5607475、US-5356433、US-5213898、US5049403、US-4807784和US-4565740描述了涂覆斯滕特化印模膏的方法。斯滕特氏印模膏由生物相容的材料制成，這些材料是例如不銹鋼、鉭、鈦、鎳鈦金屬互化物、金、鉑、因鋼、銥、銀、鎢、或者另一種生物相容金屬、或者上述金屬的合金。不銹鋼和鉭是特別適用的。所述斯滕特氏印模膏可以用一層或多層生物相容的涂覆材料層涂覆，所述涂覆材料是例如炭、炭纖維、乙酸纖維素、硝酸纖維素、聚硅氧烷、聚對(duì)亞苯基二甲基、聚對(duì)亞苯基二甲基衍生物、聚對(duì)苯二酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或者另一種生物相容材料，或者這些共聚物的混合物。聚對(duì)亞苯基二甲基既是已知的以對(duì)二甲苯為基礎(chǔ)并且通過氣相聚合形成的聚合物的通用名，也是未取代的這些聚合物的名稱。所述一層或多層生物相容材料層含有本發(fā)明的式(I)化合物，優(yōu)選提供有效預(yù)防、治療或減少平滑肌細(xì)胞增殖的控制釋放的所述式(I)化合物。所述一層或多層生物相容材料層還可以含有生物活性物質(zhì)例如肝素或另一種凝血酶抑制劑，水蛭素、hirulog、argatroban、D-苯丙氨酰-L-多-L-精氨酰氯甲基酮，或者另一種抗血栓形成劑或其混合物；尿激酶，鏈激酶，組織纖維蛋白溶酶原活化劑，或者另一種溶解血栓藥，或其混合物；纖維蛋白溶解藥；血管痙攣抑制劑；鈣通道阻滯劑，硝酸鹽，氧化氮，氧化氮助催化劑(promotor)或另一種血管舒張藥；殺微生物劑或抗生素；阿司匹林，氯芐噻啶，糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或另一種表面糖蛋白受體抑制劑，或者另一種抗血小板藥；秋水仙素或另一種抗有絲分裂劑，或者另一種微管抑制劑；視網(wǎng)膜樣或另一種抗分泌藥；細(xì)胞松弛素或另一種肌動(dòng)蛋白抑制劑；脫氧核糖核酸，抗敏核苷酸或另一種分子遺傳介入劑；氨甲喋呤或另一種抗代謝或抗增殖藥；抗癌化療藥；地塞米松、磷酸地塞米松鈉、乙酸地塞米松或者另一種地塞米松衍生物，或者另一種抗炎的甾族或非甾族抗炎藥；環(huán)孢菌素或另一種免疫抑制劑；唑嘧胺(PDGF拮抗劑)，angiopeptin(生長(zhǎng)激素拮抗劑)，抗生長(zhǎng)因子抗體，或者另一種生長(zhǎng)因子拮抗劑；多巴胺，甲磺酸溴麥角環(huán)肽，甲磺酸硫丙麥角林或另一種多巴胺興奮劑；巰甲丙脯酸，enalapril或者另一種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，抗壞血酸，α-生育酚，超氧化物歧化酶，去鐵胺，21-氨基類固醇(lasaroid)或者另一種自由基清除劑；或者上述物質(zhì)的混合物。因此，本發(fā)明還提供了治療溫血?jiǎng)游镅茉鲋臣膊±缃?jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)再狹窄或者冠狀動(dòng)脈斯滕特氏印模膏再狹窄的方法，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的式(I)化合物。所述的具體溫血?jiǎng)游锸遣溉閯?dòng)物，特別是人。正如本領(lǐng)域已知的那樣，預(yù)防或治療有效量隨治療劑的類型而變化。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知曉如何確定合適治療劑的預(yù)防或治療有效量?？紤]到其有用的藥理學(xué)性質(zhì)，可以將本發(fā)明的化合物配制成各種給藥目的的藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的堿或酸加成鹽形式的有效量的具體化合物與可藥用載體充分混合，根據(jù)給藥所需的制劑形式，所述載體可以有多種形式。這些藥物組合物最好是尤其適用于口服、直腸、皮下或非腸道注射給藥的單位劑量形式。例如，在制備口服組合物時(shí)，如果是口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液，可以使用任何常用的藥物載體，例如水、乙二醇、油類、醇類等；如果是粉末、小丸、膠囊和片劑，可以使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑等。由于便于給藥，片劑和膠囊代表最優(yōu)選的口服劑量單位形式，在這種情況下，可以使用各種固體藥物載體。對(duì)于非腸道組合物，載體通常包括至少大部分的無菌水，盡管可以包括其它成分例如助溶的物質(zhì)?？梢灾苽淇勺⑸淙芤?，例如其中載體含有鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的懸浮液，在這種情況下，可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適用于皮下給藥的組合物中，載體任意地含有滲透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，它們?nèi)我獾嘏c任何性質(zhì)的最小比例的合適添加劑混合，所述添加劑不會(huì)對(duì)皮膚引起明顯的有害影響。所述添加劑便于對(duì)皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如透皮貼劑、點(diǎn)涂劑、油膏劑。特別有利的是將上述藥物組合物配制成單位劑量形式以便于給藥和劑量一致。本說明書和權(quán)利要求書中所用劑量單位形式是指適于用作單位劑型的可物理分離的單位，每一單位含有預(yù)定量的、經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的活性成分和所需的藥物載體。這些劑量單位形式是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、小丸、粉包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonfuls)、餐匙劑(tablespoonfuls)等，及其分離的多劑量包裝。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以容易地由下文給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定有效量。通常有效量是0.0001毫克/公斤至100毫克/公斤體重，特別是0.001mg/kg至10毫克/公斤體重?？梢栽谝惶熘幸赃m當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔分2、3、4或者更多的亞劑量施用所需的劑量。所述亞劑量可以配制成單位劑量形式，例如每單位劑量形式含有0.01至500毫克、特別是0.1毫克至200毫克活性成分。具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)部分下文中的″THF″是指四氫呋喃，″DIPE″是指二異丙基醚，″DCM″是指二氯甲烷，″DMF″是指N，N-二甲基甲酰胺，″ACN″是指乙腈。對(duì)于某些式(I)化合物，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。