專利名稱：治療活性組合物及其使用方法
治療活性組合物及其使用方法
背景技術(shù)：
異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧為2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。這些酶屬于兩個不同亞類，其中一種利用NAD (+)作為電子受體而另一種利用NADP (+)作為電子受體。已經(jīng)報道了五種異檸檬酸脫氫酶:三種定位于線粒體基質(zhì)的NAD (+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，和兩種NADP (+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種為線粒體的而另一種主要為細(xì)胞溶質(zhì)的。每種NADP(+)依賴型同工酶均為同型二聚體。IDHl (異檸檬酸脫氫酶1 (NADP+)，細(xì)胞溶質(zhì))也稱為IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)為在細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶。其含有PTS-1過氧化物酶體靶向信號序列。這種酶在過氧化物酶體中的存在表明了在再生NADPH用于過氧化物酶體內(nèi)還原中的作用，例如將2，4-雙烯酰-CoA轉(zhuǎn)化為3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧化戊二酸的過氧化物酶體反應(yīng)中的作用，即植烷酸的α -羥基化作用。細(xì)胞質(zhì)酶在細(xì)胞質(zhì)NADPH生成中起重要作用。人IDHl基因編碼414個氨基酸的蛋白。可發(fā)現(xiàn)人IDHl的核苷酸和氨基酸序列分別為基因庫登錄號 ΝΜ_005896.2 和 ΝΡ_005887.2。例如，在 Nekrutenko 等，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998) ；Geisbrecht 等，J.Biol.Chem.274:30527-30533 (1999)；Wiemann 等，Genome Res.11:422-435 (2001) ；The MGC Project Team, Genome Res.14:2121-2127(2004) ;Lubec 等，(DEC-2008)提交至 UniProtKB ;Kullmann 等，(JUN-1996)提交至 EMBL/GenBank/DDBJ 數(shù)據(jù)庫；和 Sjoeblom 等，Science 314:268-274(2006)中也描述了IDHl的核苷酸和氨基酸序列。非突變體(例如，野生型)IDHl催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸，從而使NAD+(NADP+)還原為NADP (NADPH)，例如在正向反應(yīng)中:異檸檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些癌細(xì)胞中存在的IDHl的突變導(dǎo)致酶催化α -酮戊二酸依賴NAPH還原為R(-)-2_羥基戊二酸(2HG)的新能力。據(jù)信2HG的生成促成癌癥的形成和進(jìn)展(Dang, L 等，Nature 2009，462:739-44)。因此突變體IDHl的抑制及其新活性是癌癥的潛在療法。因此，持續(xù)需要對具有α羥基新活性的IDHl突變體的抑制劑。發(fā)明概述本文描述了治療特征在于存在IDHl的突變等位基因的癌癥的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟，其中:
權(quán)利要求
1.種式II的化合物:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為3-氟苯基。
3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中: R1選自環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、3，3_ 二氟環(huán)丁基、4，4，_ 二氟環(huán)己基和二環(huán)[2.2.1]庚燒基；并且 R4選自1_(甲基甲氧基羰基氨基)乙基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、IH-苯并咪唑-1-基甲基、IH-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、IH-吲哚-3-基甲基、IH-吲哚-5-基甲基、IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基甲基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基擬基卩比咯燒~2~基、2-氟卩比卩定-3-基氨基甲基、2-亞氨基-4-氟卩比卩定-1-基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、2-三氟甲基-1H-咪唑-1-基、3_氛基苯基氛基甲基、3_氣卩比唳-2-基氛基甲基、3_甲氧基苯基氛基甲基、4-(1，3，4_噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-( 二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4，5- 二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟卩比唳-2-基氨基甲基、4-羥苯基甲基、4-甲氧基羰基嗎啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟批唳-2-氨基甲基、5-氟批唳-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并嗎啉-4-基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、甲基甲氧基羰基氨基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、批唳~2~氧基甲基、批唳~2~基氨基甲基、批啶-2-基氧基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自來自表2的化合物編號104、126、135、140、150、155、160、161、165、173、185、186、197、198、201、202、203、210、212、213、217、218、227、228、237、240、247、253、260、265、271、272、275、276、287、288、289、290、291、293、297、301、306、307、311、313、314、316、320、321、322、331、334、341、344、348、351、356、359、361、366、378、381 和 385 的任一種。
5.種治療表征為具有R132X IDHl突變的癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用 治療有效量的式A化合物
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物為式I的化合物，
7.據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物為式1-c的化合物，
8.據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中R1選自環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)丁基、3，3-二氟環(huán)丁基、4，4，- 二氟環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚焼基、四氫卩比喃-3-基、四氫卩比喃-4-基、1-叔丁氧基擬基卩比略焼_3-基、叔丁基、2-漠苯基、2_甲基苯基和—環(huán)[3.1.0]己焼_3-基。
9.據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中R2選自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2_漠苯基、2_漠-5-氣苯基、2，5_二氣苯基、2_氣_5_甲基苯基、嚷吩-2-基、4-氣苯基、5-漠咲喃-2-基、3_甲基嚷吩-2-基、2，4，5_ 二氣苯基、3-氣-5-氣苯基、2，5- 二氣-6-氣苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-溴苯基、2-乙基苯基、2-硝基苯基、3’ —甲氧基聯(lián)苯基_3-基、2，5-—漠-6-氣苯基、2- 二氣甲基苯基、4-輕苯基、3-輕苯基、2-輕苯基、2_甲氧基苯基和2-氣-5-甲氧基苯基。
10.據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3選自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、噻吩-2-基甲基、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯苯基、3_乙酸氛基苯基、3，- 二氣甲氧基_聯(lián)苯基_3_基、吡啶_3_基、4_氣苯基、B塞唑-2-基甲基、環(huán)己基、2_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、2_氣苯基、2_氣苯基、2_漠苯基、苯基、3_漠苯基、2_氣苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_ (B密唳-5-基)苯基、聯(lián)苯基-3-基、3- 二氣甲基苯基、3，4_亞甲基二氧苯基、3，4_亞乙基二氧苯基、3-氨基苯基、3-乙基羰基氨基苯基、3-叔丁氧基擬基氣基苯基、3-氣-4-漠苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、3-(1-甲基-1H-批唑-5-基)苯基、3-甲氧基羰基氨基苯基、3-十六烷基苯基、3-(嗎啉-4-基)苯基、3，4-二氟苯基和3- (4-叔丁氧基擬基哌嗪-1-基)苯基。
11.據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物為權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。
12.據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起配制成藥物組合物。
13.據(jù)權(quán)利要求5-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述化合物之前評估所述受試者IDHl R132X突變等位基因的存在。
14.據(jù)權(quán)利要求5-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述化合物之前評估所述受試者更高水平的2HG的存在。
15.據(jù)權(quán)利要求5-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中癌癥治療的功效包括在治療期間監(jiān)測受試者體內(nèi)2HG的水平。
16.據(jù)權(quán)利要求5-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中癌癥治療的功效包括在治療結(jié)束后監(jiān)測受試者體內(nèi)2HG的水平。
17.種包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
提供了治療特征在于存在IDH1的突變等位基因的癌癥的方法，包括向有需要的受試者施用本文描述的化合物。
文檔編號A61P43/00GK103097340SQ201180043254
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者J·泊泊威次-馬勒, F·G·薩利圖如, J·O·撒德斯, J·特維斯, 顏順啟 申請人:安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司