在那些情況下，首先分離出來的立體化學(xué)異構(gòu)體形式被指定為″A″，第二個(gè)被指定為″B″，而非參照其實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。A.制備中間體實(shí)施例A.11a)將N-苯基-3-(3-氯苯基)-2-丙烯酰胺(58.6克)和多磷酸(580克)在100℃攪拌過夜。所得產(chǎn)物無需純化即可使用，產(chǎn)物定量生成。(±)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(中間體1-a)。1b)將中間體1-a(58.6克)、4-氯苯甲酸(71.2克)和多磷酸(580克)在140℃攪拌48小時(shí)。將該混合物倒入冰水中，過濾。沉淀物用水洗滌，然后用稀NH4OH溶液洗滌，并溶解在DCM中。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1)。收集純的餾分并蒸發(fā)，從CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重結(jié)晶，得到2.2克(±)-6-(4-氯苯甲?；?-4-(3-氯苯基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(中間體1-b，熔點(diǎn)194.8℃)。1c)在室溫，向中間體(1-b)(26克)在溴苯(250毫升)中的溶液中滴加溴(3.4毫升)的甲苯(80毫升)溶液，并將該混合物在160℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，并用NH4OH堿化。將該混合物蒸發(fā)，殘余物溶解在ACN中并過濾。沉淀物用水洗滌，空氣干燥，得到24克(92.7％)產(chǎn)物。樣品從CH2Cl2/CH3OH/DIPE中重結(jié)晶，得到2.8克6-(4-氯苯甲?；?-4-(3-氯苯基)-2(1H)喹啉酮；熔點(diǎn)234.8℃(中間體1-c)。1d)將碘甲烷(6.2毫升)加至中間體(1-c)(20克)和芐基三乙基氯化銨(5.7克)在四氫呋喃(200毫升)和氫氧化鈉(10N)(200毫升)中的混合物中，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。加入乙酸乙酯并將該混合物傾析。有機(jī)層用水洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.75/0.25/0.1)。收集純化的餾分并蒸發(fā)，得到123克(75％)6-(4-氯苯甲?；?-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；熔點(diǎn)154.7℃(中間體1-d)。采用類似的方法，由中間體(1-b)開始，制備(±)-6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3，4-二氫-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中間體1-e)。實(shí)施例A.2在-20℃和氮?dú)夥障?，?-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基喹啉(6.7克)在THF(60毫升)中的溶液中滴加在已烷中的丁基鋰(1.6M)(12.75毫升)，并在-20℃攪拌該混合物30分鐘。在-20℃和氮?dú)夥障?，加?1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮(3.35克)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镆灰埂＜尤胨?，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。收集純餾分并蒸發(fā)，得到2.5克(總計(jì)48％)(±)-α-(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-4-(3-氯苯基)-a-(4-氯苯基)-2-甲氧基-6-喹啉甲醇(中間體2)。實(shí)施例A.33a)在-78℃向N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(8.4克)在四氫呋喃(150毫升)中的溶液中緩緩加入丁基鋰(30.1毫升)，并在-78℃攪拌該混合物15分鐘。加入氯代三乙基硅烷(8.1毫升)并攪拌該混合物直至溫度達(dá)到20℃。將該混合物冷卻至-78℃，加入丁基鋰(30.1毫升)，在-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，使溫度達(dá)到-15℃。將該混合物再冷卻至-78℃，加入6-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(15克)在四氫呋喃(30毫升)中的溶液，并攪拌該混合物至溫度達(dá)20℃。將該混合物水解并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需純化即進(jìn)一步使用，得到26克(100％)(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羥甲基]-N，N-二甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(中間體3-a)。攪拌中間體(3-a)(26克)在硫酸(2.5毫升)和水(250毫升)中的混合物，并在110℃加熱2小時(shí)。將該混合物倒入冰中，用NH4OH堿化，并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.2)。收集純餾分并蒸發(fā)，得到2.4克(11％)(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羥甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(中間體3-b)。實(shí)施例A.4在室溫將化合物(3)(3克)加到亞硫酰氯(25毫升)中。將該混合物攪拌并在40℃回流過夜。蒸發(fā)溶劑至干。產(chǎn)物無需純化即進(jìn)一步使用，得到3.49克(±)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(中間體4)。實(shí)施例A.5a)用分水器將甲苯(1900毫升)在圓底燒瓶(5升)中攪拌。分批加入(4-氯苯基)(4-硝基苯基)甲酮(250克)。分批加入對(duì)甲苯磺酸(54.5克)。將乙二醇(237.5克)倒入該混合物中。攪拌該混合物并將其回流48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(5升)中，用K2CO3的10％溶液洗滌兩次。分離有機(jī)層、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在DIPE中攪拌、過濾并干燥(真空，40℃，24小時(shí))，得到265克(91％)2-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(中間體5-a)。b)在室溫，將氫氧化鈉(16.4克)和(3-甲氧基苯基)乙腈(20.6毫升)加入到中間體(5-a)(25克)在甲醇(100毫升)中的溶液中，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。加入水，濾出沉淀，用冷甲醇洗滌并干燥。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用，得到30克(90％)5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-3-(3-甲氧基苯基)-2，1-苯并異惡唑(中間體5-b)。c)在室溫和2.6×105Pa壓力下，在Parr裝置中，用披鈀碳(3克)作催化劑將在THF(250毫升)中的中間體(5-b)(30克)氫化12小時(shí)。攝取H2(1當(dāng)量)后，經(jīng)硅藻土濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用，得到31.2克(100％)3-(3-甲氧基苯基)[2-氨基-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]苯基]甲酮(中間體5-c)。d)向中間體(5-c)(31.2克)在甲苯(300毫升)中的溶液中加入乙酸酐(13.9毫升)，并將該混合物攪拌回流2小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用，得到36.4克(100％)N-[2-(3-甲氧基苯甲?；?-4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]苯基]乙酰胺(中間體5-d)。e)在室溫向中間體(5-d)(36.4克)在1，2-二甲氧基乙烷(350毫升)中的溶液中分批加入叔丁醇鉀(33克)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。將該混合物水解，并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用，得到43克6-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中間體5-e)。f)將中間體(5-e)(43克)在HCl(3N，400毫升)和甲醇(150毫升)的混合物攪拌回流過夜。將該混合物冷卻并過濾。沉淀用水和乙醚洗滌，并干燥。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用，得到27克(94％)6-(4-氯苯甲?；?-4-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮(中間體5-f)。g)向中間體(5-f)(7.6克)和芐基三乙基氯化銨(BTEAC)(2.23克)在THF(80毫升)和氫氧化鈉(40％，80毫升)中的溶液中加入碘甲烷(1.58毫升)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑DCM100％)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑，得到7.1克(90％)6-(4-氯苯甲?；?-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(中間體5-g)。實(shí)施例A.6a)按照與中間體(5-b)類似的方法制備3-(3-氯苯基)-5-[2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-2，1-苯并異惡唑(中間體6-a)。b)在100℃將中間體(6-a)(30克)在HCl(3N，220毫升)和甲醇(165毫升)中的混合物攪拌5小時(shí)。將該混合物倒入冰中，用氨水堿化。濾出沉淀，用水和乙醚洗滌，并干燥，得到24.9克(93％)(4-氯苯基)[3-(3-氯苯基)-2，1-苯并異惡唑-5-基]甲酮(中間體6-b)。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用。c)在-70℃和氮?dú)夥障拢?-甲基咪唑(1.31克)在THF(30毫升)中的溶液中緩緩加入在己烷(10毫升)中的丁基鋰。在-70℃攪拌該混合物45分鐘。加入氯三乙基硅烷(2.7毫升)。使該混合物溫?zé)嶂?5℃，并冷卻至-70℃。緩緩加入丁基鋰(10毫升)。在-70℃攪拌該混合物1小時(shí)，溫?zé)嶂?15℃，并冷卻至-70℃、加入中間體(6-b)(4.9克)在THF(60毫升)中的溶液。在-70℃攪拌該混合物30分鐘，然后用水進(jìn)行水解，用乙酸乙酯萃取并傾析。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(8.2克)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2)，從2-丙酮/乙醚中結(jié)晶。過濾并干燥沉淀物，得到1.5克(25％)(±)-3-(3-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-α-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2，1-苯并異惡唑-5-甲醇(中間體6-c)。d)在室溫，向中間體(6-c)(38克)在THF(300毫升)中的溶液中加入在水(200毫升)中的TiCl3/15％。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。將該混合物倒入冰中，用碳酸鉀堿化，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌并傾析。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1和95/5/0.1)，得到18.7克(49％)(±)-[2-氨基-5-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基](3-氯苯基)甲酮(中間體6-d)。B.制備最終化合物實(shí)施例B.1在-78℃攪拌在四氫呋喃(100毫升)中的1-甲基咪唑(4.69毫升)。滴加丁基鋰在己烷中的溶液(2.5M)(36.7毫升)，并在-78℃攪拌該混合物15分鐘。加入氯三乙基硅烷(9.87毫升)，并使該混合物恢復(fù)至室溫。將該混合物冷卻至-78℃，滴加丁基鋰的己烷溶液(2.5M)(36.7毫升)，在-78℃攪拌該混合物1小時(shí)，并使之溫度升至-15℃。將該混合物冷卻至-78℃，加入中間體(1-d)(20克)在THF(40毫升)中的溶液，并使該混合物恢復(fù)至室溫。在0℃將該混合物水解，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到36克產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。收集純餾分，蒸發(fā)，并從2-丙酮、CH3OH和(C2H5)2O中結(jié)晶。過濾沉淀，用(C2H5)2O洗滌并干燥，得到12.4克(52％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物3，熔點(diǎn)233.6℃)。采用類似的方法，用中間體(5-g)或中間體(1-e)代替中間體(1-d)，分別制備得到(±)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物36)和(±)-4-(3-氮苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3，4-二氫-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物127)。實(shí)施例B.2向中間體(2)(2.5克)在THF(10毫升)中的溶液中加入鹽酸(60毫升)，攪拌該混合物并在100℃加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻，濾出沉淀，用水洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到2.7克(100％)(±)-6-[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)-(4-氯苯基)羥基甲基]-4-(3-氯苯基)-2(1H)-喹啉酮(化合物8)。實(shí)施例B.3在氮?dú)夥障?，向化合?3)(3克)在DMF(50毫升)中的混合物中加入氫化鈉(0.28克)，并攪拌該混合物15分鐘。加入碘甲烷(1.5毫升)并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。將該混合物水解，并用乙醚和甲醇萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到4.4克殘余物。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95.5/4.5/0.2)。收集純餾分并蒸發(fā)。在2-丙酮中將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)，并過濾。殘余物從2-丙酮、乙醚和DIPE中結(jié)晶。過濾沉淀，用乙醚洗滌并干燥，并用2-丙酮。甲醇和DIPE重結(jié)晶。過濾沉淀用乙醚洗滌并干燥，得到0.95克(25％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)甲氧基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸鹽(1∶1).二水合物；(化合物4，熔點(diǎn)154.6℃)。實(shí)施例B.4在室溫，向化合物(8)(2.44克)和N，N，N-三乙基苯甲基氯化銨(triethylbenzenemethanaminiumchloride)(0.54克)在四氫呋喃(30毫升)和氫氧化鈉(40％)(30毫升)中的溶液中滴加碘甲烷(0.38毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96.5/3.5/0.1)。收集純餾分，蒸發(fā)，并從2-丙酮和DIPE中結(jié)晶。過濾沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到1.4克(56％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(1-丁基-1H-咪唑-5-基)(4-氯苯基)羥基甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(化合物9，熔點(diǎn)174.6℃)。實(shí)施例B.5在室溫，向(±)-6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮(7.5克)與芐基三乙基氯化銨(2克)在四氫呋喃(75毫升)和氫氧化鈉(75毫升)的混合物中加入碘甲烷(1.4毫升)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98.5/1.5/0.1)。收集純餾分并蒸發(fā)。餾分1(3.5克)從乙醚中重結(jié)晶，得到3.3克(42％)(±)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；熔點(diǎn)149.9℃(化合物44)。餾分2從2-丙酮、甲醇和乙醚中重結(jié)晶，得到1.6克(20％)(±)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮；(化合物2，熔點(diǎn)96.8℃)。實(shí)施例B.6在0℃和氮?dú)夥障?，向溶解在三氟乙?150毫升)中的化合物(3)(7.2克)中分批加入硼氫化鈉(5.6克)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。將該混合物倒入冰中，用3N氫氧化鈉堿化，然后用濃氫氧化鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純餾分并蒸發(fā)，得到4.3克(62％)餾分1；0.2克(3％)餾分2和2克(29％)餾分3。在2-丙酮和乙醚中將餾分1轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物，用乙醚洗滌并干燥，得到4.7克(55％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸鹽(1∶1).一水合物(化合物5，熔點(diǎn)157.4℃)。實(shí)施倒B.7在氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?0(4.2克)在1，2-二甲氧基乙烷(70毫升)中的溶液攪拌30分鐘。分批加入碘甲烷(0.83毫升)，然后分批加入叔丁醇鉀(2克)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/2-丙醇/NH4OH85/5/0.5至80/20/1)，并轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，從2-丙酮中結(jié)晶并過濾，得到1.16克(23.6％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮.乙二酸鹽(1∶1)(化合物12，熔點(diǎn)203.9℃)。采用類似的方法，用二氯甲烷或二溴甲烷代替碘甲烷，分別制備得到(±)-6-[2-氯-1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮.乙二酸鹽(1∶1)(化合物69)和(±)-6-[2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-4(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物70)。實(shí)施例B.8a)分離化合物(3)(3克)(成為其對(duì)映體)，并經(jīng)ChiracelOD高效液相色譜(20μm；洗脫劑己烷/乙醇50/50)純化。收集純的(A)-餾分，蒸發(fā)溶劑，得到1.6.克((A)；LCI＞99％)。收集純的(B)-餾分，蒸發(fā)溶劑，得到1.5克((B)；LCI＞99％)。將(A)-殘余物溶解在2-丙醇中，并轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。將沉淀過濾并干燥，得到0.6克(17％)(+)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸鹽(1∶1)；[α]D20＝+17.96°(c＝1％，在甲醇中)(化合物23)。將殘余物(B)溶解在2-丙醇中，并轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。過濾沉淀并干燥，得到0.6克(17％)(-)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮乙二酸鹽(1∶1)；[α]D20＝-18.87°(c＝1％(w/v)，在甲醇中)(化合物24)。b)分離化合物14(4克)(成為其對(duì)映體)，并經(jīng)ChiracelOD手性柱色譜(25cm；洗脫劑100％乙醇，流速0.5毫升/分鐘；波長(zhǎng)220nm)純化。收集純的(A)-餾分，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM(100毫升)中，過濾并蒸發(fā)濾液。在DIPE(100毫升)中攪拌殘余物，過濾并干燥，得到1.3克(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮([α]D20＝-6.16°，c＝0.67％(w/v)，在甲醇中)(化合物74)。收集純的(B)-餾分并蒸發(fā)。使殘余物從2-丙醇中結(jié)晶。過濾沉淀物，得到1.3克(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮([α]D20＝+22.86°)(c＝0.98％(w/v)，在甲醇中)(化合物75)。實(shí)施例B.9向化合物47(3.6克)在THF(40毫升)中的溶液中通入空氣30分鐘。加入2-甲基-2-丙醇鉀鹽(4.4克)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，水解，然后用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到2.9克產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從2-丙酮/DIPE中結(jié)晶。將沉淀過濾并干燥，得到1.3克(35％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物48)。實(shí)施例B.10攪拌(±)-4-[(4-氯苯基)(1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-苯基-6-喹啉基)羥基甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.4克)在鹽酸(10毫升)、水(30毫升)和甲醇(15毫升)中的混合物，并在110℃加熱14小時(shí)。將該混合物冷卻，用氨水堿化，并用DCM萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2)。收集純餾分并蒸發(fā)。殘余物(1.25克)從2-丙酮/DIPE中結(jié)晶，得到1克(48.3％)(±)-6-[(4-氯苯基)羥基(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-4-苯基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物43)。實(shí)施例B.11在45℃將化合物3(4克)溶解在DCM(10毫升)和乙酸(5.6毫升)中。加入氯化鋅(5.5克)，然后加入氰基乙酸(3.5克)。在120℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后在160℃攪拌該混合物10小時(shí)。加入水，用DCM萃取該混合物。有機(jī)層用10％的碳酸鉀洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2)，從2-丙酮/DIPE中結(jié)晶，過濾并干燥，得到1.95克(45％)(±)-4-(3-氯苯基)-β-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-β-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氧代-6-喹啉丙腈；(化合物25，熔點(diǎn)151.3℃)。實(shí)施例B.12在攪拌下，將硫酸(1毫升)滴加至乙腈(30毫升)中。加入化合物3(3克)。在80℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后冷卻。加入10％碳酸鉀，用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機(jī)層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物(3.58克)溶解在2-丙酮中，并轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。將沉淀物過濾，干燥并從2-丙酮/甲醇中結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到3.5克(92％)(±)-N-[(4氯苯基)[4-(3-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]乙酰胺乙二酸鹽(1∶1)(化合物56)。實(shí)施例B.13在室溫，向中間體4(7克)在THF(40毫升)中的混合物中加入氨水(40毫升)。在80℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后水解，并用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲苯/2-丙醇/NH4OH80/20/1)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑，得到4.4克(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物14)。實(shí)施例B.14將溶解在DCM(140毫升)中的化合物36(6.2克)冷卻，并滴加三溴硼烷(32毫升)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天。將該混合物倒入冰水中，用氨水堿化并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑至干，得到6克(100％)(±)-6-[(4-氯苯基)-羥基-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-羥基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物54)。實(shí)施例B.15在100℃將化合物54(2.5克)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(1.9克)和碳酸鉀(2.2克)在ACN(50毫升)和DMF(50毫升)中的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物溶解在氯仿/水中，并傾析。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(2.7克)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1至90/10/0.1)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。殘余物在2-丙酮中轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(1∶1)。將沉淀物過濾，用2-丙酮/乙醚洗滌并干燥。將殘余物轉(zhuǎn)化為游離堿。將沉淀物過濾并干燥。殘余物從乙醚中結(jié)晶，將沉淀物過濾并干燥，得到0.35克(12％)(±)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物62)。實(shí)施例B.16向化合物90(6克)在吡啶(72毫升)中的混合物中加入P4S10(12克)。將該混合物攪拌回流6小時(shí)。加入冰水。將沉淀物過濾，用水洗滌并溶解在DCM中。分離有機(jī)層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從2-丙酮/乙醚中結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1克(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉硫酮(化合物128)。實(shí)施例B.17在室溫，向中間體(6-d)(15克)和吡啶(10.7毫升)在DCM(150毫升)中的混合物中滴加乙基丙二酰氯(6.4毫升)在DCM(50毫升)中的混合物。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。加入水，并將該混合物傾析。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(21克)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/2-丙醇/NH4OH92/8/0.4)。收集所需餾分并蒸發(fā)溶劑，得到10.9克(60％)(±)-乙基4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2-二氫-2-氧代-3-喹啉甲酸酯(化合物144)。實(shí)施例B.18a)在室溫，向中間體(6-d)(7克)和吡啶(5毫升)在DCM(70毫升)中的溶液中滴加苯甲酰氮(3.1毫升)在DCM(25毫升)中的混合物。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。加入水，并將該混合物傾析。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到8.8克(±)-N-[2-(3-氯苯甲?；?-4-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基]苯乙酰胺(中間體7)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即使用。b)向中間體7(8.8克)在DCM(70毫升)中的混合物中加入叔丁醇鉀(8.7克)。在50℃攪拌該混合物3小時(shí)。加入水(5毫升)并蒸發(fā)溶劑，得到8.5克(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-苯基-2(1H)-喹啉酮(化合物140)。實(shí)施例B.19將氨水(150毫升)冷卻至5℃。加入在THF(150毫升)中的(±)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基-4H-吡咯-3-基)乙基]-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(16.68克)溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，傾析并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑至干。將該反應(yīng)進(jìn)行兩次。合并殘余物并經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲苯/2-丙醇/NH4OH70/29/1)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從CH2Cl2/CH3OH/CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀物，將母液層蒸發(fā)至干，經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑CH3OH/NH4OAc(0.5％，在水中)70/30)。收集兩種純餾分，并將其溶劑蒸發(fā)至干。餾分2從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.8克(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-氯-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物143)。實(shí)施例B.20在室溫，向化合物3(3.5克)在甲氧基乙腈(10毫升)中的溶液中加入硫酸(1毫升)，攪拌并在80℃加熱該混合物3小時(shí)。將該混合物冷卻，倒入冰中，用氨水堿化并過濾。將沉淀物溶解在DCM中。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.3)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)，并從ACN中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到2.5克(58％)(±)-N-[(4-氯苯基)[4-(3-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-6-喹啉基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺一鹽酸鹽(化合物89)。實(shí)施例B.21在室溫，向甲胺的水(40毫升)溶液中滴加中間體(4)(3.3克)在THF(10毫升)中的溶液。在80℃攪拌該混合物45分鐘，溶解在水中，并用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.3和95/5/0.3)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到0.89克(28％)(±)-4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)(甲氨基)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一水合物(化合物61)。表1-8列出了按照上述實(shí)施例制備的化合物，表9列出了上文實(shí)驗(yàn)部分中制備的化合物的碳、氫和氮的元素分析的實(shí)驗(yàn)值(欄頭″e(cuò)xp″)和理論值(欄頭″theor″)。表1*通過化合物70的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備**通過化合物25的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備表2*通過化合物54的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備**通過化合物104的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備表3表4表5表6表7表8*R6和R7一起形成在苯基部分3位和4位之間的二價(jià)基團(tuán)表9C.藥理學(xué)實(shí)施例C.1.平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用在標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)的人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)、人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(CASMC)和大鼠A10動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中對(duì)本發(fā)明化合物的作用進(jìn)行研究。CASMC和PASMC細(xì)胞培養(yǎng)物購(gòu)自Clonetics(SanDiego，CA)。A10平滑肌細(xì)胞購(gòu)自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC，Bethesda，MD)。在6孔塑料簇狀組織培養(yǎng)皿中，以每孔50.000個(gè)細(xì)胞的初始細(xì)胞密度將細(xì)胞接種于3.0毫升完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。將實(shí)驗(yàn)化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，并以3μl的體積加至每孔中，以生成所需的所述實(shí)驗(yàn)化合物的濃度(5、10、50、100和500nM最終濃度)。將細(xì)胞培養(yǎng)6天。在第4天，向細(xì)胞培養(yǎng)物中加入新鮮的培養(yǎng)基和含有實(shí)驗(yàn)化合物的新鮮溶液。在第6天，吸除生長(zhǎng)培養(yǎng)基。通過在1.0ml胰島素-EDTA溶液中進(jìn)行胰蛋白酶化分離細(xì)胞。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)入20毫升等滲稀釋劑中，并用Coulter顆粒計(jì)數(shù)器對(duì)0.5毫升稀釋的細(xì)胞懸浮液計(jì)數(shù)。以由DMSO處理的培養(yǎng)物得到的細(xì)胞計(jì)數(shù)為對(duì)照，使由實(shí)驗(yàn)化合物處理的培養(yǎng)物的細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，并以百分抑制率表示。由抑制數(shù)據(jù)得到IC50值(實(shí)驗(yàn)化合物產(chǎn)生50％細(xì)胞增殖抑制作用的濃度)。這些結(jié)果匯總在表C.1中。表C.1平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用權(quán)利要求1.治療溫血?jiǎng)游镅茉鲋臣膊〉姆椒?，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的式(I)化合物、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其可藥用的酸或堿加成鹽，其中虛線表示可有可無的鍵；X是氧或硫；R1是氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基團(tuán)，其中Alk1是C1-6鏈烷二基，R9是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C2-6鏈烯基、4，4-二甲基唑基；或者當(dāng)R2與R3毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH-(a-3)，-O-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH-(a-6)；R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者當(dāng)R6與R7毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8是氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；R11是氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12是氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；其中Alk2是C1-6鏈烷二基；R13是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14是氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17是氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19是氫或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。2.權(quán)利要求1的方法，其中X是氧，虛線表示一個(gè)鍵并且R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或者一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。3.權(quán)利要求1的方法，其中R3是氫并且R2是鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、三鹵代甲氧基或羥基C1-6烷氧基。4.權(quán)利要求1的方法，其中R8是氫、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基團(tuán)，其中R11是氫或C1-12烷基并且R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基或者式-A1k2-OR13基團(tuán)，其中R13是氫或C1-6烷基。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可藥用酸加成鹽。6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，其中血管增殖疾病是動(dòng)脈粥樣硬化。7.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，其中血管增殖疾病是再狹窄。8.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，其中血管增殖疾病是經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)再狹窄或冠狀動(dòng)脈斯滕特氏印模膏再狹窄。9.抑制溫血?jiǎng)游锲交〖?xì)胞增殖的方法，該方法包括給所述溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所定義的化合物。10.用含有預(yù)防、治療或減少平滑肌細(xì)胞增殖有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所定義的化合物的涂覆材料涂覆的斯滕特氏印模膏。11.式(I)化合物、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其可藥用的酸或堿加成鹽在制備預(yù)防或治療血管增殖疾病的藥物中的應(yīng)用，其中虛線表示可有可無的鍵；X是氧或硫；R1是氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或者是式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9基團(tuán)，其中Alk1是C1-6鏈烷二基，R9是羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或者被C1-6烷氧羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C2-6鏈烯基、4，4-二甲基唑基；或者當(dāng)R2與R3毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH-(a-3)，-O-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH-(a-6)；R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵代甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或者當(dāng)R6與R7毗鄰時(shí)，它們可以一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8是氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者下式基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；R11是氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12是氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或者式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基團(tuán)；其中Alk2是C1-6鏈烷二基；R13是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14是氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17是氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar1；R18是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19是氫或C1-6烷基；Ar1是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；以及Ar2是苯基或者被C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。12.權(quán)利要求11的化合物的應(yīng)用，其中X是氧，虛線表示一個(gè)鍵并且R1是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或者一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。13.權(quán)利要求11-12的化合物的應(yīng)用，其中R3是氫并且R2是鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、三鹵代甲氧基或羥基C1-6烷氧基。14.權(quán)利要求11-13的化合物的應(yīng)用，其中R8是氫、羥基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、咪唑基或者式-NR11R12基團(tuán)，其中R11是氫或C1-12烷基并且R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基或者式-Alk2-OR13基團(tuán)，其中R13是氫或C1-6烷基。15.權(quán)利要求11的化合物的應(yīng)用，其中所述化合物是(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其可藥用酸加成鹽。16.權(quán)利要求11-15中任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其中血管增殖疾病是動(dòng)脈粥樣硬化。17.權(quán)利要求11-15中任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其中血管增殖疾病是再狹窄。18.權(quán)利要求11-15中任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其中血管增殖疾病是經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)再狹窄或冠狀動(dòng)脈斯滕特氏印模膏再狹窄。19.權(quán)利要求11-15中任何一項(xiàng)的式(I)化合物在制備抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用，其中基團(tuán)的定義如說明書所述。文檔編號(hào)A61P43/00GK1762355SQ200510116358公開日2006年4月26日申請(qǐng)日期1998年5月25日優(yōu)先權(quán)日1997年6月2日發(fā)明者D·W·恩德,M·J·澤勒斯科申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司